Ексіджад

діюча речовина: deferasirox;

1 таблетка містить 250 мг або 500 мг деферасіроксу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, целюлоза мікрокристалічна, повідон (К30), натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Таблетки, що диспергуються.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 250 мг: майже білі, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 250 на одному боці та NVR на другому боці.

таблетки по 500 мг: майже білі, круглі, пласкі таблетки зі скошеними краями і написом (тиснення) J 500 на одному боці та NVR на другому боці.

Засоби, що утворюють хелатні сполуки із залізом.

Код АТХ V03A C03.

Фармакодинаміка.

Деферасірокс – пероральний активний хелатоутворювач, що має високу селективну активність до заліза (III). Це тридентантний ліганд з високою спорідненістю із залізом, що зв’язує його в співвідношенні 2:1. Деферасірокс сприяє виведенню заліза, переважно з фекаліями. Деферасірокс має низьку спорідненість із цинком та міддю і не призводить до утворення постійних низьких рівнів цих металів у сироватці крові.

У ході залізобалансового метаболічного дослідження у дорослих пацієнтів з таласемією з перенавантаженням залізом Ексіджад у добових дозах 10, 20 та 40 мг/кг індукував середнє чисте виділення 0,119, 0,329 та 0,445 мг заліза/кг маси тіла/добу відповідно.

Клінічна ефективність та безпека.

Ексіджад досліджували за участю 411 дорослих (віком від 16 років) та 292 дітей (віком від 2 до 16 років) з хронічним перенавантаженням залізом внаслідок трансфузії крові. Серед дітей 52 були віком від 2 до 5 років. До основних станів, при яких необхідна трансфузія, належать бета-таласемія, серпоподібноклітинна анемія та інші вроджені і набуті анемії (мієлодиспластичний синдром (МДС), синдром Даймонда – Блекфана, апластична анемія та інші дуже рідкісні анемії).

Лікування у дозах 20 і 30 мг/кг маси тіла на добу протягом одного року у дорослих і дітей з бета-таласемією, яким проводили часті переливання крові, призводило до зниження показників загального заліза в організмі; концентрація заліза в печінці знижувалася в середньому приблизно до – 0,4 і – 8,9 мг заліза/г печінки (біопсія на суху вагу) відповідно і рівень феритину в сироватці крові знижувався в середньому приблизно до – 36 і – 926 мкг/л відповідно. При цих самих дозах співвідношення виведення і всмоктування заліза становило 1,02 (показник балансу чистого заліза) та 1,67 (показник виведення чистого заліза) відповідно. Ексіджад спричиняв аналогічні реакції в пацієнтів з іншими формами анемії. Добова доза 10 мг/кг маси тіла протягом одного року може підтримувати рівень заліза в печінці і феритину в сироватці крові та індукувати баланс чистого заліза у пацієнтів, яким здійснюють нечасті переливання або обмінні переливання крові. Рівень феритину в сироватці крові, оцінюваний щомісяця, відображав зміни концентрації заліза в печінці. Зміни рівня феритину в сироватці крові можна застосовувати для спостереження за відповідною реакцією на терапію препаратом. Обмежені клінічні дані (29 пацієнтів з нормальною серцевою функцією на початковому рівні) за допомогою МРТ показують, що лікування Ексіджадом у дозі 10 – 30 мг/кг/добу протягом 1 року може також знизити рівні заліза в серці (в середньому МРТ T2 збільшився з 18,3 до 23 мілісекунд).

Основний аналіз базового порівняльного дослідження за участю 586 пацієнтів з бета-таласемією та трансфузійним перенавантаженням залізом не продемонстрував переваги ефективності Ексіджаду щодо дефероксаміну в аналізі загальної популяції пацієнтів. Як випливає з аналізу отриманих результатів цього дослідження, в підгрупі пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки, що застосовували Ексіджад (20 і 30 мг/кг) або дефероксамін (від 35 до ≥ 50 мг/кг), не було продемонстровано переваги в ефективності. У пацієнтів з концентрацією заліза у печінці

Як випливає з доклінічних та клінічних досліджень, Ексіджад може бути таким же активним, як дефероксамін, при застосуванні в співвідношенні доз 2:1 (тобто доза Ексіджаду чисельно дорівнює половині дози дефероксаміну). Проте ця рекомендація дозування не оцінювалася проспективно в ході клінічних випробувань.

Крім того, у пацієнтів з концентрацією заліза в печінці ≥ 7 мг заліза/г маси печінки з різними рідкісними анеміями або серпоподібноклітинною анемією Ексіджад у дозі до 20 і 30 мг/кг призводив до зменшення концентрації заліза в печінці та феритину в сироватці крові порівняно з концентраціями в пацієнтів з бета-таласемією.

Плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження було проведено у 225 пацієнтів із МДС (Низький/1-го рівня ризик) та трансфузійним перенасиченням заліза. Результати цього дослідження дозволяють припустити позитивний вплив деферасіроксу на безперешкодне виживання (БПВ, складова кінцева точка, що включає серцево-судинні та печінкові порушення, що не призвели до летального результату) та на рівень феритину в сироватці крові. Профіль безпеки відповідав попереднім дослідженням у дорослих пацієнтів із МДС.

У ході 5-річного неекспериментального дослідження, під час якого 267 дітей віком від 2 до 33% вище верхньої межі норми у ≥ 2 послідовних випадках (3,1%) і підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (4,3%). Поодинокі випадки підвищення рівня АЛТ та аспартатамінотрансферази спостерігались відповідно у 20,0% та 8,3% зі 145 пацієнтів, які завершили дослідження.

Під час дослідження з безпеки застосування деферасіроксу у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 173 дорослих та педіатричних пацієнтів з синдромами таласемії, що залежить від трансфузій, або мієлодиспластичним синдромом отримували лікування протягом 24 тижнів. Відмічався порівняний профіль безпеки таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та таблеток, що диспергуються.

У пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежить від трансфузій, і перенасиченням залізом лікування препаратом Ексіджад оцінювали у однорічному рандомізованому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні. У ході дослідження порівнювали ефективність двох різних схем застосування деферасіроксу (початкові дози 5 та 10 мг/кг/добу, 55 пацієнтів у кожній групі) у порівнянні з плацебо (56 пацієнтів). У дослідження були включені 145 дорослих пацієнтів та 21 дитина. Основним параметром ефективності була зміна концентрації заліза в печінці (LIC) порівняно з вихідним рівнем через 12 місяців лікування. Одним із вторинних параметрів ефективності була зміна концентрації феритину в сироватці крові порівняно з вихідним рівнем через дванадцять місяців лікування. При застосуванні початкової дози 10 мг/кг/добу Ексіджад призводив до зниження показників загального заліза в організмі. У середньому концентрація заліза в печінці зменшилася на 3,80 мг заліза/г сухої ваги у пацієнтів, які отримували Ексіджад (початкова доза 10 мг/кг/добу) і збільшилася на 0,38 мг заліза/г сухої ваги у пацієнтів, які отримували плацебо (р 

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування деферасірокс досягає максимальної концентрації в плазмі (Tmax) через 1,5 – 4 години. Абсолютна біодоступність (AUC) деферасіроксу становить майже 70 %. Сумарна експозиція (AUC) була більшою приблизно у 2 рази при прийомі разом зі сніданком з високим вмістом жиру (вміст жиру > 50 % калорій) та приблизно на 50 % при прийомі разом зі стандартним сніданком. Біодоступність (AUC) деферасіроксу була помірно (приблизно на 13 – 25 %) підвищеною при прийомі за 30 хвилин до їди з нормальним або високим вмістом жиру.

Розподіл.

Деферасірокс значною мірою (99 %) зв'язується з білками плазми, майже повністю з альбуміном сироватки; об'єм розподілу у дорослих – близько 14 л.

Біотрансформація.

Глюкуронідація – це основний метаболічний шлях деферасіроксу з подальшим виведенням його з жовчю. Ймовірно, відбувається декон'югація глюкуронідів у кишечнику і подальша їх реабсорбція (кишково-печінкова циркуляція): у ході дослідження за участю здорових добровольців прийом холестираміну після разової дози деферасіроксу призводив до 45 % зниження його експозиції (AUC).

Деферасірокс глюкуронізується переважно за допомогою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A1 і меншою мірою УДФ-глюкуронілтрансферази 1A3. Каталізований CYP450 (окисний) метаболізм деферасіроксу у людини відбувається незначною мірою (близько 8 %). Інгібування метаболізму деферасіроксу гідроксисечовиною in vitro не спостерігалося.

Виведення.

Деферасірокс та його метаболіти виводяться переважно з калом (84 % дози). Виведення деферасіроксу та його метаболітів нирками мінімальне (8 % дози). Середній період напіввиведення (t1/2) становить від 8 до 16 год. Транспортери MRP2 і MXR (BCRP) беруть участь у виділенні деферасіроксу з жовчю.

Лінійність/нелінійність.

Cmax і AUC0-24г деферасіроксу зростає з дозою майже лінійно до стаціонарного стану. Після багаторазового дозування експозиція зростала на коефіцієнт кумуляції від 1,3 до 2,3.

Особливі групи пацієнтів.

Діти. Загальна експозиція деферасіроксу у підлітків (віком від 12 до 17 років) та дітей (віком від 2 до 12 років) після разового та багатократного застосувань була нижчою, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей віком до 6 років експозиція була на 50 % нижча, ніж у дорослих, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Стать. Явний кліренс для деферасіроксу у жінок помірно нижчий (на 17,5 %), ніж у чоловіків, що не має клінічних наслідків, оскільки дозування встановлюють індивідуально, залежно від відповіді на лікування.

Пацієнти літнього віку. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) не вивчалась.

Порушення функції нирок або печінки. Фармакокінетика деферасіроксу у пацієнтів з порушенням функції нирок та печінки не вивчалась. Не спостерігається впливу на фармакокінетику деферасіроксу при підвищенні рівнів трансаміназ печінки у 5 разів вище верхньої межі норми.

Під час клінічного дослідження з використанням разових доз деферасіроксу 20 мг/кг експозиція в середньому підвищувалася на 16% у пацієнтів зі слабким порушенням функції печінки (клас A за шкалою Чайлда – П’ю) та на 76% у пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Середнє значення Cмакс деферасіроксу у пацієнтів зі слабким або помірним порушенням функції печінки збільшилося на 22%. Експозиція збільшилася у 2,8 разів у одного пацієнта з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда – П’ю).

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок багаторазових трансфузій крові (≥ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси) у пацієнтів з великою бета-таласемією віком від 6 років.

Лікування хронічного перенасичення залізом внаслідок трансфузій крові, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна у таких пацієнтів:

- у пацієнтів віком від 2 до 5 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок частих трансфузій крові (³ 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси);

- у пацієнтів віком від 2 років з великою бета-таласемією з перенасиченням залізом внаслідок нечастих трансфузій крові (

- у пацієнтів віком від 2 років з іншими анеміями.

Лікування хронічного перенасичення залізом, що потребує хелатної терапії, коли терапія дефероксаміном протипоказана або неефективна у пацієнтів віком від 10 років з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини.

Комбінація з іншою залізохелатною терапією, оскільки безпека таких комбінацій не встановлена.

Кліренс креатиніну

Високий ризик мієлодиспластичного синдрому та інші гематологічні та негематологічні злоякісні новоутворення, коли не очікують користі від хелатної терапії через швидке прогресування захворювання.

Безпека застосування Ексіджаду в поєднанні з іншими хелаторами заліза встановлена не була. Таким чином, його не слід поєднувати з іншими залізохелатними терапіями.

Біодоступність деферасіроксу підвищувалася різною мірою при застосуванні разом з їжею. Тому необхідно приймати Ексіджад натще принаймні за 30 хвилин до їди, бажано в один і той же час кожного дня.

Метаболізм деферасіроксу залежить від ферментів УДФ-глюкуронілтрансферази. У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду (разова доза 30 мг/кг) і потужного індуктора УДФ-глюкуронілтрансферази рифампіцину (повторна доза 600 мг/добу) призводило до зниження експозиції деферасіроксу до 44 % (90 % ДІ: 37 –51 %). Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з потужними індукторами УДФ-глюкуронілтрансферази (такими як рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ритонавір) може призвести до зниження ефективності Ексіджаду. Слід контролювати вміст феритину в сироватці крові пацієнта під час і після застосування комбінації та в разі потреби, коригувати дозу Ексіджаду.

Холестирамін значно знижував експозицію деферасіроксу у механістичному дослідженні виявлення рівня внутрішньопечінкової утилізації.

У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду та мідазоламу (маркерного субстрату CYP3A4) призводило до зменшення експозиції мідазоламу до 17 % (90 % ДІ: 8 – 26 %). У клінічних умовах цей ефект може бути більш вираженим. Таким чином, через можливе зниження ефективності слід з обережністю комбінувати деферасірокс з речовинами, що метаболізуються через CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, симвастатином, гормональними протизаплідними засобами, бепридилом, ерготаміном).

У ході дослідження за участю здорових добровольців одночасне застосування деферасіроксу як помірного інгібітору CYP2C8 (30 мг/кг на добу) з репаглінідом, субстратом CYP2C8, прийнятим у разовій дозі 0,5 мг, підвищувало AUC і Cmax репаглініду приблизно в 2,3 раза (90 % ДІ [2,03-2,63]) та в 1,6 раза (90 % ДІ [1,42-1,84]) відповідно. Оскільки не було встановлено взаємодії з дозами репаглініду, вищими 0,5 мг, одночасного застосування деферасіроксу з репаглінідом слід уникати. Якщо поєднання є необхідним, слід проводити ретельний клінічний контроль та контроль глюкози в крові. Не можна виключати взаємодії між деферасіроксом та іншими субстратами CYP2C8, такими як паклітаксел.

У ході дослідженні за участю здорових добровольців одночасне застосування Ексіджаду як інгібітору CYP1A2 (повторна доза 30 мг/кг/добу) та субстрату CYP1A2 теофіліну (разова доза 120 мг) призвело до збільшення AUC теофіліну до 84 % (90 % ДІ: 73 % до 95 %). Cmax при прийомі разової дози не було порушено, але очікується збільшення Cmax теофіліну при довготривалому застосуванні. Таким чином, одночасне застосування Ексіджаду з теофіліном не рекомендується. Якщо Ексіджад та теофілін застосовуються одночасно, слід контролювати концентрації теофіліну та розглядати можливість зниження його дози. Не можна виключати взаємодію між Ексіджадом та іншими субстратами CYP1A2. Для речовин, які переважно метаболізуються CYP1A2 і мають низький терапевтичний індекс (наприклад клозапін, тизанідин), використовують ті ж рекомендації, що і для теофіліну.

Одночасне застосування Ексіджаду та антацидних препаратів, що містять алюміній, офіційно не вивчалось. Хоча деферасірокс має більш низьку спорідненість з алюмінієм, ніж із залізом, таблетки Ексіджад не рекомендується приймати разом з антацидними препаратами, що містять алюміній.

Одночасне застосування Ексіджаду з речовинами, що мають відомий ульцерогенний потенціал, такими як НПЗП (включаючи ацетилсаліцилову кислоту у високих дозах), кортикостероїди або пероральні бісфосфонати, може збільшити ризик шлунково-кишкової токсичності. Одночасне застосування Ексіджаду з антикоагулянтами може також збільшити ризик шлунково-кишкової кровотечі. Потрібний ретельний клінічний контроль при поєднанні деферасіроксу з цими речовинами.

Одночасне застосування деферасіроксу і бусульфану призводило до збільшення експозиції бусульфану (AUC), але механізм взаємодії залишається невизначеним. У разі можливості слід проводити оцінку фармакокінетичних параметрів (AUC, кліренсу) контрольної дози бусульфану з метою корекції дози.

Функція нирок.

Застосування Ексіджаду вивчалося лише у пацієнтів з початковим рівнем креатиніну сироватки крові в межах норми, що відповідає віку.

Під час клінічних випробувань у приблизно 36 % пацієнтів виникло дозозалежне підвищення рівня креатиніну сироватки крові на > 33 % у ≥ 2 послідовних випадках, іноді вище верхньої межі норми. Близько двох третин пацієнтів, у яких відмічалося підвищення креатиніну сироватки крові, повернулися до рівня нижче 33 % без корекції дози. У решти третини підвищення креатиніну сироватки крові не завжди відповідало на зниження дози або припинення застосування препарату. Випадки гострої ниркової недостатності були зареєстровані при подальшому постмаркетинговому дослідженні застосування Ексіджаду. У деяких випадках погіршення ниркової функції призвело до ниркової недостатності, що потребувало тимчасового або постійного діалізу.

Причини підвищення рівня креатиніну сироватки крові з’ясовані не були. Особливу увагу слід приділяти контролю креатиніну сироватки крові у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, та у пацієнтів, які отримують високі дози Ексіджаду та/або мають низьку частоту трансфузії (

Рекомендовано оцінювати креатинін сироватки крові до початку терапії та повторно після початку лікування. Креатинін сироватки крові, кліренс креатиніну (обчислені за формулами Кокрофта – Голта або MDRD у дорослих і за формулою Шварца у дітей) та/або рівні цистатину C в плазмі крові слід контролювати раз на тиждень протягом першого місяця лікування або зміни терапії Ексіджадом та раз на місяць після цього. Пацієнти із захворюваннями нирок в анамнезі та пацієнти, які отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, більш схильні до ускладнень. Слід підтримувати адекватну гідратацію у пацієнтів, у яких виникає діарея або блювання.

В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку метаболічного ацидозу на фоні лікування препаратом Ексіджад. У більшості цих пацієнтів відмічалися порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея чи стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Слід контролювати показники кислотно-лужної рівноваги відповідно до клінічних показань в цій групі пацієнтів. Слід розглянути можливість припинення терапії препаратом Ексіджад пацієнтів, у яких відмічається метаболічний ацидоз.

В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки тяжкої ниркової тубулопатії (синдрому Фанконі) та ниркової недостатності, пов’язаної зі змінами свідомості в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії, у пацієнтів, які приймали деферасірокс, переважно у дітей. Рекомендується враховувати ризик розвитку гіперамоніємічної енцефалопатії та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких спостерігаються зміни психічного стану невідомої етіології на фоні терапії препаратом Ексіджад.

Таблиця 1

Корекція дози та призупинення лікування для контролю функції нирок

*НМН: нижня межа норми

**ВМН: верхня межа норми

Лікування можна відновити залежно від індивідуальних показників. Зниження дози або призупинення лікування можна розглядати у разі виникнення відхилень на рівні маркерів ниркової тубулярної функції та/або відповідно до клінічних показань:

• протеїнурія (тест слід проводити до початку терапії та у подальшому – щомісяця);

• глюкозурія у пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, та при низьких рівнях калію, фосфату, магнію або уратів в сироватці крові, фосфатурії, аміноацидурії (контроль за необхідності).

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували препарат Ексіджад.

Пацієнтів потрібно направити до фахівця з ренальної медицини, а в подальшому можна провести спеціальні дослідження (такі як ниркова біопсія), якщо незважаючи на зменшення дози і переривання терапії:

• креатинін сироватки крові залишається значно підвищеним та

• спостерігаються постійні відхилення інших функцій нирок (наприклад протеїнурія, синдром Фанконі).

Функція печінки.

Підвищення печінкових проб спостерігалось у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Постмаркетингові випадки печінкової недостатності, деякі з них були летальними, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Тяжкі форми, пов’язані зі змінами свідомості в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії, можуть спостерігатись у пацієнтів, які отримують деферасірокс, переважно у дітей. Рекомендується враховувати ризик розвитку гіперамоніємічної енцефалопатії та вимірювати рівень аміаку у пацієнтів, у яких відмічаються зміни психічного стану невідомої етіології на фоні терапії препаратом Ексіджад. Слід з обережністю проводити належну гідратацію пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові (а саме діареєю або блюванням), переважно це стосується дітей з гострою стадією захворювання. Більшість повідомлень про печінкову недостатність стосувалися пацієнтів із вираженими супутніми захворюваннями, в тому числі з уже існуючим хронічним захворюванням печінки (включаючи цироз та гепатит С) та поліорганну недостатність. Роль деферасіроксу не може бути виключена як сприяючого або погіршуючого фактора.

Рекомендовано перевіряти рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази до початку лікування, кожні 2 тижні протягом першого місяця і потім раз 1 на місяць. При стійкому і прогресуючому підйомі рівня трансаміназ у сироватці, який не можна віднести на рахунок інших причин, прийом Ексіджаду слід припинити. Після з’ясування причин відхилень результатів аналізів функції печінки або після повернення їх до нормального рівня можна розглянути можливість відновлення лікування Ексіджадом у нижчій дозі і подальшим поступовим її підвищенням.

Препарат Ексіджад не рекомендується пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю).

Таблиця 2

Рекомендації з проведення контролю безпеки.

У хворих з передбачуваною короткою тривалістю життя (наприклад з високим ступенем ризику мієлодиспластичного синдрому), особливо коли супутні захворювання можуть збільшити ризик небажаних явищ, користь терапії Ексіджадом може бути обмежена і може бути знижена ризиками. Як наслідок, лікування цих пацієнтів Ексіджадом не рекомендується.

Із обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам літнього віку у зв’язку з більш високою частотою небажаних реакцій (зокрема діареї).

Існують обмежені дані щодо дітей з таласемією, що не залежить від трансфузії. Тому терапію Ексіджадом слід проводити разом з моніторингом стану пацієнта для виявлення побічних реакцій та визначення рівня заліза. Крім того, перед початком лікування Ексіджадом дітей з тяжким перенасиченням заліза з таласемією, що не залежить від трансфузії, лікар повинен знати, що наслідки довготривалого впливу для таких пацієнтів на сьогодні невідомі.

Шлунково-кишковий тракт.

Були зареєстровані виразки та кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, включаючи дітей і підлітків, які застосовували Ексіджад. У деяких пацієнтів спостерігалися множинні виразки. Повідомлялося про виразки, ускладнені перфорацією шлунково-кишкового тракту. Також повідомлялося про летальні шлунково-кишкові кровотечі, особливо у літніх пацієнтів, які мали гематологічні злоякісні новоутворення та/або низьку кількість тромбоцитів. Лікарі повинні повідомити пацієнтів про ознаки та симптоми шлунково-кишкових виразок та кровотеч під час терапії Ексіджадом. У разі виникнення шлунково-кишкової виразки або кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту слід припинити застосування Ексіджаду і негайно розпочати додаткове обстеження та лікування. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають Ексіджад одночасно з препаратами, що мають відомий ульцерогенний потенціал (такі як НПЗП, кортикостероїди або пероральні бісфосфонати), а також пацієнтам, які приймають антикоагулянти, і пацієнтам з кількістю тромбоцитів нижче 50 000/мм³ (50 х 10⁹/л).

Порушення з боку шкіри.

Під час лікування Ексіджадом можуть з’явитися висипи на шкірі. У більшості випадків висипи зникають спонтанно. Якщо у зв’язку з висипом лікування переривали, після зникнення висипу терапію можна відновити в нижчій дозі і з подальшим поступовим її підвищенням. У тяжких випадках це поновлення можна проводити у поєднанні з короткочасним прийомом пероральних стероїдів. Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), у тому числі синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та побічну реакцію, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS), що можуть становити загрозу для життя або призводити до летальних наслідків. Якщо є підозра на виникнення тяжких шкірних побічних реакцій, лікування препаратом Ексіджад слід негайно припинити і не відновлювати. У разі призначення препарату пацієнтів слід проінформувати про симптоми тяжких шкірних реакцій, які слід ретельно контролювати.

Реакції підвищеної чутливості.

Випадки серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували Ексіджад, переважно протягом першого місяця лікування. При виникненні таких реакцій Ексіджад слід відмінити і призначити відповідне медикаментозне лікування. Застосування деферасіроксу не слід відновлювати пацієнтам, у яких спостерігались реакції гіперчутливості через ризик виникнення анафілактичного шоку.

Органи зору та слуху.

Були зареєстровані випадки порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика, неврит зорового нерва, зміни сітківки). Перед початком лікування і через рівні інтервали (кожні 12 місяців) рекомендується перевірка слуху і зору (включаючи фундоскопію). При виявленні порушень під час лікування слід розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.

Порушення з боку крові.

Були постмаркетингові повідомлення про лейкопенію, тромбоцитопенію або панцитопенію (або загострення цих порушень) та про загострення анемії у пацієнтів, які отримували Ексіджад. Більшість цих пацієнтів уже мали існуючі гематологічні порушення, які часто пов'язані з кістковомозковою недостатністю. Проте не може бути виключена сприяюча або обтяжуюча роль даного препарату. Переривання лікування слід розглядати для пацієнтів, у яких виникає цитопенія невідомої етіології.

Інші фактори.

Рекомендовано щомісячний контроль феритину в сироватці крові для оцінки реакції пацієнта на терапію та уникнути стану перенасичення хелатами. Зниження дози або ретельніший контроль функції нирок та печінки, а також контроль феритину в сироватці крові рекомендуються в періоди лікування високими дозами та коли рівні феритину в сироватці крові наближаються до бажаного діапазону. Якщо рівень феритину в сироватці крові постійно падає нижче 500 мкг/л (при трансфузійному перенасиченні залізом) або нижче 300 мкг/л (при синдромах таласемії, що не залежать від трансфузій), слід розглянути питання про припинення лікування.

Результати тестів креатиніну сироватки крові, феритину сироватки крові і трансаміназ сироватки крові слід реєструвати та регулярно оцінювати щодо виявлення тенденцій. Результати слід також відмітити у карточці пацієнта.

У ході двох клінічних дослідженнях ріст і статевий розвиток дітей, які отримували Ексіджад протягом 5 років, не були порушені. Однак як загальний застережний захід при лікуванні перенасичення залізом внаслідок трансфузії у дітей слід контролювати масу тіла, ріст та статевий розвиток через рівні інтервали (кожні 12 місяців).

Серцева дисфункція – відоме ускладнення тяжкого перенавантаження залізом. Серцеву функцію слід перевіряти у пацієнтів з тяжким перенавантаженням залізом під час тривалого лікування препаратом Ексіджад.

Допоміжні речовини.

Цей препарат містить лактозу. Тому препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, тяжким дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози.

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Клінічні дані щодо впливу деферасіроксу на перебіг вагітності відсутні.

У дослідженнях на тваринах виявлено певну токсичність на репродуктивну функцію при введенні материнських токсичних доз. Потенційний ризик для людини невідомий.

Як застережний захід не рекомендується застосовувати Ексіджад в період вагітності, якщо тільки для цього немає життєво важливих показань.

Препарат Ексіджад може знижувати ефективність гормональних контрацептивів, тому жінкам репродуктивного віку рекомендується використовувати додаткові або альтернативні негормональні форми контрацепції на фоні прийому препарату Ексіджад.

Період годування груддю.

У дослідженнях на тваринах було виявлено, що деферасірокс швидко й екстенсивно виділяється в грудне молоко. Впливу на потомство виявлено не було. Невідомо чи виділяється деферасірокс в грудне молоко людини. Годування груддю під час лікування Ексіджадом не рекомендоване.

Фертильність.

Немає даних щодо фертильності у людини. У тварин не було виявлено небажаної дії на фертильність самок або самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату Ексіджад на здатність керувати автотранспортом й іншими механізмами не проводилися. Пацієнти, які відчувають несприятливий вплив, запаморочення, повинні утримуватись від керування автомобілем та роботі з іншими механізмами.

Трансфузійне перенасичення залізом.

Початкове та підтримуюче лікування препаратом Ексіджад повинні проводити лікарі, що мають досвід лікування хронічного перенасичення залізом. Рекомендовано починати лікування після трансфузії близько 20 одиниць (≈100 мл/кг) еритроцитарної маси або за наявності даних клінічного контролю, що свідчать про хронічне перенасичення залізом (наприклад, при концентрації феритину в сироватці крові > 1000 мкг/л). Дози (у мг/кг) потрібно розрахувати та округлити до найближчого дозування цілої таблетки.

Метою залізохелатної терапії є виведення заліза, введеного при трансфузії та за необхідності зниження існуючої концентрації заліза.

Слід бути обережними під час хелатотерапії, щоб мінімізувати ризик перенасичення хелатами у всіх пацієнтів.

Дозування.

Початкова доза.

Рекомендована початкова добова доза препарату Ексіджад становить 20 мг/кг маси тіла.

Для пацієнтів, які потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують більшe 14 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно > 4 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 30 мг/кг. Для пацієнтів, які не потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують меншe 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 10 мг/кг. Необхідно контролювати реакцію пацієнта та розглядати можливість підвищення дози, якщо не досягнуто достатнього ефекту.

Пацієнтам з хорошою клінічною відповіддю на лікування дефероксаміном, можна призначати початкову дозу Ексіджаду, що становить половину дози дефероксаміну (наприклад, пацієнт, який отримує дефероксамін у дозі 40 мг/кг/добу протягом 5 днів, може бути переведений на початкову добову дозу Ексіджаду 20 мг/кг/добу).

Якщо добова доза становить менше 20 мг/кг маси тіла, необхідно контролювати клінічну відповідь пацієнта та розглянути можливість підвищення дози, якщо не отримано достатнього ефекту.

Корекція дози.

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові та у разі необхідності – коригувати дозу препарату Ексіджад кожні 3 – 6 місяців на основі змін рівня феритину в сироватці крові. Корекцію дози потрібно здійснювати поетапно на 5 – 10 мг/кг відповідно до індивідуальної реакції пацієнта і терапевтичних цілей (підтримання або зниження рівня заліза). Для пацієнтів, у яких застосування даного препарату у дозі 30 мг/кг не забезпечує необхідного контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно перевищують 2 500 мкг/л та не виявляють тенденції до зниження з часом), можливе застосування дози до 40 мг/кг. Дані щодо довгострокової ефективності та безпеки препарату Ексіджад при застосуванні у дозах понад 30 мг/кг на сьогодні обмежені (після збільшення дози за 264 пацієнтами здійснювалося спостереження протягом в середньому 1 року). У разі дуже незадовільного контролю гемосидерозу у дозі до 30 мг/кг подальше збільшення (максимум дози 40 мг/кг) може не забезпечити задовільного контролю і можуть бути розглянуті альтернативні варіанти лікування. Якщо задовільний контроль не забезпечується дозами понад 30 мг/кг, не слід продовжувати лікування в таких дозах та потрібно розглядати альтернативні варіанти лікування. Не рекомендовано призначати препарат у дозі понад 40 мг/кг, оскільки досвід застосування обмежений.

Пацієнтам, які застосовують препарат у дозі понад 30 мг/кг, слід розглядати можливість зниження дози поетапно на 5 – 10 мг/кг при досягненні контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно нижчі 2 500 мкг/л та виявляють тенденції до зниження з часом). Пацієнтам, у яких рівень феритину в сироватці крові досяг бажаного показника (зазвичай між 500 та 1 000 мкг/л), знижувати дозу необхідно поступово на 5 – 10 мг/кг, щоб підтримати значення сироваткових рівнів феритину в рамках бажаного діапазону та мінімізувати ризик перенасичення хелатами. Якщо рівень феритину в сироватці крові послідовно знижується до значення менше 500 мкг/л, лікування слід припинити.

Синдроми таласемії, що не залежать від трансфузій.

Слід розпочинати хелатну терапію лише за наявності перенасичення залізом (концентрація заліза у печінці [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухої ваги [dw] або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 800 мкг/л). Показник LIC є пріоритетним для визначення перенасичення залізом і повинен використовуватися, якщо це можливо. Слід дотримуватись обережності під час проведення хелатної терапії у всіх пацієнтів для мінімізації ризику перенасичення хелатами.

Таблиця 3

Рекомендовані дози при синдромах таласемії, що не залежать від трансфузій.

*Визначення концентрації заліза в печінці є переважним методом визначення рівня перенасичення залізом.

Початкова доза.

Рекомендована початкова добова доза препарату Ексіджад для пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, становить 10 мг/кг маси тіла.

Корекція дози.

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові, щоб оцінити реакцію пацієнта на терапію та мінімізувати ризик перенасичення хелатами. Через 3 – 6 місяців лікування слід розглядати доцільність поетапного підвищення дози на 5 – 10 мг/кг, якщо показник LIC у пацієнта ≥ 7 мг Fe/г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 2 000 мкг/л і не виявляють тенденції до зниження з часом, а пацієнт добре переносить лікарський засіб. Не рекомендовано призначати препарат у дозах понад 20 мг/кг, оскільки досвід застосування доз вище цього рівня пацієнтам з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, відсутній.

Для пацієнтів, яким показник LIC не визначали, а рівні феритину в сироватці крові ≤ 2 000 мкг/л, дози не повинні перевищувати 10 мг/кг.

Для пацієнтів, яким доза була підвищена до > 10 мг/кг, рекомендується знизити дозу до 10 мг/кг або менше, коли показник LIC

Припинення лікування.

Після досягнення задовільного рівня заліза в організмі (показник LIC

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років).

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку такі ж, як описано вище. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку була більш висока частота небажаних реакцій, ніж у молодших пацієнтів (зокрема діареї), тому слід ретельно стежити за небажаними явищами, які можуть потребувати корекції дози.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Застосування Ексіджаду пацієнтам з нирковою дисфункцією не вивчалося та протипоказано пацієнтам з кліренсом креатиніну

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Застосування препарату Ексіджад пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (клас С за шкалою Чайлда – П’ю). Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда – П’ю) дозу слід знизити до 50 %. Препарат слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів кожні 2 тижні протягом першого місяця, а потім щомісяця.

Спосіб застосування.

Ексіджад слід приймати один раз на добу натще за 30 хвилин до їди, бажано в один і той самий час. Таблетки диспергують, розмішуючи в склянці води, апельсинового або яблучного соку (100-200 мл) до отримання однорідної суспензії. Після проковтування суспензії будь-який залишок потрібно змити невеликим об’ємом води або соку і теж випити. Таблетки не слід жувати або ковтати цілими.

Діти.

Рекомендації щодо дозування для дітей у віці від 2 до 17 років такі ж, як для дорослих пацієнтів. Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові, щоб оцінити реакцію пацієнта на терапію та мінімізувати ризик перенасичення хлатами. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом.

У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих. Тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно дорослим. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі титрується індивідуально.

Для дітей з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, доза не має перевищувати 10 мг/кг. У цих пацієнтів ретельний контроль показника LIC та рівнів феритину в сироватці крові є необхідним для уникнення перенасичення хелатами: окрім щомісячної оцінки рівнів феритину в сироватці крові, слід ретельно контролювати показник LIC кожні три місяці, якщо рівень феритину в сироватці крові становить ≤ 800 мкг/л.

Безпека та ефективність препарату Ексіджад для дітей від народження до 23 місяців ще не встановлені.

Ранні ознаки гострого передозування – це шлунково-кишкові розлади, такі як біль у животі, діарея, нудота та блювання. Повідомлялося про порушення функції печінки та нирок, включаючи випадки підвищення рівня печінкового ферменту та креатиніну з одужанням після припинення лікування. Помилково введена разова доза 90 мг/кг призвела до синдрому Фанконі, який зник після лікування.

Специфічного антидоту для деферасіроксу немає. Слід призначити стандартні процедури для зняття передозуванням, а також симптоматичне лікування, залежно від медичної точки зору.

Під час лікування Ексіджадом у дорослих та дітей найчастіше повідомлялось про побічні реакції з боку ШКТ: в основному нудота, блювання, діарея або біль у животі та висипи на шкірі. Про діарею повідомлялося частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів. Ці реакції є дозозалежними, загалом слабко або помірно вираженими; у більшості випадків вони зникають навіть при продовженні застосування препарату.

Під час клінічних досліджень приблизно у 36% пацієнтів спостерігалося дозозалежне підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові, тоді як таке підвищення у більшості пацієнтів залишалось в межах норми. Зменшення середнього значення кліренсу креатиніну спостерігалось як у дорослих, так і у дітей з бета-таласемією і перенасиченням залізом протягом першого року лікування, але є докази того, що у наступні роки не спостерігалося подальшого зниження середнього значення кліренсу креатиніну. Повідомлялось про підвищення рівня печінкових трансаміназ. Рекомендується регулярно проводити тести показників функції нирок та печінки. Порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика) спостерігались нечасто; також рекомендується проводити щорічні обстеження.

При застосуванні препарату Ексіджад повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР) у тому числі синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН) та побічну реакцію, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Категорія частоти небажаних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: невідомо – панцитопенія¹, тромбоцитопенія¹, посилення анемії¹, нейтропенія¹.

З боку імунної системи: невідомо – реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк) ¹.

Порушення метаболізму та розлади травлення: невідомо – метаболічний ацидоз¹.

З боку психіки: нечасто – занепокоєння, порушення сну.

З боку нервової системи: часто – головний біль, нечасто – запаморочення.

З боку органів зору: нечасто– катаракта, макулопатія; рідко – неврит зорового нерва.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату: нечасто – зниження слуху.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: нечасто – біль у гортані.

З боку травного тракту: часто – діарея, запор, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, диспепсія; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча, виразка шлунка (включаючи множинні виразки), виразка дванадцятипалої кишки, гастрит; рідко – запалення стравоходу; невідомо – гастроінтестинальна перфорація¹, гострий панкреатит¹.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня трансаміназ; нечасто – гепатит, жовчнокам’яна хвороба; невідомо – печінкова недостатність^{1, 2}.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж; нечасто – порушення пігментації; рідко – побічна реакція, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS); невідомо – синдром Стівенса – Джонсона¹, гіперсенситивний васкуліт¹, кропив’янка¹, мультиформна еритема¹, алопеція¹, токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)¹.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже часто – підвищення рівня креатиніну в крові; часто – протеїнурія; нечасто – розлад функції канальців² (набутий синдром Фанконі), глюкозурія; невідомо – гостра ниркова недостатність^{1, 2}, тубулоінтерстиціальний нефрит¹, нефролітіаз¹, гострий тубулярний некроз¹.

Загальні розлади і порушення, пов’язані зі способом введення препарату: нечасто – підвищення температури тіла, набряк, втома.

¹ Небажані реакції, зареєстровані під час постмаркетингових досліджень зі спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна надійно встановити частоту або причинний зв’язок із експозицією лікарського засобу.

² Повідомлялось про тяжкі форми, пов’язані зі змінами свідомості в контексті гіперамоніємічної енцефалопатії.

У 2 % випадків були зареєстровані жовчні камені і пов’язані з ними порушення з боку жовчовивідних шляхів. Також у 2 % випадків спостерігалося підвищення активності печінкових трансаміназ. Іноді (0,3 % випадків) спостерігалось підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, що свідчить про розвиток гепатиту. В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку печінкової недостатності, іноді летальні, при застосуванні деферасіроксу. Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки розвитку метаболічного ацидозу. У більшості цих пацієнтів відмічалося порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея або стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Випадки розвитку серйозного гострого панкреатиту спостерігались без документально підтверджених супутніх захворювань біліарної системи. Як і при застосуванні інших хелаторів заліза, повідомлялось про високу частоту втрати слуху та помутніння кришталика (рання катаракта).

Ретроспективний метааналіз даних щодо 2102 дорослих та дітей з бета-таласемією і трансфузійним перенасиченням залізом (у тому числі за різними показниками, такими як інтенсивність трансфузії, спосіб застосування та тривалість лікування), які проходили лікування у двох рандомізованих клінічних дослідженнях та чотирьох відкритих дослідженнях тривалістю до п’яти років, показав, що середнє значення кліренсу креатиніну зменшилось на 13,2 % у дорослих пацієнтів (95 % СІ: – 14,4 % до 12,1 %; n=935) і на 9,9 % (95 % СІ: – 11,1 % до 8,6 %; n=1 142) у дітей протягом першого року лікування. У субпопуляції пацієнтів, що лікувалися більш ніж один рік (n=250 більше п’яти років), у наступні роки не спостерігалося подальшого зниження середнього значення кліренсу креатиніну.

У однорічному рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, і з перенасиченням залізом діарея (9,1 %), висипання (9,1 %) та нудота (7,3 %) були найбільш частими пов’язаними з лікарським засобом небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів при прийомі препарату Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу. Відхилення у показниках сироваткового креатиніну та кліренсу креатиніну були зареєстровані відповідно у 5,5 % та 1,8 % пацієнтів, які отримували Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу. Підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 2 рази від вихідного рівня та у 5 разів від верхньої межі норми були зареєстровані у 1,8 % пацієнтів, які отримували Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу.

Діти.

У ході двох клінічних досліджень ріст і статевий розвиток дітей, які отримували деферасірокс протягом періоду до 5 років, не були порушені.

Про діарею повідомлялося частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів.

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували Ексіджад.

Дані постмаркетингового досвіду вказують на велику частоту повідомлень про випадки метаболічного ацидозу у дітей на тлі синдрому Фанконі. Повідомлялось про гострий панкреатит, особливо у дітей та підлітків.

Розчинення в газованих напоях або молоці не рекомендується через утворення піни та повільного диспергування відповідно.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 30 С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток в упаковці.

за рецептом.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.