Тагріссо

діюча речовина: osimertinib;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг або 80 мг осимертинібу;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

40 мг: круглі, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ» над «40» на одному боці та гладкі на зворотному.

80 мг: овальні, двоопуклі, бежеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «AZ 80» на одному боці та гладкі на зворотному.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТX L01E B04.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Осимертиніб належить до інгібіторів тирозинкінази (ТКI). Лікарський засіб є необоротним інгібітором рецепторів епідермального фактора росту (EGFRs), що містять сенсибілізуючі мутації (EGFRm) та мутацію ТКI-резистентності T790M.

Фармакодинамічні ефекти

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб проявляє високопотужну інгібіторну активність проти EGFR у діапазоні усіх клінічно значущих клітинних ліній недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ) з сенсибілізуючими мутаціями EGFR та мутацією T790M (явні IC50s від 6 нМ до 54 нМ проти фосфо-EGFR). Це призводить до пригнічення росту клітин, при цьому активність проти EGFR у клітинних лініях дикого типу є значно нижчою (явні IC50s від 480 нМ до 1,8 мкМ проти фосфо-EGFR). Пероральне введення осимертинібу in vivo зумовлює зменшення пухлини як у ксенотрансплантатах НДКРЛ з EGFRm та T790M, так і на трансгенній мишачій моделі пухлини легень.

Електрофізіологія серця

Ймовірність подовження інтервалу QTc під впливом лікарського засобу Тагріссо оцінювали у 210 пацієнтів, які приймали осимертиніб у дозі 80 мг на добу у дослідженні AURA2. Щоб оцінити вплив осимертинібу на інтервали QTc, записували серійні ЕКГ після однократного прийому та у рівноважному стані. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується пов’язане з лікарським засобом подовження інтервалу QTc на 14 мс на фоні прийому 80 мг з верхньою межею 16 мс (90 % ДІ).

Клінічна ефективність та безпека

Ад’ювантна терапія НДКРЛ з позитивною мутацією EGFR з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, дослідження ADAURA

Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для ад’ювантного лікування пацієнтів із НДКРЛ та позитивною мутацією EGFR (Ex19del або L858R), які перенесли повну резекцію пухлини, з або без попередньої ад’ювантної хіміотерапії, були продемонстровані в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ADAURA).

Придатні до участі пацієнти з резектабельними пухлинами на стадії IB–IIIA (за даними Американської спільної комісії з питань раку [AJCC], 7-е видання) повинні були мати мутації EGFR (Ex19del або L858R), виявлені за допомогою аналізу на мутації cobas EGFR, проведеного заздалегідь у центральній лабораторії з використанням біопсії або хірургічного зразка.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для прийому або лікарського засобу Тагріссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз на добу), або плацебо (n = 343) після відновлення стану після операції та проходження стандартної ад’ювантної хіміотерапії. Пацієнтів, які не отримували ад’ювантну хіміотерапію, рандомізували протягом 10 тижнів, а пацієнтів, які отримували ад’ювантну хіміотерапію, – протягом 26 тижнів після операції. Під час рандомізації пацієнтів стратифікували за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R), етнічною приналежністю (монголоїдна раса або не монголоїдна раса) та стадіюванням за результатами черезшкірної трансторакальної пункційної біопсії (pTNM) (IB або II або IIIA) згідно з класифікацією AJCC, 7-е видання. Лікування проводилось до виникнення рецидиву захворювання, розвитку неприйнятної токсичності або протягом 3 років.

Основним показником ефективності була виживаність без ознак захворювання (ВБОЗ) за оцінкою дослідника у популяції з II–IIIA стадією пухлини. ВБОЗ за оцінкою дослідника у популяції з IB–IIIA стадією пухлини (загальна популяція) була додатковим показником ефективності. Інші додаткові показники ефективності включали частоту ВБОЗ, загальну виживаність (ЗВ), частоту ЗВ та час до погіршення якості життя, зумовленої станом здоров’я (HRQoL) SF-36.

Демографічні характеристики та характеристики захворювання на вихідному рівні загальної популяції були такі: середній вік 63 роки (діапазон 30–86 років), ≥ 75 років (11 %), жіноча стать (70 %), монголоїдна раса (64 %), ніколи не палили (72 %), функціональний статус за критеріями Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 (64 %) або 1 (36 %), стадія IB (31 %), стадія II (34 %) та IIIA (35 %). Що стосується статусу мутації EGFR, 55 % становили делеції в екзоні 19 і 45 % – заміні мутації L858R в екзоні 21; 9 пацієнтів (1 %) також мали паралельно мутацію de novo T790M. Більшість (60 %) пацієнтів отримували ад’ювантну хіміотерапію до рандомізації (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент дати припинення збору даних 205 (61 %) пацієнтів все ще отримували активне лікування; із 73 (11 %) пацієнтів, які мали можливість пройти 3-річний період лікування, 40 (12 %) були у групі прийому осимертинібу та 33 (10 %) – у групі плацебо.

37 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (19 пацієнтів); лімфатичні вузли (10 пацієнтів) та ЦНС (центральна нервова система) (5 пацієнтів). 157 пацієнтів мали рецидив захворювання під час лікування плацебо. Найчастіше повідомлялося про такі місця виникнення рецидиву: легені (61 пацієнт); лімфатичні вузли (48 пацієнтів) та ЦНС (34 пацієнти).

Дослідження ADAURA продемонструвало статистично значуще зниження ризику розвитку рецидиву захворювання або смерті у пацієнтів, які отримували Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, у популяції з II–IIIA стадією пухлини. Подібні результати спостерігались у популяції з IB–IIIA стадією пухлини. Дані щодо загальної виживаності (ЗВ) не були зрілими на момент аналізу ВБОЗ. Результати ефективності за оцінкою дослідника, отримані в дослідженні ADAURA, представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати ефективності у дослідженні ADAURA за оцінкою дослідника

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

Результати ВБОЗ отримано на основі оцінки дослідника.

Значення ВР

Медіана подальшого спостереження за показником ВБОЗ становила 22,1 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 14,9 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини), та 16,6 місяця для пацієнтів, які отримували плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

^a Скориговане для проміжного аналізу (33 % зрілість даних) p-значення

^b Скориговане для проміжного аналізу (29 % зрілість даних) p-значення

^c Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 18 осіб у групі осимертинібу та 9 осіб у групі плацебо (популяція з II–IIIA стадією пухлини).

^d Кількість пацієнтів у групі ризику через 36 місяців становила 27 осіб у групі осимертинібу та 20 осіб у групі плацебо (популяція з IB–IIIA стадією пухлини).

Перевага Тагріссо щодо ВБОЗ у порівнянні з плацебо була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включно з підгрупами за етнічною приналежністю, віком, статтю та за типом мутації EGFR (Ex19Del або L858R).

Пошуковий аналіз ВБОЗ щодо уражень ЦНС (час до рецидиву уражень ЦНС або смерті) для пацієнтів, які отримували лікарський засіб Тагріссо, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо, виявив значення ВР = 0,18 (95 % ДІ: 0,10; 0,33; p

Результати за повідомленням пацієнта

Якість життя, зумовлену станом здоров’я (HRQL), у дослідженні ADAURA оцінювали за допомогою Короткого опитувальника для оцінки якості життя на 36 запитань, версія 2 (SF-36v2). Опитувальник SF-36v2 заповнювали через 12 тижнів, 24 тижні, а потім кожні 24 тижні з моменту рандомізації та до завершення лікування або відміни лікарського засобу. Загалом HRQL зберігалася в обох групах до 30 місяців, при цьому щонайменше 70 % пацієнтів у популяції з II–IIIA стадією пухлини не зазнавали клінічно значущого погіршення показників фізичного здоров’я згідно з опитувальником SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 76 % у групі плацебо), або психічного здоров’я згідно з SF-36 або смерті (70 % у групі Тагріссо у порівнянні з 71 % у групі плацебо).

Пацієнти – учасники дослідження FLAURA – з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, які раніше не отримували лікування

Ефективність та безпека Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ, з позитивним статусом мутації EGFR, що не піддаються радикальній хірургії або променевій терапії, або пацієнтів з метастатичним НДКРЛ, які не отримували попереднього системного лікування прогресуючої хвороби, продемонстровані у рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні (FLAURA). Зразки тканини пухлини хворого повинні були мати одну з двох найпоширеніших мутацій EGFR, як відомо, пов’язаних з чутливістю EGFR TKI (Ex19del або L858R), що визначено за тестуванням у місцевій або центральній лабораторії.

Пацієнтів рандомізували 1:1 для прийому Тагріссо (n = 279, 80 мг перорально один раз на добу) або компаратора EGFR TKI (інгібітор тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту) (n = 277, гефітинібу 250 мг перорально один раз на добу або ерлотинібу 150 мг один раз на добу).

Рандомізація була розподілена за типом мутації EGFR (Ex19del або L858R) та етнічною ознакою (монголоїдна раса або не монголоїдна). Пацієнти отримували досліджувану терапію до непереносимості лікування або до визначення дослідником того, що пацієнт більше не одержує клінічної користі. Для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор, після прогресування було дозволено перехід до відкритого застосування Тагріссо, якщо зразки пухлини були з позитивним статусом мутації T790M.

Первинною кінцевою точкою ефективності була виживаність без прогресування (ВБП), яку оцінював дослідник.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 64 роки (діапазон 26–93 роки), ≥ 75 років (14 %), жіноча стать (63 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (62 %), ніколи не палили (64 %), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %), метастатична хвороба кісток (36 %), екстраторакальні вісцеральні метастази (35 %), метастази у ЦНС (21 %, виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС).

Тагріссо продемонстрував клінічно і статистично значуще поліпшення виживаності без прогресування захворювання у порівнянні з EGFR TKI-компаратором (медіана 18,9 місяця і 10,2 місяця відповідно, ВР = 0,46; 95 % ДІ: 0,37; 0,57; P

Заключний аналіз загальної виживаності (ЗВ, 58 % зрілість даних) продемонстрував статистично значуще покращення цього показника ВР = 0,799 (95,05 % ДІ: 0,641; 0,997) і клінічно значуще збільшення середньої тривалості виживаності пацієнтів, рандомізованих у групу застосування лікарського засобу Тагріссо, у порівнянні з EGFR TKІ-компаратором (таблиця 2). Більша частина пацієнтів, які застосовували Тагріссо, була жива через 12, 18, 24 і 36 місяців (89 %, 81 %, 74 % і 54 % відповідно) у порівнянні з пацієнтами, які отримували EGFR TKI-компаратор (83 %, 71 %, 59 % і 44 % відповідно). Аналіз кінцевих точок після прогресії показав, що перевага ВБП була збережена за допомогою наступних ліній терапії.

Таблиця 2

Результати ефективності у дослідженні FLAURA за оцінкою дослідника

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

Показники ВБП, ЧОВ, ТВ і ВБП2 отримано на основі оцінки дослідника RECIST.

*На підставі непідтвердженої відповіді.

Середній термін наступного спостереження становив 15,0 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 9,7 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.

Медіана спостереження за виживаністю становила 35,8 місяця для пацієнтів, які отримували Тагріссо, і 27,0 місяця для пацієнтів, які отримували EGFR TKI-компаратор.

Результати оцінки показників ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST і TSST були отримані після припинення збору даних 12 червня 2017 року. Показники ЗВ були отримані після припинення збору даних 25 червня 2019 року.

ВР > 1 на користь Тагріссо.

^† Скориговане для проміжного аналізу зі зрілістю даних 25 % для досягнення статистичної значимості було потрібно значення р

¹ Частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) за результатами BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) узгоджувалася з ЧОВ, що була повідомлена через оцінку дослідника; ЧОВ за результатами BICR становила 78 % (95 % ДІ: 73; 83) у групі Тагріссо та 70 % (95 % ДІ: 65; 76) при застосуванні компаратора EGFR TKI.

Перевага Тагріссо щодо ВБП порівняно з компаратором EGFR TKI була послідовною в усіх попередньо визначених аналізованих підгрупах пацієнтів, включаючи підгрупи за етнічною приналежністю, віком, статтю, статусом куріння, статусом метастазів ЦНС на початок дослідження та за типом мутації EGFR (делеція Exon 19 або L858R).

Дані про ефективність при метастазах у ЦНС, дослідження FLAURA

Пацієнти з метастазами у ЦНС, які не потребують стероїдів і мають стійкий неврологічний статус, щонайменше через два тижні після закінчення остаточної терапії і терапії стероїдами були прийнятними для рандомізації в дослідженні FLAURA. З 556 пацієнтів у 200 пацієнтів проведено початкове сканування мозку. Результати BICR («засліплена» незалежна централізована оцінка) цих сканів визначили підгрупу з 128 (23 % від 556) пацієнтів з метастазами у ЦНС; ці дані наведено у таблиці 3. Ефективність при метастазах ЦНС за оцінкою RECIST (версія 1.1) у дослідженні FLAURA показала статистично значуще поліпшення ВБП у ЦНС (ВР = 0,48; 95 % ДІ 0,26; 0,86; P = 0,014).

Таблиця 3

Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС на початковому скануванні мозку в дослідженні FLAURA

ВР – відношення ризиків; ДI – довірчий інтервал, НР – не піддається розрахунку.

ВР 1 на користь Тагріссо.

¹ ВБП у ЦНС, що визначається за RECIST (версія 1.1) за результатами BICR для ЦНС (вимірювані та не вимірювані ураження ЦНС на початковому етапі за допомогою BICR) n = 61 для Тагріссо і n = 67 для компаратора EGFR TKI; відповіді не підтверджені.

У заздалегідь визначеній підгрупі ВБП за статусом метастазів у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією, та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) на момент включення в дослідження була оцінена у дослідженні FLAURA. Незалежно від стану ураження ЦНС на момент включення в дослідження, у пацієнтів групи прийому Тагріссо продемонстровано перевагу за ефективністю порівняно з пацієнтами групи компаратора EGFR TKI; було менше пацієнтів з новими ураженнями ЦНС у групі Тагріссо порівняно з групою компаратора EGFR TKI (Тагріссо, 11/279 [3,9 %] порівняно з компаратором EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). У підгрупі пацієнтів без уражень ЦНС на початковому етапі в групі Тагріссо було виявлено менше нових уражень ЦНС порівняно з групою компаратора EGFR TKI (7/226 [3,1 %] проти 15/214 [7,0 %] відповідно).

Результати за повідомленням пацієнта (РПП)

Симптоми, повідомлені пацієнтом, та якість життя, пов’язана зі здоров’ям (HRQL), були зібрані в електронному режимі за допомогою EORTC QLQ-C30 та модуля раку легенів (EORTC QLQ-LC13). LC13 спочатку проводили один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до і після прогресування. С30 оцінювали кожні 6 тижнів до і після прогресування. У вихідному дослідженні не було виявлено відмінностей між симптомами, повідомленими пацієнтами, їх функціональним станом або HRQL у групах Тагріссо і компараторів EGFR TKI (гефітиніб або ерлотиніб). Комплаєнс протягом перших 9 місяців був переважно високим (≥ 70 %) і подібним в обох групах.

Аналіз основних симптомів раку легенів

Дані, зібрані з початку дослідження до 9-го місяця, демонстрували аналогічні поліпшення у групах порівняння Тагріссо та EGFR TKI за п’ятьма заздалегідь визначеними основними симптомами, що були повідомлені пацієнтами (РПП) (кашель, задишка, біль у грудях, стомлюваність та втрата апетиту), з поліпшенням кашлю до встановлених клінічно значимих меж. До 9 місяця не було клінічно значущих розбіжностей у симптомах, про які повідомляли пацієнти, між групами Тагріссо та EGFR TKI (оцінювалося за різницею ≥ 10 балів).

Аналіз HRQL та поліпшення фізичного функціонування

Обидві групи повідомляли про подібні поліпшення в більшості доменів функціонування та глобального стану здоров’я / HRQL, що свідчить про поліпшення загального стану здоров’я пацієнтів. До 9 місяця не було клінічно значущих відмінностей між Тагріссо і EGFR TKI в функціональному стані пацієнтів особливостях організму або HRQL.

Пацієнти – учасники дослідження AURA3 – з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування

Ефективність та безпека лікарського засобу Тагріссо для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним НДКРЛ з наявністю мутації T790M, в яких захворювання прогресувало на фоні терапії EGFR TKI або після її завершення, були доведені в рандомізованому відкритому дослідженні 3 фази з активним контролем (AURA3). Усі пацієнти повинні були мати НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що виконувався у центральній лабораторії перед рандомізацією. Стан мутації T790M також оцінювали за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Первинним показником ефективності була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою дослідника. Додатковими показниками ефективності були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ) та загальна виживаність (ЗВ) за оцінкою дослідника.

Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 (Тагріссо: двокомпонентна хіміотерапія на основі платини) для лікування лікарським засобом Тагріссо (n = 279) або для застосування двокомпонентної хіміотерапії на основі платини (n = 140). Рандомізацію стратифікували за етнічним походженням (пацієнти азіатського походження та пацієнти іншого походження). Пацієнти в групі Тагріссо отримували лікарський засіб Тагріссо 80 мг перорально один раз на добу до появи ознак непереносимості терапії або до висновку дослідника щодо відсутності користі для пацієнта від продовження такого лікування. Хіміотерапія складалася з пеметрекседу 500 мг/м² з карбоплатином AUC5 або пеметрекседу 500 мг/м² з цисплатином 75 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу до 6 циклів. Пацієнти, в яких захворювання не прогресувало після чотирьох циклів хіміотерапії на основі платини, могли приймати підтримуючу терапію пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² у день 1 кожного 21-денного циклу). Пацієнти в групі хіміотерапії, в яких спостерігалося об’єктивне прогресування за даними рентгенографії (за оцінкою дослідника та підтверджене незалежною централізованою експертизою даних візуалізації), мали можливість почати лікування лікарським засобом Тагріссо.

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції: середній вік 62 роки, ≥ 75 років (15 %), жіноча стать (64 %), європеоїдна раса (32 %), монголоїдна раса (65 %), ніколи не палили (68 %), функціональний статус за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1 (100 %). П’ятдесят чотири відсотки (54 %) пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 34 % з метастазами у ЦНС (виявлених за місцем ураження ЦНС на вихідному рівні, в анамнезі та/або попередньою операцією та/або попередньою променевою терапією метастазів у ЦНС) та 23 % з метастазами в печінці. Сорок два відсотки (42 %) пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток.

У дослідженні AURA3 було доведено статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо, порівняно з хіміотерапією. Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника представлено у таблиці 4. Між групами лікування не спостерігалося статистично значущої різниці у фінальному аналізі ЗВ.

Таблиця 4

Результати дослідження AURA3 стосовно ефективності за оцінкою дослідника

ВР – відношення ризиків; ДІ – довірчий інтервал; НР – не піддається розрахунку; ЗВ – загальна виживаність.

Усі результати стосовно ефективності подано за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST.

¹ Фінальний аналіз ЗВ проводився при 67 % зрілості даних. ДІ для ВР узгоджено з попередніми проміжними аналізами. При аналізі ЗВ не вносилася поправка на потенційний вплив переходу (99 [71 %] пацієнтів групи хіміотерапії на подальше лікування осимертинібом).

² Результати щодо ЧОВ та ТВ за оцінкою дослідника узгоджувалися з отриманими згідно з BICR; ЧОВ за результатами BICR становила 64,9 % [95 % ДІ: 59,0; 70,5] для осимертинібу та 34,3 % [95 % ДІ: 26,5; 42,8] для хіміотерапії; ТВ за оцінкою дослідника становила 11,2 місяця (95 % ДІ: 8,3; НР) для осимертинібу та 3,1 місяця (95 % ДІ: 2,9; 4,3) для хіміотерапії.

Аналіз чутливості ВБП був проведений з використанням засліпленої незалежної централізованої оцінки (BICR) і показав, що медіана ВБП становила 11,0 місяця для групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з 4,2 місяця для групи хіміотерапії. Аналіз показав ефект лікування (ВР 0,28; 95 % ДІ: 0,20; 0,38), що узгоджувався з оцінкою дослідника.

Клінічно значуще поліпшення ВБП з ВР менш як 0,50 на користь пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, стабільно спостерігалося в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, включно з групами за етнічним походженням, віком, статтю, курінням в анамнезі та наявністю мутації EGFR (делеція екзону 19 та L858R).

Дані щодо ефективності лікарського засобу у пацієнтів з метастазами в ЦНС у дослідженні AURA3

Пацієнти з безсимптомними стабільними метастазами у головний мозок, які не потребували лікування стероїдами принаймні протягом 4 тижнів до початку досліджуваного лікування, могли бути рандомізовані в дослідження. Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, у підгрупі з 116/419 (28 %) пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, представлені у таблиці 5.

Таблиця 5

Ефективність для ЦНС за результатами BICR у пацієнтів з метастазами у ЦНС, виявленими за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні, у дослідженні AURA3

¹ Частота об’єктивної відповіді у ЦНС та тривалість відповіді, визначені згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів, в яких можна оцінити відповідь (придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 30 для Тагріссо та n = 16 для хіміотерапії.

² На основі даних тільки пацієнтів з відповіддю; ТВ визначали як час від дати першого документального підтвердження відповіді (повної відповіді або часткової відповіді) до прогресування захворювання або смерті; частоту контролю захворювання (ЧКЗ) визначали як частку пацієнтів з відповіддю (повною відповіддю або частковою відповіддю) або стабільним захворюванням ≥ 6 тижнів.

³ Виживаність без прогресування у ЦНС визначена згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, за результатами BICR для ЦНС у популяції пацієнтів для повного аналізу (придатні та не придатні для вимірювання вогнища у ЦНС на вихідному рівні за результатами BICR): n = 75 для Тагріссо та n = 41 для хіміотерапії.

Значення ВР Тагріссо.

У дослідженні AURA3 було показано статистично значуще поліпшення ВБП у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо, порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію, незалежно від стану метастазів у ЦНС на момент введення в дослідження.

Результати за повідомленнями пацієнтів

Повідомлення пацієнтів про симптоми та пов’язану зі станом здоров’я якість життя (HRQL) збиралися в електронному вигляді за допомогою анкети EORTC QLQ-C30 та її модуля для раку легень (EORTC QLQ-LC13). Анкету LC13 спочатку заповнювали один раз на тиждень протягом перших 6 тижнів, потім кожні 3 тижні до та після прогресування. C30 оцінювали кожні 6 тижнів до та після прогресування.

Аналіз ключових симптомів раку легень

Лікарський засіб Тагріссо забезпечив полегшення симптомів раку легень, про які повідомили пацієнти, порівняно з хіміотерапією, що доводить статистично значуща відмінність у середній зміні від вихідного рівня порівняно з хіміотерапією протягом усього періоду від рандомізації і до 6 місяців для 5 вибраних заздалегідь симптомів (втрата апетиту, кашель, біль в грудній клітці, задишка та підвищена втомлюваність), як це показано у таблиці 6.

Таблиця 6

Змішана модель повторних вимірювань – ключові симптоми раку легень – середня зміна від вихідного рівня у пацієнтів групи лікування лікарським засобом Тагріссо порівняно з хіміотерапією

Дані щодо скоригованого середнього значення та розраховані відмінності отримані за допомогою аналізу змішаної моделі повторних вимірювань (ЗМПВ). Модель включала в себе пацієнта, лікування, візит, взаємодію між лікуванням та візитом, оцінку симптомів на вихідному рівні та взаємодію між оцінкою симптомів на вихідному рівні та візитом і використовувала неструктуровану коваріаційну матрицю.

Аналіз HRQL та поліпшення фізичних функцій

Пацієнти, які приймали лікарський засіб Тагріссо, мали значно кращі шанси досягти протягом періоду дослідження клінічно значущого поліпшення на 10 або й більше балів загального стану здоров’я та фізичних функцій (за даними анкети EORTC‑C30) порівняно з хіміотерапією. Відношення шансів (ВШ) для загального стану здоров’я: 2,11 (95 % ДІ 1,24; 3,67; p = 0,007); ВШ для фізичних функцій 2,79 (95 % ДІ 1,50; 5,46; p = 0,002).

Пацієнти з НДКРЛ та наявністю мутації T790M, які раніше вже отримували лікування – дослідження AURAex та AURA2

Були проведені два непорівняльні відкриті клінічні дослідження, AURAex [розширена когорта 2 фази (n = 201)] та AURA2 (n = 210), за участю пацієнтів з раком легень з наявністю мутації EGFR T790M, в яких спостерігалося прогресування хвороби на фоні раніше отриманих одного або кількох курсів системної терапії, що включала EGFR TKI. Усі пацієнти мали НДКРЛ з мутацією EGFR T790M, виявленою за допомогою аналізу cobas EGFR, що проводився у центральній лабораторії до початку лікування. Стан мутації T790M також оцінювали ретроспективно за допомогою ДНК циркулюючої пухлини (ДНКцп), виділеної зі зразка плазми, забраного в ході відбору. Усі пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг один раз на добу. Первинними показниками ефективності у цих двох дослідженнях були частота об’єктивної відповіді (ЧОВ) згідно з Критеріями RECIST (версія 1.1) за результатами BICR. Вторинні показники ефективності включали в себе тривалість відповіді (ТВ) та виживаність без прогресування (ВБП).

Базові демографічні дані та характеристики хвороби загальної досліджуваної популяції (AURAex та AURA2): середній вік 63 роки, 13 % пацієнтів ≥ 75 років, жіноча стать (68 %), європеоїдна раса (36 %), монголоїдна раса (60 %). Усі пацієнти раніше отримали принаймні одну лінію терапії. 31 % (N = 129) пацієнтів отримали раніше 1 лінію терапії (тільки EGFR TKI), 69 % (N = 282) отримали раніше 2 або більше ліній терапії. 72 % пацієнтів ніколи не палили, 100 % пацієнтів мали оцінку загального стану за класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) 0 або 1. 59 % пацієнтів мали вісцеральні метастази поза грудною кліткою, в тому числі 39 % з метастазами у ЦНС (ідентифікованими за локалізацією вогнища у ЦНС на вихідному рівні, у медичному анамнезі та/або до хірургічного втручання, та/або до початку променевої терапії з приводу метастазів у ЦНС) та 29 % з метастазами в печінку. 47 % пацієнтів мали метастатичну хворобу кісток. Медіана тривалості подальшого спостереження ВБП становила 12,6 місяця.

У 411 пацієнтів з позитивною мутацією EGFR T790M, які раніше вже отримували лікування, загальна ЧОВ за результатами «засліпленої» незалежної централізованої оцінки (BICR) становила 66 % (95 % ДІ: 61; 71). У пацієнтів з відповіддю, підтвердженою BICR, медіана тривалості відповіді становила 12,5 місяця (95 % ДІ: 11,1; НО). ЧОВ за результатами BICR у дослідженні AURAex дорівнювала 62 % (95 % ДІ: 55; 68) та 70 % (95 % ДІ: 63; 77) у дослідженні AURA2. Медіана ВБП становила 11,0 місяця; 95 % ДІ (9,6; 12,4).

Частота об’єктивної відповіді за результатами BICR вище 50 % спостерігалася в усіх проаналізованих визначених заздалегідь групах, в тому числі в групах за лінією терапії, етнічною належністю, віком та регіоном.

У популяції пацієнтів, в яких можна було оцінити відповідь, 85 % (223/262) пацієнтів мали документально підтверджену відповідь на момент першого сканування (6 тижнів); 94 % (247/262) мали документально підтверджену відповідь на момент другого сканування (12 тижнів).

Дані щодо ефективності при метастазах у ЦНС у дослідженнях 2 фази (AURAex та AURA2)

Результати BICR ефективності при метастазах у ЦНС згідно з критеріями RECIST, версія 1.1, отримано у підгрупі з 50 (з усього 411) пацієнтів, в яких за результатами сканування головного мозку на вихідному рівні були виявлені придатні для вимірювання метастази у ЦНС. ЧОВ ЦНС становила 54 % (27/50 пацієнтів; 95 % ДІ: 39,3; 68,2); у 12 % цих випадків відповідь була повною.

Клінічні дослідження за участю пацієнтів з НДРКЛ de novo з мутацією EGFR T790M не проводилися.

Педіатрична група

Європейське агентство лікарських засобів звільнило розробника від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Тагріссо в усіх підгрупах педіатричної популяції при НДКРЛ (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію про застосування дітям).

Фармакокінетика

Фармакокінетичні показники осимертинібу вивчалися у здорових добровольців та пацієнтів з НДКРЛ. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу явний плазмовий кліренс осимертинібу становить 14,3 л/год, явний об’єм розподілу дорівнює 918 л, а термінальний період напіввиведення – приблизно 44 години. AUC і Cmax зростають пропорційно до дози у діапазоні дозування від 20 до 240 мг. Прийом осимертинібу один раз на добу зумовлює приблизно 3-кратне накопичення з досягненням рівноважного рівня експозиції через 15 днів лікування. У рівноважному стані плазмові концентрації циркулюючого лікарського засобу зазвичай зберігаються в межах 1,6-кратного діапазону протягом 24-годинного інтервалу між прийомами лікарського засобу.

Всмоктування

Після перорального прийому лікарського засобу Тагріссо максимальна плазмова концентрація осимертинібу досягається з медіаною tmax 6 (3–24) годин, з кількома піками, що спостерігаються протягом перших 24 годин у деяких пацієнтів. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Тагріссо складала 70 % (90 % ДІ 67, 73). За результатами клінічного фармакокінетичного дослідження за участю пацієнтів, які приймали лікарський засіб у дозі 80 мг, їжа не чинить клінічно значущого впливу на біодоступність осимертинібу [AUC зростає на 6 % (90 % ДІ – 5; 19), а Cmax зменшується на 7 % (90 % ДІ – 19; 6)]. У здорових добровольців, які приймали таблетку 80 мг на фоні підвищення рН шлункa під впливом прийому омепразолу протягом 5 днів, експозиція осимертинібу не змінювалася (AUC та Cmax збільшилися на 7 % та 2 % відповідно) із 90 % ДІ для відношення експозицій, що потрапляє у діапазон 80–125 %.

Розподіл

Розрахований на основі даних популяції середній об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) осимертинібу становить 918 л, що свідчить про активний розподіл у тканинax. In vitro зв’язування осимертинібу з білками плазми становить 94,7 % (5,3 % вільного). Доведено також, що осимертиніб ковалентно зв’язується з білками плазми у щурів та людини, альбуміном сироватки людини та гепатоцитами у щурів та людини.

Біотрансформація

Дослідження in vitro демонструють, що осимертиніб метаболізується переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. Однак, за наявних даних, існування альтернативних метаболічних шляхів не можна повністю виключити. Згідно даних досліджень in vitro були ідентифіковані 2 фармакологічно активні метаболіти (AZ7550 та AZ5104) у плазмі крові доклінічних видів та у людини після перорального введення осимертинібу; AZ7550 демонструє фармакологічний профіль, подібний до профілю лікарського засобу Тагріссо, тоді як AZ5104 характеризується більшою потужністю стосовно EGFR як мутантного, так і дикого типу. Обидва метаболіти повільно з’являються у плазмі крові після введення лікарського засобу Тагріссо пацієнтам, медіана tmax 24 (4 –72) та 24 (6 –72) години відповідно. У плазмі крові людини власне осимертиніб становить 0,8 %, а 2 метаболіти – 0,08 % та 0,07 % загальної радіоактивності, при цьому більша частина радіоактивного матеріалу ковалентно зв’язується з білками плазми. Середнє геометричне значення експозиції AZ5104 та AZ7550 у перерахунку на AUC дорівнює приблизно 10 % рівноважної експозиції осимертинібу для кожного з метаболітів.

Основним метаболічним шляхом осимертинібу є окиснення та деалкілування. Щонайменше 12 компонентів були виявлені у зразках сечі та калу людей, проаналізованих за результатами об’єднаних досліджень, при цьому 5 компонентів становили > 1 % дози, з яких незмінений осимертиніб, AZ5104 та AZ7550 – 1,9; 6,6 та 2,7 % дози, тоді як цистеїніловий адукт (M21) та невідомий метаболіт (M25) – 1,5 % та 1,9 % дози відповідно.

За результатами досліджень in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 при клінічно значущих концентраціях. За результатами досліджень in vitro, осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у печінці при клінічно значущих концентраціях. Інгібування UGT1A1 у кишечнику можливе, але його клінічні наслідки невідомі.

Виведення

Після однократного перорального застосування лікарського засобу у дозі 20 мг 67,8 % дози було виявлено у калі (1,2 % у вигляді вихідної сполуки), тоді як 14,2 % прийнятої дози (0,8 % у вигляді вихідної сполуки) було виявлено на 84 день відбору аналізів сечі. Незмінений осимертиніб становить приблизно 2 % виведеного лікарського засобу; 0,8 % виводиться з сечею, а 1,2 % – з калом.

Взаємодія з транспортними білками

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб не є субстратом OATP1B1 та OATP1B3. In vitro осимертиніб не пригнічує OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 та MATE2K при клінічно значущих концентраціях.

За даними досліджень in vitro, осимертиніб є субстратом P-глікопротеїну та білка резистентності раку молочної залози (BCRP), але у терапевтичних дозах клінічно значущі взаємодії є малоймовірними. На основі даних in vitro з’ясовано, що осимертиніб є інгібітором BCRP та P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі категорії пацієнтів

За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу (n = 1367), не було виявлено клінічно значущої залежності між прогнозованою експозицією у рівноважному стані (AUCss) та віком (діапазон: 25–91 років), статтю (65 % жінок), етнічною належністю (включаючи європеоїдів, монголоїдів, зокрема японців та китайців, і темношкірих пацієнтів, які не є азіатами), лінією терапії та статусом курця (n = 34 курців, n = 419 колишніх курців) пацієнтів. Популяційний ФК аналіз показав, що маса тіла була значущою коваріантою, що зумовлює зміни менш як на 20 % показника AUCss осимертинібу, очікувані в діапазоні маси тіла від 88 кг до 43 кг відповідно (95 % до 5 % квантилі), порівняно з AUCss для медіанної маси тіла 61 кг. Враховуючи граничні значення маси тіла від 88 кг, доля метаболіту AZ5104 коливалася від 11,8 % до 9,6 %, тоді як доля метаболіту AZ7550 коливалася від 12,8 % до 8,1 % відповідно. Згідно з даними популяційного фармакокінетичного (ФК) аналізу, альбумін сироватки крові був значущою коваріантою, що зумовлює зміни на ss осимертинібу, очікувані в діапазоні рівня альбуміну сироватки від 29 до 46 г/л відповідно (95 % до 5 % квантилі), порівняно з AUCss для медіанного вихідного рівня альбуміну сироватки 39 г/л. Такі зміни експозиції внаслідок різниці у масі тіла чи вихідному рівні альбуміну сироватки не вважаються клінічно значущими.

Порушення функції печінки

Осимертиніб виводиться переважно через печінку. У клінічному дослідженні у пацієнтів з різними типами поширених солідних пухлин і з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’ю, середній бал = 5,3; n = 7) або помірного (клас B за Чайлдом – П’ю, середній бал = 8,2; n = 5) ступеня не спостерігалося збільшення експозиції лікарського засобу в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 10) після одноразового прийому 80 мг лікарського засобу Тагріссо. Співвідношення середніх геометричних значень (90 % ДІ) AUC і Cmax осимертинібу становило 63,3 % (47,3; 84,5) та 51,4 % (36,6; 72,3) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 68,4 % (49,6; 94,2) та 60,7 % (41,6; 88,6) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня; AUC і Cmax метаболіту AZ5104 становили 66,5 % (43,4; 101,9) та 66,3 % (45,3; 96,9) у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня і 50,9 % (31,7; 81,6) та 44,0 % (28,9; 67,1) у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня порівняно з експозицією лікарського засобу у пацієнтів з нормальною функцією печінки. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено залежності між маркерами печінкової функції (АЛТ, АСТ, білірубін) та експозицією осимертинібу. Доведено, що маркер порушення функції печінки, альбумін сироватки, впливає на ФК осимертинібу. У проведені клінічні дослідження не включали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ > 2,5 × ВМН (верхня межа норми) або якщо зміни були зумовлені основним злоякісним захворюванням, > 5,0 × ВМН, або з рівнем загального білірубіну > 1,5 × ВМН. За результатами фармакокінетичного дослідження за участю 134 пацієнтів з легким порушенням функції печінки, 8 пацієнтів з помірним порушенням функції печінки та 1216 пацієнтів з нормальною функцією печінки, експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Наявні дані стосовно пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки обмежені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок

У клінічному дослідженні після одноразового перорального застосування лікарського засобу Тагріссо в дозі 80 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв; n = 7) AUC збільшилася в 1,85 раза (90 % ДІ: 0,94; 3,64), а Cmax збільшилася в 1,19 раза (90 % ДІ: 0,69; 2,07) порівняно з відповідними показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr більше або на рівні 90 мл/хв; n = 8). Окрім того, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних 593 пацієнтів з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну (CLcr) від 60 до менше 90 мл/хв), 254 пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (CLcr від 30 до менше 60 мл/хв), 5 пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CLcr від 15 до менше 30 мл/хв) та 502 пацієнтів з нормальною функцією нирок (CLcr вище або дорівнює 90 мл/хв), експозиція осимертинібу в усіх пацієнтів була практично однаковою. Пацієнтів з CLcr нижче або на рівні 10 мл/хв не включали у клінічні дослідження.

Тагріссо як монотерапію застосовують:

як ад’ювантну терапію після повної резекції пухлини у дорослих пацієнтів зі стадією IB-IIIA недрібноклітинного раку легень (НДКРЛ), що має мутації рецептора епідермального фактора росту (EGFR): делеції в екзоні 19 або заміну (L858R) в екзоні 21 (див. розділ «Фармакодинаміка»); як терапію першої лінії місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з активуючими мутаціями EGFR у дорослих пацієнтів; для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ з позитивним статусом мутації Т790М EGFR у дорослих пацієнтів.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Не слід застосовувати разом з лікарським засобом Тагріссо звіробій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фармакокінетичні взаємодії

Потужні індуктори CYP3A4 можуть знижувати вплив осимертинібу. Осимертиніб може підвищувати вплив субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та P-глікопротеїну (P-gp).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації осимертинібу в плазмі крові

Дослідження іn vitro показали, що метаболізм І фази осимертинібу відбувається переважно за участю CYP3A4 та CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні, в якому пацієнти одночасно приймали 200 мг ітраконазолу двічі на добу (потужний інгібітор CYP3A4), не спостерігалося клінічно значущого впливу на експозицію осимертинібу (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24 %, а Cmax зменшилася на 20 %). Отже, вплив інгібіторів CYP3A4 на експозицію осимертинібу малоймовірний. Інші ферменти-каталізатори виявлені не були.

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації осимертинібу в плазмі крові

У пацієнтів у клінічному фармакокінетичному дослідженні рівноважна AUC осимертинібу була нижчою на 78 % при одночасному введенні рифампіцину (600 мг на добу протягом 21 дня). Подібним чином, AUC метаболіту AZ5104 знизилася на 82 %, а Cmax – 78 %. Рекомендується уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A (наприклад фенітоїну, рифампіцину та карбамазепіну) з лікарським засобом Тагріссо. Помірно потужні індуктори CYP3A4 (наприклад босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл) також можуть знижувати вплив осимертинібу і тому їх слід застосовувати з обережністю; рекомендується по можливості уникати їх одночасного застосування. Клінічні дані, на основі яких можна було б рекомендувати корекцію дозування лікарського засобу Тагріссо, відсутні. Одночасне застосування звіробою протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив засобів, що знижують кислотність шлункового соку, на осимертиніб

У клінічному фармакокінетичному дослідженні одночасний прийом омепразолу не спричинив клінічно значущих змін впливу осимертинібу. Засоби, що впливають на рН шлункового соку, можна приймати одночасно з лікарським засобом Тагріссо без обмежень.

Діючі речовини, плазматична концентрація яких може змінюватися під впливом лікарського засобу Тагріссо

На основі даних досліджень in vitro з’ясовано, що осимертиніб є конкурентним інгібітором транспортерів BCRP.

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із розувастатином (чутливим субстратом BCRP) спостерігалося підвищення AUC і Cmax розувастатину на 35 % і 72 % відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби з BCRP-залежним розподілом та вузьким терапевтичним індексом, потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Фармакокінетика»).

У клінічному ФК дослідженні при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із симвастатином (чутливим субстратом CYP3A4) спостерігалося зниження AUC і Cmax симвастатину на 9 % і 23 % відповідно. Ці зміни є невеликими і, ймовірно, не мають клінічного значення. Клінічно значущі ФК взаємодії з субстратами CYP3A4 малоймовірні. Не можна виключити ризик зниження впливу гормональних контрацептивів.

У клінічному дослідженні взаємодії з ферментами, регульованими прегнан-Х-рецептором (PXR), при одночасному прийомі лікарського засобу Тагріссо із фексофенадином (субстратом P-gp) спостерігалося підвищення AUC і Cmax фексофенадину на 56 % (90 % ДІ 35; 79) та 76 % (90 % ДІ 49; 108) після одноразової дози і на 27 % (90 % ДІ 11; 46) та 25 % (90 % ДІ 6; 48) у рівноважному стані відповідно. Пацієнти, які одночасно приймають лікарські засоби, що залежать від диспозиції P-gp та мають вузький терапевтичний індекс (наприклад дигоксин, дабігатран, аліскірен), потребують ретельного спостереження щодо ознак змін переносимості одночасно призначених лікарських засобів в результаті підвищення експозиції на фоні прийому лікарського засобу Тагріссо (див. розділ «Фармакокінетика»).

Оцінювання статусу щодо мутації EGFR

При вирішенні питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо як ад’ювантної терапії дорослим пацієнтам із НДКРЛ після повної резекції пухлини важливою умовою придатності пацієнтів до лікування є позитивний статус мутації EGFR (делеції в екзоні 19 (Ex19del) або заміні мутації (L858R) в екзоні 21). Необхідно провести валідований метод аналізу у клінічній лабораторії з використанням ДНК пухлинної тканини, отриманої після біопсії або з хірургічного зразка.

Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо для лікування місцевопоширеного або метастатичного НДКРЛ, необхідно визначити позитивний статус щодо мутації EGFR. Слід провести валідований аналіз з використанням пухлинної ДНК, отриманої зі зразка тканини, або циркулюючої пухлинної ДНК (цпДНК), отриманої зі зразка плазми крові.

Позитивний результат визначення мутації EGFR (активуючі мутації EGFR для терапії першої лінії або мутації T790M після прогресування на фоні або після терапії EGFR TKI) за допомогою аналізу тканини або плазми крові свідчить, що пацієнтові підходить лікування лікарським засобом Тагріссо. Однак, якщо використовується аналіз на цпДНК у плазмі крові і його результат негативний, рекомендується провести контрольний аналіз тканини, якщо можливо, з огляду на ймовірність хибно-негативного результату аналізу плазми.

Потрібно використовувати лише достовірний, надійний та чутливий аналіз із доведеною ефективністю при визначенні наявності мутації EGFR.

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

Тяжкі, небезпечні для життя чи летальні випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або ІХЛ-подібних побічних реакцій (наприклад пневмоніт) спостерігалися у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у клінічних дослідженнях. У більшості випадків після перерви у лікуванні було досягнуто поліпшення стану або одужання. Пацієнтів з ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, в анамнезі або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ не включали у клінічні дослідження (див. розділ «Побічні реакції»).

ІХЛ або ІХЛ-подібні побічні реакції зареєстровані у 3,7 % із 1479 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA. Повідомлялося про п’ять летальних випадків при місцевопоширеному раку або метастазах. Про летальні випадки на фоні ад’ювантної терапії не повідомлялося. Частота ІХЛ становила 10,9 % серед пацієнтів-японців, 1,6 % серед пацієнтів азіатського походження, та 2,5 % у пацієнтів іншого (не азіатського) походження (див. розділ «Побічні реакції»).

Необхідно провести ретельне обстеження усіх пацієнтів з гострою появою та/або незрозумілим погіршенням симптомів з боку органів дихання (задишка, кашель, підвищення температури тіла), щоб виключити ІХЛ. Лікування лікарським засобом слід призупинити, доки не буде з’ясовано причини цих симптомів. Якщо діагностовано ІХЛ, лікарський засіб Тагріссо слід відмінити і розпочати відповідне лікування, якщо потрібно. Можливість повторного застосування Тагріссо слід розглядати лише після ретельного розгляду користі та ризику для певного пацієнта.

Синдром Стівенса – Джонсона

Повідомлення про випадки синдрому Стівенса – Джонсона (ССД) у зв’язку з лікуванням лікарським засобом Тагріссо надходили рідко. Перед початком лікування пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми ССД. Якщо з’являються ознаки та симптоми, що свідчать про ССД, слід негайно припинити застосування лікарського засобу Тагріссо тимчасово або остаточно.

Подовження інтервалу QTc

Подовження інтервалу QTc трапляється у пацієнтів, які приймають лікарський засіб Тагріссо. Подовження інтервалу QTc може спричинити підвищення ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад шлуночкової тахікардії піруетного типу) або раптової смерті. Про випадки аритмії у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA не повідомляється (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями ритму або провідності від норми за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад, інтервал QTc довший ніж 470 мс) у ці дослідження не включали (див. розділ «Побічні реакції»).

По можливості слід уникати застосування осимертинібу пацієнтам із вродженим синдромом подовженого QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, порушеннями електролітного балансу або у тих, хто приймає лікарські засоби, які можуть спричиняти подовження інтервалу QTc, необхідно забезпечити періодичний контроль за допомогою електрокардіограми (ЕКГ) та рівня електролітів. Якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc понад 500 мс за даними принаймні двох окремо записаних ЕКГ, лікування лікарським засобом слід призупинити, доки значення інтервалу QTc не буде меншим 481 мс або повернеться до вихідного рівня, якщо інтервал QTc є довшим або дорівнює 481 мс; після цього прийом лікарського засобу Тагріссо можна поновити у зменшеній дозі, як це показано у таблиці 7. Слід остаточно відмінити осимертиніб, якщо у пацієнта розвивається подовження інтервалу QTc у поєднанні з одним із зазначених нижче проявів: шлуночкова тахіаритмія піруетного типу (torsade de pointes), поліморфна шлуночкова тахікардія, симптоми серйозної аритмії.

Зміни скоротливої здатності серцевого м’яза

У клінічних дослідженнях спостерігалося зменшення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) на 10 відсоткових пунктів і більше, а зменшення більш як на 50 % спостерігалося у 3,2 % (40/1233) пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо і пройшли оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та принаймні одне контрольне оцінювання ФВЛШ. У пацієнтів з факторами ризику серцево-судинних захворювань та у пацієнтів зі станами, що можуть впливати на ФВЛШ, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, в тому числі оцінювання ФВЛШ на вихідному рівні та під час лікування. Якщо під час лікування у пацієнтів з’являються значущі ознаки/симптоми з боку серця, слід забезпечити кардіологічний моніторинг, що включає в себе оцінювання ФВЛШ. У плацебо-контрольованому дослідженні ад’ювантної терапії (ADAURA) у 1,6 % (5/312) пацієнтів, які отримували Тагріссо, та у 1,5 % (5/331) пацієнтів, які отримували плацебо, ФВЛШ зменшилася на 10 або більше відсоткових пунктів або різко знизилася до менш ніж 50 %.

Кератит

Кератит спостерігався у 0,7 % (n = 10) з 1479 пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дослідженнях ADAURA, FLAURA та AURA. Пацієнтів, в яких з’явилися ознаки та симптоми, характерні для кератиту, а саме гостра поява або загострення запалення ока, сльозотеча, світлочутливість, затьмарення зору, біль в оці та/або почервоніння очей, слід негайно направити на консультацію до офтальмолога (див. розділ «Спосіб застосування та дози», таблиця 7).

Вік і маса тіла

Літні пацієнти (> 65 років) або пацієнти з низькою масою тіла (

Натрій

Цей лікарський засіб містить

Контрацепція у чоловіків та жінок

Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час лікування лікарським засобом Тагріссо. Пацієнтам рекомендується користуватися ефективними протизаплідними засобами протягом таких періодів після закінчення лікування цим лікарським засобом: не менше 2 місяців для жінок і 4 місяців для чоловіків. Ризик зниження дії гормональних протизаплідних засобів не можна виключити.

Вагітність

Дані щодо застосування осимертинібу вагітним жінкам відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (ембріолетальність, сповільнення росту плода та неонатальну загибель). З огляду на механізм дії та доклінічні дані, очікується що осимертиніб може чинити шкідливий вплив на плід, якщо його приймає вагітна жінка. Тагріссо не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме осимертинібом.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє осимертиніб та його метаболіти у грудне молоко людини. Інформація щодо екскреції осимертинібу або його метаболітів у молоко тварин недостатня. Однак осимертиніб та його метаболіти були виявлені у грудного потомства тварин, при цьому спостерігався небажаний вплив на ріст та виживаність потомства. Ризик для грудного немовляти не можна виключити. Годування груддю слід припинити під час лікування лікарським засобом Тагріссо.

Фертильність

Дані щодо впливу лікарського засобу Тагріссо на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах показують, що осимертиніб впливає на репродуктивні органи самців та самок і може погіршувати фертильність.

Тагріссо не впливає або впливає незначною мірою на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Лікування лікарським засобом Тагріссо слід починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протиракових лікарських засобів.

Вирішуючи питання щодо застосування лікарського засобу Тагріссо, необхідно визначити наявність мутації EGFR (у зразках пухлини для ад’ювантної терапії та у зразках пухлини або плазми при місцевопоширеному раку або метастазах) за допомогою валідованого методу аналізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування

Рекомендована доза становить 80 мг осимертинібу один раз на добу.

Пацієнти мають отримувати лікування в ад’ювантному режимі до рецидиву захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Тривалість лікування більше 3 років не вивчалася.

Пацієнти з місцевопоширеним або метастатичним раком легень мають отримувати лікування до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Якщо прийом чергової дози лікарського засобу Тагріссо пропущений, дозу слід прийняти, за винятком випадків, коли до наступного планового прийому залишилося менше 12 годин.

Лікарський засіб Тагріссо потрібно приймати в один і той же час дня, незалежно від прийому їжі.

Корекція дозування

Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може виникнути потреба у перериванні прийому та/або зменшенні дози лікарського засобу. Якщо необхідно зменшити дозу, то її слід знизити до 40 мг один раз на добу.

Вказівки щодо зменшення дози у зв’язку з побічними реакціями токсичності представлено у таблиці 7.

Таблиця 7

Рекомендовані дози корекції Тагріссо

^a Інтенсивність клінічних побічних реакцій визначають згідно із Загальними термінологічними критеріями для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США) версії 4.0.

ЕКГ – електрокардіографія; QTc – інтервал QT з поправкою на частоту серцевих скорочень.

Особливі категорії пацієнтів

Корекція дози відповідно до віку, маси тіла, статі, етнічної належності чи наявності звички до куріння не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

За результатами клінічних досліджень було встановлено, що корекція дози для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого (клас A за Чайлдом – П’ю) або помірного (клас B за Чайлдом – П’ю) ступеня не потрібна.

Аналогічно, на підставі популяційного фармакокінетичного аналізу, корекція дози для пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (загальний білірубін ≤ ВМН та аспартатамінотрансфераза (АСТ) > ВМН або загальний білірубін від > 1,0 до 1,5 × ВМН та будь-який рівень АСТ) або помірним порушенням функції печінки (загальний білірубін у 1,5–3 рази вищий від ВМН та будь-який рівень АСТ) не рекомендується. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не встановлені. Доки не з’являться додаткові дані, застосування лікарського засобу пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Згідно з результатами клінічних досліджень і популяційного ФК аналізу, корекція дози для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня не потрібна. Безпека та ефективність цього лікарського засобу для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності [кліренс креатиніну (CLcr) менше 15 мл/хв, розрахунок за формулою Кокрофта – Голта] або для пацієнтів на діалізі не встановлені. Лікування пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок та термінальною стадією ниркової недостатності слід проводити з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Цей лікарський засіб призначений тільки для перорального застосування. Таблетку необхідно ковтати цілою, запиваючи рідиною, не подрібнюючи, не розділяючи і не розжовуючи її.

Якщо пацієнт не може проковтнути таблетку, її можна розчинити у 50 мл негазованої води. Для цього таблетку поміщають у воду, не подрібнюючи, розмішують до повного розчинення та негайно ковтають. Щоб бути впевненим, що у склянці нічого не залишилось, додають ще пів склянки води і негайно випивають. Інші рідини додавати не слід.

Якщо необхідне введення лікарського засобу через назогастральний зонд, чинять так само, як описано вище, але використовують об’єм 15 мл для початкового розчинення і 15 мл для виполіскування залишків. Отримані 30 мл рідини слід ввести через назогастральний зонд згідно з інструкцією його виробника та належно промити трубку водою. Розчинену таблетку та залишок води слід прийняти протягом 30 хвилин з моменту додавання таблетки у воду.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Тагріссо дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

У клінічних дослідженнях лікарського засобу Тагріссо обмежена кількість пацієнтів приймали лікарський засіб Тагріссо у добових дозах до 240 мг без розвитку дозолімітувальної токсичності. У цих дослідженнях у пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо по 160 мг та 240 мг на добу, спостерігалось підвищення частоти і тяжкості деяких типових EGFR TKI-індукованих побічних реакцій (ПР) (переважно діареї та шкірного висипу) порівняно з тими, хто приймав дозу 80 мг. Досвід випадкового передозування у людини обмежений. Усі випадки були в окремих пацієнтів, які помилково прийняли додаткову дозу лікарського засобу Тагріссо, що не зумовило жодних клінічних наслідків.

Специфічного лікування у разі передозування лікарського засобу Тагріссо не існує. Якщо є підозра на передозування, прийом лікарського засобу Тагріссо слід призупинити і розпочати симптоматичне лікування.

Короткий опис профілю безпеки

Дослідження за участю пацієнтів з НДКРЛ з позитивним статусом мутації EGFR

Описані нижче дані відображають застосування лікарського засобу Тагріссо 1479 пацієнтам з недрібноклітинним раком легень з наявністю мутації EGFR. Ці пацієнти приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг на добу в трьох рандомізованих дослідженнях 3 фази (ADAURA, ад’ювантна терапія; FLAURA, перша лінія терапії, та AURA3, друга лінія), двох дослідженнях однієї групи (AURAex та AURA2, друга лінія терапії або подальша) і одному дослідженні 1 фази (AURA1, перша лінія терапії або подальша) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Більшість побічних реакцій відповідали критеріям 1 або 2 ступеня тяжкості. Найбільш частими побічними реакціями (ПР) були діарея (47 %), висип (45 %), пароніхія (33 %), сухість шкіри (32 %) та стоматит (24 %). Побічні реакції 3 та 4 ступенів тяжкості в цих дослідженнях становили 10 % та 0,1 % відповідно. У пацієнтів, які приймали лікарський засіб Тагріссо у дозі 80 мг на добу, зменшення дози внаслідок ПР було потрібне 3,4 % пацієнтів. Випадки відміни лікарського засобу внаслідок побічної реакції становили 4,8 %.

З клінічних досліджень були виключені пацієнти з анамнезом ІХЛ, медикаментозною ІХЛ, радіаційним пневмонітом, що вимагав лікування стероїдами, або з будь-якими ознаками клінічно активної ІХЛ у медичному анамнезі. Пацієнтів з клінічно значущими відхиленнями від норми ритму або провідності за даними електрокардіограми (ЕКГ) у спокої (наприклад з тривалістю інтервалу QTc понад 470 мс) у ці дослідження не включали. Пацієнтам визначали ФВЛШ в процесі відбору та надалі кожні 12 тижнів.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції представлено за категоріями частоти у таблиці 8 на основі частоти повідомлень про порівнянні побічні реакції в об’єднаному наборі даних стосовно 1479 пацієнтів з НДКРЛ з наявністю мутації EGFR, які раніше вже отримували лікування і приймали лікарський засіб Тагріссо в дозі 80 мг на добу у дослідженнях ADAURA, FLAURA, AURA3, AURAex, AURA 2 та AURA1.

Побічні реакції перелічено за класами систем органів (КСО) згідно з Медичним словником для нормативно-правової діяльності (MedDRA). У межах кожної групи за системами органів побічні реакції розташовано у порядку зменшення частоти. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідні категорії частоти ПР представлено згідно з критеріями Ради міжнародних організацій медичних наук (CIOMS III) таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до

Таблиця 8

Побічні реакції, що спостерігалися у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA^a

^a Дані являють собою об’єднані дані досліджень ADAURA, FLAURA і AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 і AURA1); узагальнено тільки реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які прийняли хоча б одну дозу лікарського засобу Тагріссо як рандомізоване лікування.

^b Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій (СТСАЕ) Національного інституту раку (NCI), (США), версія 4.0.

^c Включає такі випадки: інтерстиціальна хвороба легень та пневмоніт.

^d Повідомлено про 5 реакцій 5 ступеня тяжкості згідно з CTCAE (летальних).

^e Включає такі випадки: утворення виразок у порожнині рота, стоматит.

^f Включає такі випадки: дефект епітелію рогівки, ерозія рогівки, кератит, точковий кератит.

^g Включає такі випадки: акне, дерматит, акнеформний дерматит, медикаментозний висип, еритема, фолікуліт, пустули, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, пустульозний висип, свербіжний висип, везикулярний висип, ерозія шкіри.

^h Включає такі випадки: розлади з боку нігтьового ложа, інфекція нігтьового ложа, запалення нігтьового ложа, зміна кольору нігтів, розлад з боку нігтів, дистрофія нігтів, інфекція нігтів, пігментація нігтів, нерівність нігтів, токсичні зміни з боку нігтів, оніхалгія, оніхоклазія, оніхолізис, оніхомадезис, оніхомаляція, пароніхія.

ⁱ Включає сухість шкіри, екзему, тріщини шкіри, ксеродерму, ксероз.

^j Включає свербіння повік, свербіння, генералізоване свербіння.

^k П’ять з 1479 пацієнтів у дослідженнях ADAURA, AURA та FLAURA повідомляли про поліморфну еритему. Також були отримані післяреєстраційні повідомлення про поліморфну еритему, зокрема 7 повідомлень з післяреєстраційного моніторингового дослідження (N = 3578).

^l Розрахункова частота. Верхня межа 95 % довірчого інтервалу для точкової оцінки становить 3/1142 (0,3 %).

^m Один випадок зареєстрували в післяреєстраційному дослідженні, а частоту встановили за даними випробувань ADAURA, FLAURA та AURA і післяреєстраційного дослідження (N = 5057).

ⁿ Відповідає частоті випадків у пацієнтів з подовженням інтервалу QTcF > 500 мс.

^o Представлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

Опис окремих побічних реакцій

Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)

У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA частота ІХЛ становила 11 % у пацієнтів-японців, 1,6 % − у пацієнтів азіатського походження (але не японців) та 2,5 % у пацієнтів не азіатського походження. Медіана часу до початку ІХЛ або ІХЛ-подібних побічних реакцій становила 84 дні (див. розділ «Особливості застосування»).

Подовження інтервалу QTc

Із 1479 пацієнтів – учасників досліджень ADAURA, FLAURA і AURA, які отримували лікування лікарським засобом Тагріссо у дозі 80 мг, в 0,8 % пацієнтів (n = 12) було виявлено інтервал QTc, довший 500 мс, а в 3,1 % пацієнтів (n = 46) відзначалося збільшення порівняно з вихідним значенням інтервалу QTc більше як на 60 мс. За результатами фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу прогнозується зростання величини подовження інтервалу QTc, залежне від концентрації лікарського засобу Тагріссо. Про випадки аритмії, пов’язані з довжиною інтервалу QTc, у дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA не повідомлялося (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Ефекти з боку шлунково-кишкового тракту

У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA діарея була зареєстрована у 47 % пацієнтів, з них у 38 % − реакції 1 ступеня тяжкості, у 7,9 % − реакції 2 ступеня та у 1,4 % − реакції 3 ступеня; реакцій 4 або 5 ступеня тяжкості не зареєстровано. Зменшення дози було потрібне 0,3 % пацієнтів, а перерва у лікуванні досліджуваним лікарським засобом – 2 %.

Чотири реакції (0,3 %) зумовили відміну досліджуваного лікарського засобу. У дослідженні ADAURA, FLAURA і AURA3 медіана часу до появи побічної реакції становила 22 дні, 19 днів і 22 дні, відповідно, а медіана тривалості реакції 2 ступеня тяжкості – 11 днів, 19 днів і 6 днів, відповідно.

Гематологічні події

На початку лікування лікарським засобом Тагріссо спостерігали зменшення середньої кількості лейкоцитів, лімфоцитів, нейтрофілів і тромбоцитів. З часом ці показники стабілізувалися, а потім залишалися вище нижньої межі норми. Повідомлялось про такі побічні реакції, як лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія, більшість з яких були легкого або середнього ступеня тяжкості і не призводили до переривання лікування.

Пацієнти літнього віку

У дослідженнях ADAURA, FLAURA і AURA3 (N = 1479), 43 % пацієнтів були віком 65 років і старше, 12 % були віком 75 років і старше. Порівняно з більш молодими людьми (

Низька маса тіла

Пацієнти з низькою масою тіла (Тагріссо у дозі 80 мг, повідомляли про вищу частоту побічних реакцій ступеня ≥ 3 (46 % проти 31 %) та збільшення QTc (12 % проти 5 %), ніж пацієнти з більшою масою тіла (≥ 50 кг).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі нижче 30 °C.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Гертуневеген, Содертал’є, 151 85, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden.