Тизоптан капли глаз. по 3 мл (флакон)

действующие вещества: биматопрост, тимолол малеат;

1 мл раствора содержит: биматопроста – 0,3 мг, тимолола малеата – 6,83 мг, эквивалентно тимололу 5 мг;

другие составляющие: бензалкония хлорид; лимонная кислота, моногидрат; гидрофосфат натрия, гептагидрат; натрия хлорид; кислота хлористоводородная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый цвет раствор.

Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные и миотические средства. Тимолол, комбинации.

Код ATH S01E D51.

Фармакодинамика.

Тизоптан – комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят биматопрост и тимолола малеат, снижающие высокое внутриглазное давление (ВОТ) за счет сочетанного действия, что позволяет достичь значительно более выраженного эффекта по сравнению с эффектом каждого из веществ отдельно.

Биматопрост относится к группе синтетического простамида, по химической структуре похож на простагландин F2α (PGF2α); Биматопрост не влияет ни на один из известных типов рецепторов простагландина. Механизм снижения ВГД биматопроста заключается в усилении оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сетку и от увеосклеральных отделов глаза.

Тимолол – неселективный блокатор бета-адренорецепторов, не проявляющий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.

Снижение ВГД происходит за счет уменьшения продуцирования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимолола не установлен, но, возможно, он связан с ингибированием синтеза циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Комбинированный препарат Тизоптан оказывает такой же гипотензивный эффект, получаемый при комбинированной терапии с применением отдельно препаратов биматопроста (1 раз в сутки) и тимолола (дважды в сутки).

Фармакокинетика.

Системная абсорбция комбинированного препарата Тизоптан незначительна и не отличается от таковой при комбинированном лечении с применением каждого из компонентов препарата в отдельности.

Биматопрост.

В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникал в роговицу глаза и склера. Средний коэффициент проницаемости в роговицу составляет 3,24 х 10-6 см/сек. Биматопрост проникает в ткани склеры лучше, чем в ткани роговицы, при местном применении глазных капель биматопроста системное действие очень низкое, без аккумуляции. При инстилляции 0,03% раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза здорового человека 1 раз в сутки в течение 2 недель, максимальная концентрация биматопроста в плазме крови достигалась в течение 10 минут после применения, и в течение 1,5 часов его концентрация в плазме крови снижалась ниже уровня определения (0,025 нг/мл) На 7-й и 14-й день применения средние значения Cmax и площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24, часа) биматопроста были близки и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг·час/мл. соответственно, что указывает на то, что равновесная концентрация биматопроста достигается в течение первой недели местного применения.

Концентрации биматопроста в крови в ходе проведения 12-месячного исследования были аналогичны тем, что определялись у здоровых субъектов и не наблюдалось значительного системного накопления вещества при применении в течение длительного времени. C-1 кислотный метаболит (AGN 191522), как правило, не выявлялся в крови во время этих исследований.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях и объем системного распределения у человека при достижении равновесной концентрации составляет 0,67 л/кг. Биматопрост концентрируется преимущественно в плазме крови.

Связь биматопроста с белками плазмы крови составляет примерно 88% при концентрациях от 1 до 250 нг/мл. Биматопрост практически не подвергается метаболизму в глазах человека и после местного применения почти весь в неизмененном виде проникает в системный кровоток. Далее биматопрост подвергается реакциям глюкуронирования, окисления, N-диэтилирования и дезамидирования с образованием нескольких метаболитов. Глюкуронидные конъюгаты биматопроста являются наиболее распространенными метаболитами, которые выводятся через почки и желудочно-кишечный тракт. Установлено, что гидролиз биматопроста в свободную кислоту не является необходимым условием для его гипотензивного действия.

Средняя максимальная концентрация общей радиоактивности в крови, определенная после введения 6 здоровым добровольцам радиоактивно-меченого биматопроста в дозе 3,12 мкг/кг, составляла 14,5 нг-экв/мл. Общая радиоактивность выводилась из организма, имела короткий период полувыведения – 1,74 часа. Концентрация интактного биматопроста в крови составляла максимум 12,2 нг/мл и быстро снижалась в течение полувыведения, составлявшего примерно 45 минут. Общий клиренс крови неизмененного биматопроста – 1,50 л/час/кг.

Около 67% введенной дозы биматопроста выводилось с мочой, причем только незначительная часть выделялась в виде неизмененного вещества. 25% дозы выводилось через желудочно-кишечный тракт, причем 15-40% в неизмененном виде. В возрастной категории 18-44 лет (в среднем возраст 28,5 лет) и у пациентов пожилого возраста 65-80 лет (в среднем возраст 71 год) существенного системного накопления биматопроста после применения дважды в сутки в течение 7 дней не наблюдалось. Биматопрост быстро попадал в кровоток в обеих возрастных группах и у большинства пациентов через 1,5 часа его концентрация была ниже предела определения. Системное влияние было выше у пожилых людей, чем у молодых пациентов, как после однократной дозы, так и после многократного применения (124% и 213% соответственно). Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24 ч) составляло 0,0634 нг·ч/мл у пациентов пожилого возраста и было статистически значительно выше, чем у молодых субъектов (0,0218 нг·час/ мл), что позволяет констатировать наличие влияния возрастного фактора. Но такое влияние не считается клинически значимым, поскольку биматопросты показывают одинаковую эффективность и безопасность как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

Тимолол.

Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови (~60%).

Системное действие тимолола на человека при пероральном применении хорошо изучено. При пероральном применении тимолол быстро и почти полностью всасывается (~90%). Его концентрацию в плазме крови можно определить уже через полчаса после приема, а пик концентрации наблюдается через 1-2 часа после применения. Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет 4 часа. Этот период у пациентов с умеренной почечной недостаточностью не отличается.

Тимолол частично метаболизируется в печени и выводится вместе с метаболитами через почки. После перорального приема он подвергается системному умеренному метаболизму (~50%) и только небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой вместе с метаболитами.

У больных, которым проводили хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5% раствора пик концентрации тимолола во внутриглазной жидкости через 1 час составлял 898 нг/мл. Некоторое количество препарата попадает в системный кровоток. Период полураспада тимолола в плазме крови составляет около 4-6 часов.

Средние значения фармакокинетических параметров и связанные с ними переменные величины очень похожи на биматопрост при монотерапии и при применении комбинированной терапии, что указывает на отсутствие взаимодействия вещество-вещество для биматопроста.

Среднее значение Cmax для тимолола было ниже (на 29%) при применении комбинированного препарата (р 0-24 ч и периода полувыведения тимолола между применением комбинированного препарата и монотерапии. По результатам двух трехфазных исследований безопасности и эффективности концентрации биматопроста в крови, измеренные у пациентов с глаукомой) и глазной гипертензией, аналогичные тем, которые наблюдаются у здоровых субъектов, также не наблюдалось значительного системного накопления препарата в течение 12 месяцев.

Для снижения внутриглазного давления (ВОТ) у пациентов с открытоугловой глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогов простагландина для местного применения.

- Повышенная чувствительность к тимололу, биматопросту и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

- синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесенные эпизоды в анамнезе, тяжелые хронические обструктивные бронхо-легочные (ХОБЛ) заболевания.

- Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада ІІ и ІІІ степеней, не контролируемая с помощью кардиостимулятора, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Исследований взаимодействия не проводили.

Бета-адреноблокаторы. Пациентам, получающим системные бета-адренергические блокаторы (например, перорально или внутривенно) и Тизоптана, необходимо находиться под наблюдением в связи с возможностью аддитивных эффектов бета-блокады на системное и внутриглазное давление.

Антигипертензивные/сердечные гликозиды. Існує можливість адитивних ефектів, що здатні призвести до артеріальної гіпотензії та/або вираженої брадикардії при застосуванні очних крапель, що містять бета-адреноблокатори, при одночасному застосуванні з блокаторами кальцієвих каналів, антиаритмічних (включаючи аміодарон) дигіталісних глікозидів, парасимпатоміметиків, гуанетидіну та інших антигіпертензивних речовин .

Мидриатические вещества. Хотя тимолол оказывает незначительное влияние на размер зрачка или вообще не влияет на него, иногда поступают сообщения о случаях мидриаза при применении тимолола с мидриатическими средствами, такими как адреналин.

Ингибиторы CYP2D6. Сообщалось о случаях усиления системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при комбинированном лечении с применением ингибиторов CYP2D6 [например, хинидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)] и тимолола.

Если применять тизоптаны с другими офтальмологическими препаратами, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями каждого из лекарственных средств. При этом любую мазь офтальмологическую или гель следует применять в последнюю очередь.

Как и другие офтальмологические лекарственные препараты, тизоптан может проникать в системный кровоток. Из-за присутствия тимолола, бета-адренергического компонента могут наблюдаться различные типы нежелательных реакций (со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы), как при применении системных бета-блокаторов. Частота возникновения нежелательных реакций при местном назначении препарата ниже, чем при системном применении.

Препарат назначать с осторожностью пациентам:

- с расстройствами функции печени и почек (препарат недостаточно изучен для данной категории пациентов);

- с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ) легкой и средней степени и только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск;

- с атриовентрикулярной блокадой I степени из-за возможности отрицательного воздействия на время внутрисердечной проводимости;

- с заболеваниями роговицы, поскольку может индуцировать синдром сухого глаза;

- с сахарным диабетом, имеющим нестабильное течение и нарушением толерантности к глюкозе, поскольку в состав препарата Тизоптан входит бета-адреноблокатор тимолол, который может маскировать признаки гипогликемии;

- с воспалительными изменениями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врожденной или узкоугловой глаукомой (нет данных по изучению эффективности и безопасности);

- с острым воспалением глаз (например, при увеите), учитывая возможность усиления воспаления;

- с риском возникновения отека макулы (после интраокулярных операций, при окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаза и диабетической ретинопатии), включая цистоидный макулярный отек;

- с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика.

Со стороны органов зрения. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о возможном росте ресниц, потемнении век или периокулярной зоны и усилении пигментации радужной оболочки глаза (коричневого цвета), поскольку такие реакции наблюдались во время лечения биматопростом. Повышенная пигментация радужки может приобрести постоянный характер даже после прекращения применения препарата и может привести к различию цвета глаз пациента, если лечился только один глаз.

Консервант бензалкония хлорид, входящий в состав препарата Тизоптан, может вызывать раздражение глаз.

Пациентам, которые носят мягкие контактные линзы, нужно сообщить о том, что их следует снять до инстилляции препарата, а одеть их снова можно через 15 минут после закапывания.

Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта препарата с мягкими контактными линзами.

Сообщалось, что хлорид бензалкония может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поэтому следует контролировать состояние пациентов с синдромом «сухого глаза» или с поврежденной роговицей, если им часто или длительно применяют Тизоптан.

Чтобы избежать травмы глаз и загрязнения глазных капель, следует избегать контакта флакона с глазом или близлежащими тканями.

Поскольку возможен рост волос в тех зонах, где препарат неоднократно вступает в контакт с поверхностью кожи, то важно применить препарат Тизоптан в соответствии с инструкциями, избегая стекания излишков по щеке или другим участкам кожи.

По результатам исследований 0,03% офтальмологического раствора биматопроста, у пациентов с глаукомой и глазной гипертензией было продемонстрировано, что частое применение более одной дозы биматопроста в сутки может снизить гипотензивный эффект. При одновременном применении биматопроста с другими аналогами простагландина следует контролировать изменения ВГД.

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ препарата Тизоптан (биматопрост и тимолол), хотя усиления системной абсорбции отдельных активных веществ не наблюдалось. Учитывая наличие бета-адренергического компонента тимолола возможно возникновение побочных реакций, типичных для системных бета-адренергических блокаторов.

При применении тимолола поступали сообщения о побочных действиях со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, в частности изредка – о летальных случаях в результате бронхоспазма или сердечной недостаточности.

Сердечные заболевания. Тизоптаны следует с осторожностью применять пациентам, имеющим сердечно-сосудистые заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и гипотонию, поскольку возможно ухудшение состояния таких больных. Симптомы сердечной недостаточности должны быть компенсированы до применения препарата Тизоптан. Необходим регулярный контроль состояния больных с тяжелой сердечной недостаточностью, определение частоты сердечных сокращений.

Сосудистые расстройства. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (болезнь Рейно).

Со стороны дыхательной системы. Сообщалось о расстройствах деятельности дыхательной системы, включая летальное последствие из-за бронхоспазма у пациентов, больных астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов.

Тизоптан следует с осторожностью назначать пациентам с хроническими обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ХОБЛ) легкой или средней степени тяжести только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для пациента.

Анафилактические реакции. При применении бета-адреноблокаторов пациентам с атопическими заболеваниями или тяжелыми анафилактическими реакциями на широкий спектр аллергенов дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно применяются для остановки анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективными.

Сахарный диабет. Препараты, являющиеся блокаторами бета-адренергических рецепторов, следует применять с осторожностью больным, склонным к спонтанным приступам гипогликемии или больным сахарным диабетом (особенно при нестабильной форме диабета), поскольку бета-блокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоидизм. Бета-адренергические блокаторы могут маскировать признаки гипертиреоза.

Заболевание роговицы. Блокаторы бета-адренорецепторов для офтальмологического применения могут вызывать сухость глаз, поэтому с осторожностью следует назначать их пациентам с заболеваниями роговицы.

Отслойка сетчатки. Сообщалось об отслоении сетчатки после процедур фильтрации при применении терапии для ингибирования продуцирования жидкости.

Другие бета-адреноблокаторы. Следует проявлять осторожность при одновременном применении с системными бета-адреноблокаторами из-за возможности аддитивных эффектов на системную бета-блокаду. Следует пристально следить за реакцией этих пациентов. Не рекомендуется одновременное применение двух местных бета-адреноблокаторов.

Хирургическая анестезия. Офтальмологические бета-адренорецепторы могут негативно влиять на компенсаторную тахикардию и повышать риск развития гипотензии при использовании в сочетании с анестетиками. Анестезиолог следует проинформировать о применении пациентом препарата Тизоптан.

Функционирование печени и почек. Применение препарата Тизоптан больным с нарушением функции печени и почек не исследовали, поэтому при лечении пациентов этих групп необходимо соблюдать осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватные данные по применению беременным женщинам фиксированной комбинации биматопрост/тимолол отсутствуют. Тизоптаны в период беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Адекватные и строго контролируемые исследования препарата Тизоптан у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных получены данные о репродуктивной токсичности при высоких дозах биматопроста.

Эпидемиологические исследования не выявили врожденные пороки развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь препаратов группы бета-блокаторов. В случаях, когда пациентки принимали бета-адреноблокатор к моменту родов, у новорожденных отмечались характерные для этой группы препаратов клинические симптомы (например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и гипогликемия). При применении препарата Тизоптан к родам необходим надзор за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показано, что репродуктивная токсичность тимолола проявляется при использовании доз, значительно превышающих применяемые в клинической практике. Поэтому Тизоптана не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев особой необходимости.

Кормление грудью.

Тизоптан не следует назначать женщинам, кормящим грудью.

Тимолол.

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Хотя при применении терапевтических доз тимолола в глазных каплях присутствие значительного количества вещества в грудном молоке, что могло бы вызвать клинические симптомы блокады бета-адренергических рецепторов у новорожденных, маловероятно. Для уменьшения всасывания см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Биматопрост.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко человека, но исследования на животных показали наличие биматопроста в молоке животных.

Фертильность

Данных о влиянии препарата на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тизоптан оказывает незначительное влияние на возможность управлять автотранспортом или другими механизмами. Как и при применении других офтальмологических препаратов, если при закапывании возникает временное затуманивание зрения, следует подождать, пока зрение восстановится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Тизоптан применять местно в глаза.

По 1 капле закапывать в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз в сутки утром.

Если введение препарата пропущено один раз, препарат можно вводить на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу – 1 введение 1 раз в сутки.

Как и в случае применения других глазных капель, для уменьшения возможного системного всасывания рекомендуется слегка прижать пальцем внутренний край нижнего века у носа в течение минимум 1 минуты сразу после закапывания.

Применение пациентам пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Препарат не следует назначать пациентам до 18 лет.

О случаях передозировки препарата Тизоптан сообщений не поступало.

Лечение. При передозировке применять симптоматическую и поддерживающую терапию. При случайном проглатывании препарата не выявлено симптомов токсического воздействия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сут, что в 36 раз выше дозы биматопроста (содержимое 1 флакона), которую случайно может принять внутрь ребенок с массой тела 10 кг. При передозировке тимолола наблюдаются следующие симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, головные боли, головокружение, одышка, остановка сердца. При почечной недостаточности тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Последующие побочные реакции могут возникать при применении препарата Тизоптан (в каждой группе побочные реакции указаны в порядке снижения их серьезности).

Дополнительные побочные реакции, указанные ниже, были зафиксированы с активными веществами биматопрост и тимолол, и возможны при применении Тизоптана:

Биматопрост

Тимолол

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов возможна системная абсорбция активных веществ препарата Тизоптан (биматопрост и тимолол). Учитывая наличие бета-адренергического компонента тимолола, возможно возникновение побочных реакций, типичных для системных бета-адренергических блокаторов.

Частота возникновения системных побочных реакций после местного применения ниже, чем после системного применения. Для уменьшения всасывания см. См. раздел «Способ применения и дозы».

Дополнительные побочные реакции, которые были зафиксированы при местном применении блокаторов бета и могут возникнуть при применении лекарственного средства Тизоптан, приведены ниже:

Побочные реакции на глазные глаза, содержащие фосфаты.

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов с значительно поврежденной роговицей.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после первого раскрытия флакона – 28 дней.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 3 мл во флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; №1 в коробке.

По рецепту.

СЕНТИСС ФОРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., Индия.

Уиллидж Кхера Нихла, Техсил Налагарх, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 174 101, Индия/

Деревня Кера Нихла, Техсил Налагарх, р-н. Солан, Химачал-Прадеш, 174 101, Индия.

СЕНТИСС ФОРМА ПВТ. ЛТД., Индия/SENTISS PHARMA PVT. LTD., Индия.

212/Д-1, Аширвад Коммерциал Комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия/

212/D-1, Коммерческий комплекс Аширвад, Грин-Парк, Нью-Дели, 110016, Индия.