Плетол

Действующее вещество: cilostazol;

1 таблетка содержит цилостазолу 50 мг или 100 мг

Таблетки по 50 мг вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 12 кальция кармеллоза;

Таблетки по 100 мг вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гидроксиметилпропилцелюлоза Е 5, целлюлоза микрокристаллическая 101, магния стеарат, кальция кармеллоза.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 50 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «50» на одной стороне

Таблетки по 100 мг: круглые, плоские таблетки от белого до почти белого цвета, с гравировкой «100» с одной стороны.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которая оценивается по абсолютной дистанцией при перемежающейся хромоты (или по максимальной дистанцией ходьбы (МДХ)) и начальной дистанцией перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанцией ходьбы (БДХ)) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ при применении препарата по сравнению с таковой при приеме плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был несколько ниже у больных сахарным диабетом.

Цилостазол обнаруживает вазодилататорный эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое подавление агрегации тромбоцитов. Ингибирования эффективное против ряда агреганты (включая арахидоновую кислоту, коллаген, аденозиндифосфат (АДФ) и адреналин) у пациентов ингибирования продолжается до 12:00, а после завершения приема цилостазолу восстановления агрегации проходило в пределах 48-96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазолу на липиды, которые циркулируют в плазме крови. Прием препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не вызвало увеличение уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

При регулярном приеме цилостазолу в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация (max) цилостазолу и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы, однако площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) цилостазолу и его метаболитов увеличивается примерно пропорционально дозирования. Явный период полувыведения цилостазолу составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита - дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз выше антитромботической активностью, чем исходное вещество, а 4'-транс-Гидроксиметаболит - 1/5 от активности цилостазолу. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов примерно составляют 41% и 12% от концентрации цилостазолу соответственно.

Метаболизм

Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего вывода его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, - CYP3A4, в меньшей степени - CYP2C19 и еще в меньшей степени - CYP1A2.

Выведение

Главный путь выведения - с мочой (74%), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазолу выделяются из мочой, а менее 2% его дозы выделяется в виде дегидроцилостазолу. Примерно 30% от начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-Гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего количества.

Распределение

Цилостазол связывается с белками на 95-98%, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-Гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Нет подтверждения способности цилостазолу индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазолу и его метаболитов не зависела во многом от возраста или пола пациентов в возрасте 50-80 лет.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазолу была на 27% выше, а максимальная концентрация и AUC были соответственно на 29% и 39% ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. С max и AUC дегидрометаболиту были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. С max и AUC 4'-транс-гидроксицилостазолу были на 173% и 209% соответственно выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных по пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, которые не имеют боли в состоянии покоя и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейном).

Применять в качестве терапии второй линии для пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы занятий спортом) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

- чувствительность к цилостазолу или к любому компоненту препарата

- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина £ 25 мл/мин)

- умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

- застойная сердечная недостаточность

- беременность;

- любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (в течение 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабоконтрольована артериальная гипертензия);

- желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или мультилокулярные желудочковая эктопия в анамнезе у пациентов, которые проходили или не проходили соответствующую терапию, а также удлинение интервала QT;

- тяжелая тахиаритмия в анамнезе

- одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан)

- нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы ИИИ с Антитромбоцитарная активностью. Его применение здоровым добровольцам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23-25% угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших АСК и цилостазол по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрел и другие антитромбоцитарные средства. Совместный прием цилостазолу и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые добровольцы имели удлиненный время кровотечения при приеме клопидогреля в качестве монотерапии и при совместном применении с цилостазолом, не приводило к значительному суммарного воздействия на время кровотечения. Однако нужно соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазолу с любыми антикоагулянтами средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных / антикоагулянтных средств. Более высокая частота случаев кровоизлияний наблюдалась при одновременном применении клопидогреля, АСК и цилостазолу в процессе исследования CASTLE.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено угнетение метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПЧ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянты средством, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможности кровотечения. Лечение цилостазолом противопоказано пациентам, которые принимают два или более дополнительных антитромбоцитарных / антикоагулянтных средств.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени - CYP1A2. Дегидрометаболит, который имеет антитромбоцитарные активность в 4-7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-Гидроксиметаболит с активностью, равной 1/5 активности цилостазолу, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, средства, подавляющие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32% и 42% соответственно и могут повышать побочные эффекты цилостазолу. Возможно снижение дозы цилостазолу до 50 мг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазолу на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводило к повышению AUC цилостазолу до 74%, которое сопровождалось снижением на 24% AUC его дегидрометаболиту, но с заметным повышением AUC 4'-транс -гидроксиметаболиту. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 34% при одновременном его применении с эритромицином. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с эритромицином и с подобными лекарственными средствами (например, с кларитромицином).

Совместный прием одноразовых доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазолу 100 мг приводил к повышению AUC цилостазолу на 117%, которое сопровождалось снижением на 15% AUC дегидрометаболиту и повышением на 87% AUC 4'-транс-гидроксиметаболита. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 35% при одновременном применении с кетоконазолом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с кетоконазолом и с подобными средствами (например, с итраконазолом).

Применение 100 мг цилостазолу 2 раза в сутки с дилтиаземом (слабый ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазолу на 44%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболиту на 4% и увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 43% . С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 19% при одновременном приеме с дилтиаземом. Основываясь на этих данных, корректировка дозы не требуется.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазолу с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазолу. В связи с этим корректировки дозы не требуется. Однако употребление больших объемов грейпфрутового сока может иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику цилостазолу.

Применение цилостазолу с омепразолом (ингибитором CYP2C19) приводило к увеличению AUC цилостазолу на 22%, которое сопровождалось увеличением AUC дегидрометаболиту на 68% и снижением AUC 4ьтранс-гидроксиметаболита на 36%. С учетом значений AUC общая фармакологическая активность цилостазолу увеличивается на 47% при одновременном приеме с препаратом. На основании этих данных рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном приеме с препаратом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70%. Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазолу с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (такими как цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Нужно соблюдать осторожность при одновременном приеме цилостазолу со статинами, которые метаболизируются ферментами цитохрома CYP3A4, например с симвастатином, аторвастатином и ловастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазолу ни был исследован. Теоретически антитромботическая действие может быть изменена, поэтому необходимо проводить мониторинг в случае применения цилостазолу с индукторами CYP3A4 и CYP2C19.

Во время исследований курения (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазолу в плазме крови на 18%.

Другие потенциальные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении цилостазолу с любым другим средством, способным снижать артериальное давление, из-за возможности развития аддитивного гипотензивного эффекта, сопровождается рефлекторной тахикардией.

Приемлемость лечения цилостазолом следует тщательно оценивать наряду с другими вариантами лечения, такими как реваскуляризация.

В силу своего механизма действия цилостазол может вызвать тахикардию, сердцебиение, тахиаритмии и / или артериальной гипотензии. Увеличение частоты сердечных сокращений, ассоциированное с цилостазолом, составляет примерно от 5 до 7 ударов в минуту, поэтому у пациентов с риском данного явления препарат может вызывать стенокардию.

Пациенты, которые могут быть подвержены повышенному риску серьезных побочных эффектов со стороны сердца в результате увеличения частоты сердечных сокращений, например пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, следует тщательно наблюдать во время лечения цилостазолом; нужно учитывать, что цилостазол противопоказан пациентам, которые перенесли нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда / коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев, и пациентам с тяжелой тахиаритмиями в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу пациентам с эктопией предсердий и желудочков, а также пациентам с фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Пациентов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. В случае появления глазных кровотечений прием цилостазолу необходимо прекратить.

Поскольку препарат способен угнетать агрегацию тромбоцитов, увеличивается риск кровотечений при хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, прием цилостазолу следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали отдельные сообщения о гематологические отклонения, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластической анемией. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазолу. Однако несколько случаев панцитопенией и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия, боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или имеющиеся любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазолу следует прекратить, если есть клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

У пациентов, принимавших мощные ингибиторы CYP3A4 или CYP2C19, наблюдалось увеличение уровня цилостазолу в плазме крови. В таких случаях рекомендуемая доза цилостазолу составляет 50 мг 2 раза в сутки.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазолу с ингибиторами или индукторами CYP 3A4, CYP 2C19 или субстратами CYP 3A4.

Необходимо с осторожностью назначать пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазолу с любыми другими лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазолу с любыми другими антикоагулянтами средствами.

Эффект торможения нападения инсульта, проявляет этот препарат, не исследовали при бессимптомные ишемическом инсульте.

Беременность

Отсутствуют подтвержденные данные по применению цилостазолу беременным, потенциальный риск неизвестен. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Потенциальный риск неизвестен, поэтому цилостазол нельзя принимать в период беременности.

Период кормления грудью

Исследования на животных показали, что цилостазол может проникать в грудное молоко. Точные данные о проникновении цилостазолу в грудное молоко женщины отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на ребенка, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется. В случае необходимости лечение цилостазолом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Исследования на животных показали, что цилостазол не влияет на фертильность.

Следует соблюдать осторожность, так как при приеме препарата возможно головокружение.

Дозировка

Рекомендуемая доза - по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимают за 30 минут до еды или через 2:00 после еды, утром и вечером.

Прием препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск возникновения побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приема препарата в течение 16-24 недель, иногда улучшение отмечали уже после лечения в течение 4-12 недель. Если в течение 6 месяцев лечения не было эффективным, врач должен назначить другую терапию. Пациентам, получающим лечение цилостазолом, следует соблюдать изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием гиполипидемических и антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.

Уменьшение дозы до 50 мг 2 раза в сутки рекомендуется для пациентов, получающих лекарственные средства, сильно ингибируют CYP3A4, например некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или средства, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с клиренсом креатинина> 25 мл/мин специальная коррекция дозы не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой формой заболевания печени дозу нужно менять. Отсутствуют данные по пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Дети.

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности его применения.

Информация о острая передозировка ограничено. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациенты необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо очистить желудок путем индукции рвоты или промывание желудка.

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях препарата, были головная боль (> 30%), диарея (> 15%) и нарушение работы кишечника (> 15%). Эти реакции обычно имели легкую или умеренную интенсивность и иногда облегчались за счет снижения дозы.

Побочные эффекты, которые иногда могут возникнуть при применении цилостазолу, указанные в таблице.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100,

Увеличение количества случаев сердцебиение и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли совместно с другими вазодилататорами, которые могут повлечь рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Единственным побочным эффектом, при котором требовали прекращения лечения в ≥3% пациентов, получавших цилостазол, была головная боль. Другие распространенные причины прекращения лечения включали сильное сердцебиение и диарею (которые возникали с частотой 1,1%).

Применение цилостазолу может быть связано с повышенным риском кровотечения, и этот риск может увеличиваться при одновременном приеме лекарственного средства с любым другим препаратом, оказывает такое же действие.

Риск внутриглазных кровотечений может быть выше у пациентов с сахарным диабетом.

У пациентов в возрасте от 70 лет наблюдалась повышенная частота случаев диареи и сильного сердцебиения.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

АО «Адамед Фарма».

Адрес

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.

СЭМ Фармасьютикалс Лимитед.

Местонахождение заявителя.

Кеннеди Авеню 89/201, 1077 Никосия, Кипр.