Метрогил

Действующее вещество: метронидазол;

1 мл раствора содержит метронидазол 5 мг;

Другие составляющие: натрия хлорид; лимонная кислота, моногидрат; натрия гидрофосфат безводный; вода для инъекций.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета.

Антибактериальные средства для системного использования. Производные имидазола.

Код АТН J01X D01.

Фармакодинамика

Метронидазол – это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы. В анаэробных условиях метронидазол образует с микробной пируват-фередоксиноксидоредуктазой нитрозорадикалы путем окисления фередоксина и флаводоксина. Нитрозорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и смерти клеток.

Минимальная ингибирующая концентрация (MIК) установлена Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности, точки прерывания, отделяющих чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие:

Грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R > 4 мг/мл);

Грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R > 4 мг/мл).

Список чувствительных и резистентных микроорганизмов

Обычно чувствительные штаммы

Анаэробы

Бактероиды ломкие

Clostridium diffтонкий°

Clostridium perfringens ° ∆

Эубактерии

Виды фузобактерий°

Виды пептонифилусов.°

Виды пептострептококков.°

Порфиромонады виды.°

Превотелла spp.

Виды вейлонеллы.°

Другие микроорганизмы

Entamoeba histolytica°

Гарднерелла вагинальная°

Лямблии лямблии°

Вагинальная трихомонада°

Природно-резистентные микроорганизмы

Все облигатные аэробы

Грамположительные микроорганизмы

Виды энтерококков.

Стафилококк spp.

Виды стрептококков.

Грамотрицательные микроорганизмы

Энтеробактерии

Haemophilus spp.

° На момент публикации этих таблиц доступных данных не существовало. В первичной литературе приведены возможные стандартные референтные ссылки и терапевтические рекомендации по чувствительности соответствующих штаммов.

Δ Можно применять только пациентам с аллергией на пенициллин.

Механизмы резистентности к метронидазолу

Механизмы резистентности к метронидазолу до сих пор исследованы частично.

Штаммы Бактероиды резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, вследствие чего образование антибактериально эффективных нитрозорадикалов ингибируется.

Существует полная перекрестная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазол, орнидазол, ниморазолом).

Распространенность чувствительности индивидуальных штаммов может изменяться в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать специфические местные данные, особенно для эффективного лечения тяжелых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной картиной резистентности, следует воспользоваться советом эксперта. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая определение штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно в случае тяжелой инфекции или неэффективности лечения.

Фармакокинетика

Поскольку Метрогил® вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%.

Распределение

Метронидазол после введения широко метаболизируется в тканях организма. Метронидазол обнаружен в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и выделения из влагалища, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и обнаруживается в материнском молоке в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с протеинами составляет менее 20%, видимый объем распределения составляет 36 литров.

Биотрансформация

Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови – гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче – кислотный.

Вывод

Приблизительно 80% вещества выводится с мочой, из них менее 10% - в неизмененной форме. Небольшое количество выводится печенью. Период полувыведения составляет 8(6-10) часов.

Характеристики в специальных группах пациентов

Почечная недостаточность задерживает выделение лишь в незначительной степени.

При тяжелых заболеваниях печени следует ожидать задержку плазменного клиренса и удлинение периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов).

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).

Лечение эффективно в случаях:

– инфекций центральной нервной системы (ЦНС), включая абсцесс мозга, менингит;

– инфекций легких и плевры, включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс легких;

– эндокардит;

– инфекций желудочно-кишечного тракта и брюшной полости, включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения абдоминальной или тазовой полости;

– гинекологических инфекций, включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую лихорадку, септический аборт;

– инфекций ЛОР-органов и ротовой полости, включая ангину Симановского-Плаута-Винсента;

– инфекций костей и суставов, включая остеомиелит;

– газовой гангрены;

– септицемии с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно к препарату соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.

Гиперчувствительность к метронидазолу или другим нитроимидазольным производным, или к любому вспомогательному веществу препарата, органические поражения ЦНС, заболевания системы крови, печеночная недостаточность (если необходимо назначать высокие дозы препарата).

Не рекомендуется применять препарат в сочетании с дисульфирамом или алкоголем.

Алкоголь

Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков и содержащих спирт лекарственных средств из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).

Амиодарон

При одновременном применении метронидазола и амиодарона зафиксировано удлинение интервала QT и torsade de pointes. При применении амиодарона в комбинации с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на ЭКГ. Пациентам, которые лечатся амбулаторно, следует посоветовать обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания.

Антибиотики и сульфаниламиды

Антимикробное действие препарата Метрогил® усиливается в сочетании с антибиотиками и сульфаниламидами.

Барбитураты

Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период полувыведения из плазмы крови до 3 часов.

Бусульфан

Одновременное применение метронидазола может повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменных уровней бусульфана, следует избегать его одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин

Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и повышать его плазменные концентрации.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и, соответственно, приводить к росту концентраций последнего в сыворотке крови.

Противозачаточные средства

Некоторые антибиотики в некоторых случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, влияя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике, таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, вследствие чего плазменные уровни активных стероидов снижаются. Это необычное взаимодействие может отмечаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов были связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина

Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечения из-за снижения деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Пероральная терапия антикоагулянтами

Метронидазол усиливает эффекты пероральных антикоагулянтов и повышает риск геморрагических осложнений из-за замедления их метаболизма в печени. Необходимо чаще осуществлять наблюдение за уровнями МЧС (международное нормализованное соотношение). Рекомендуется корректировать дозу перорального антикоагулянта во время приема метронидазола и в течение 8 дней после его отмены.

Особые проблемы в МЧС

Много случаев повышения активности пероральных антикоагулянтов наблюдалось у пациентов, лечившихся антибиотиками. Факторами риска могут быть инфекционные, воспалительные заболевания и состояние здоровья. Трудно определить роль инфекционной патологии и ее лечения для развития МЧС дисбаланса. Однако некоторые виды антибактериальных средств требуют особого внимания. Это касается фторхинолонов, макролидов, циклинов, клотримазола и некоторых цефалоспоринов.

Циклоспорин

При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровней циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам

Одновременное применение дисульфирама может повлечь за собой состояние спутанности сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов следует избегать.

Фторурацил

Метронидазол ингибирует метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают.

Литий

При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдались повышенные сывороточные концентрации лития. Лечение литием необходимо завершить или отменить перед применением метронидазола. Если пациенты принимают литий в то же время, что и метронидазол, следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови.

Микофенолата мофетил

Вещества, изменяющие желудочно-кишечную флору (например антибиотики), могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии антиинфекционными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления уменьшения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Фенитоин

Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменные концентрации фенитоина снижаются. Кроме того, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.

Такролимус

Одновременное применение метронидазола может приводить к увеличению концентрации такролимуса в крови. Вероятный механизм угнетения печеночного метаболизма такролимуса происходит посредством CYP 3A4. Следует часто проверять уровни такролимуса в крови и функции почек и соответственно корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом пациентам, стабилизированным в режиме приема такролимуса.

Воздействие на параклинические тесты

Следует помнить, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что может приводить к ложноположительному тесту Нельсона.

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушенным гемопоэзом (включая гранулоцитопению), метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальную опасность.

Поскольку метронидазол в основном метаболизируется путем окисления в печени, клиренс метронидазола может уменьшиться у пациентов с нарушениями функции печени. Значительное накопление метронидазола возможно у пациентов с печеночной энцефалопатией. В результате роста концентрации метронидазола в плазме крови могут усиливаться симптомы энцефалопатии. При необходимости суточную дозу можно снизить до 1/3 и принимать 1 раз в сутки.

При почечной недостаточности период полувыведения метронидазола остается неизменным, поэтому коррекция дозы не требуется. Однако метаболиты метронидазола у таких пациентов задерживаются. Клиническое значение этого неизвестно.

Метронидазол следует с осторожностью применять пациентам с заболеваниями костного мозга или ЦНС, а также пациентам пожилого возраста.

Если в анамнезе имеются гематологические расстройства или при больших дозах метронидазола и/или длительном применении, рекомендуется регулярно проводить мониторинг количества лейкоцитов. Если развивается лейкопения, важно тщательно сопоставить ожидаемую пользу от продолжения лечения и риска.

При длительном лечении следует быть внимательными по поводу развития побочных эффектов, таких как центральная и периферическая нейропатия (парестезия, атаксия, головокружение или судорожный криз).

Пациентам с порфирией не рекомендуется применять метронидазол.

Необходимо прекратить лечение препаратом, если возникает атаксия, головокружение или спутанность сознания.

Важно помнить о возможном риске ухудшения неврологического статуса у пациентов с тяжелыми, хроническими или активными нарушениями центральной или периферической нервной системы.

Метронидазол неэффективен против аэробных и факультативных анаэробных микроорганизмов.

При продолжительном лечении (более 10 дней) следует провести анализ крови и печеночные пробы.

После лечения Trichomonas vaginalis возможность гонококковой инфекции остается.

Метронидазол и его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа в течение 8 часов. Поэтому пациентам после гемодиализа следует немедленно повторно применять метронидазол.

Метронидазол может приводить к ложноотрицательным результатам уровня аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови.

Поскольку сообщалось о канцерогении метронидазола, длительное применение препарата не рекомендуется.

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок) лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и начать общую неотложную терапию.

Тяжёлая персистирующая диарея, появляющаяся во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванногоСlostridium difficile), см. См. раздел «Побочные реакции». Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного лечения. Нельзя принимать препараты, подавляющие перистальтику.

Продолжительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Лишь в особых случаях в случае необходимости период лечения можно продлить в сопровождении соответствующего клинического и лабораторного мониторинга. Повторную терапию следует максимально ограничить до частных случаев. Следует четко соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключать возможной мутагенной активности метронидазола, а также из-за повышения частоты развития определенных опухолей, что было зафиксировано в исследованиях на животных.

Длительная терапия метронидазолом может быть связана с угнетением функции костного мозга, что может привести к нарушению гемопоэза. Его проявления приведены в разделе «Побочные реакции». При длительной терапии следует тщательно контролировать формулу крови.

Это лекарственное средство содержит 325,9 мг натрия в 100 мл. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.

Воздействие на лабораторные показатели

Метронидазол влияет на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значение (возможно, до нуля).

Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, основанного на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных энзимов. Могут отличаться необычно низкие концентрации печеночных энзимов, включая нулевые значения.

Применение препарата может вызвать иммобилизациюТрепонема и таким образом привести к ложноположительному тесту Нельсона.

Только для одноразового применения. Неиспользованные остатки уничтожить.

Метрогил®, раствор для инфузий, можно разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы. Во время процедуры разведения следует принять обычные меры асептики.

Раствор следует применять только в том случае, если он прозрачный, а контейнер или упаковка не имеют видимых признаков повреждения.

Не следует извлекать внутренний контейнер из обертки до применения. Наружная обертка защищает препарат от влаги. Внутренний контейнер обеспечивает стерильность препарата. После удаления наружной обертки необходимо нажать на контейнер, чтобы проверить, нет ли частичной утечки препарата. Если утечка имеет место, флакон нужно заменить.

Непосредственно перед применением флакон с препаратом необходимо нагреть до комнатной температуры или лучше – до 37 ºС.

При первой возможности следует переходить от внутривенных вливаний препарата к пероральному приему препарата (200-400 мг 3 раза в сутки).

Беременность

Применение препарата противопоказано в период беременности.

Период кормления грудью

Поскольку метронидазол экскретируется в материнское молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление грудью следует возобновлять не ранее чем через 2-3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления сонливости, головокружения, спутанности сознания, галлюцинаций, судорог или временных расстройств зрения, что может усугублять способность управлять автотранспортом и механизмами.

Дозу корректируют согласно индивидуальной реакции пациента на лечение, его возрасту и массе тела, а также типу и тяжести заболевания.

Следуйте следующим инструкциям по дозировке:

Взрослые и дети от 12 лет

Обычная доза составляет 500 мг каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить погрузочную дозу 15 мг/кг массы тела.

Дети от 2 до 12 лет

Каждые 8 часов по 7-10 мг метронидазола/кг массы тела, что соответствует суточной дозе

20-30 мг метронидазола/кг массы тела.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови удлиняется, а плазменный клиренс задерживается, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение может быть продолжено

(см. также раздел «Особенности применения»).

Пред- и послеоперационная профилактика инфекций

Взрослые и дети от 11 лет

500 мг, введение заканчивать примерно за 1 час перед операцией. Дозу повторно вводить через 8 и 16 часов.

Дети от 2 до 11 лет

15 мг/кг массы тела, введение заканчивать примерно за 1 час перед операцией, затем – по 7,5 мг/кг массы тела через 8 и 16 часов.

Способ ввода

Применять в виде внутривенной инфузии.

Следует вводить содержимое флакона 1 внутривенно медленно, то есть максимум 100 мл в течение по меньшей мере 20 минут, но обычно в течение 1 часа.

Препарат также можно разводить перед введением, добавляя другие препараты или разбавительные растворы, такие как 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий или 5% раствор глюкозы для инфузий.

Одновременно назначаемые антибиотики следует вводить отдельно.

Дети.

Препарат можно применять детям от 2 лет по показаниям.

Симптомы

При передозировке могут возникать побочные эффекты, описанные в разделе «Побочные реакции», такие как тошнота, рвота, головокружение, атаксия, парестезия, судороги.

Лечение:Терапия симптоматическая. Специфического антидота нет. Метронидазол выводится из организма путём гемодиализа.

Нежелательные эффекты в основном связаны с продолжительным применением высоких доз. Чаще наблюдаются тошнота, изменение вкусовых ощущений и риск нейропатии в случае длительного применения.

Инфекции и инвазии: генитальные суперинфекции, вызванныеСандита; псевдомембранозный колит может возникать во время или после терапии и проявляется в форме тяжелой персистирующей диареи. См. раздел См. также раздел «Особенности применения».

Со стороны системы крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, апластическая анемия.

При длительном применении необходимо обязательно проводить регулярный контроль формулы крови.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности от легкой до умеренной степени, включая кожные реакции (см. «Со стороны кожи и подкожных тканей»), заложенность носа, ангионевротический отек и медикаментозную лихорадку, тяжелые системные реакции гиперчувствительности: анафилаксия вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. «Со стороны кожи и подкожных тканей»).

Тяжелые реакции требуют немедленного терапевтического вмешательства.

Со стороны обмена веществ: анорексия.

Со стороны психики: состояние спутанности сознания, раздражительность, повышенная возбудимость, депрессия, психотические расстройства, включая галлюцинации, нарушение либидо.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение сна, сонливость, бессонница, судороги, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, ощущения тяжести и покалывания в конечностях, энцефалопатия (спутанность сознания, лихорадка, галлюцинации, паралич, фотосенсибилизация, ригидность затылочных мышц), развитие подострого мозжечкового синдрома (симптомами которого являются атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор), нарушение координации движений, асептический менингит, транзиторные эпилептические приступы.

При появлении побочных явлений со стороны ЦНС или признаков периферической нейропатии следует прекратить прием препарата и сообщить врачу.

Со стороны органов зрения: расстройства зрения, удвоение, близорукость, окулогирный криз, невропатия зрительного нерва.

Со стороны сердца: изменения ЭКГ, подобные выравниванию зубца T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, диарея, запор, глоссит, стоматит, отрыжка с горьким привкусом, ощущение тяжести в эпигастральной области, эпигастральная боль, потеря аппетита, металлический привкус во рту, сухость во рту, обложенный язык, панкреатит, обесцвечивание, из-за чрезмерного развития фунгальной флоры), дисфагия (вызванная влиянием метронидазола на ЦНС).

Со стороны гепатобилиарной системы: аномальные значения печеночных энзимов и билирубина, гепатит, желтуха, поражение клеток печени, случаи печеночной недостаточности, требовавшие проведение трансплантации печени, у пациентов, лечившихся метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками.

Со стороны кожи и подкожных тканей: аллергические кожные реакции, включая зуд, сыпь, гиперемию кожи, уртикарию, мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Две последние реакции требуют немедленного терапевтического вмешательства.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита

Метронидазола), дизурия, цистит, чувство жжения в мочеиспускательном канале, полиурия, энурез, недержание мочи, рост вероятности развития грибковой флоры влагалища (кандидоз).

Со стороны эндокринной системы:дисменорея.

Со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные нарушения: синусит, фарингит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: боль, гиперемия или отек в месте инъекции, раздражение вен (вплоть до тромбофлебита) после введения, пустулезные высыпания, слабость.

Срок годности лекарственного средства – в предлагаемой упаковке.

3 года.

Неиспользованное содержимое контейнера следует уничтожить, его нельзя хранить для дальнейшего применения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Это лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделах «Особенности применения», «Способ применения и дозы».

По 100 мл в одноразовых пластиковых флаконах, упакованных в целлофановые пакеты.

По 1 флакону в коробке из картона.

По рецепту.

«Юник Фармасьютикал Лабораториз» (отделение фирмы «Дж. Б. Кемикалз энд Фармасьютикалз Лтд.»)/Unique Pharmaceutical Laboratories (диверсия J. B. Chemicals&Pharmaceuticals Ltd.).

Местонахождение производителя и адрес места производства его деятельности

Участок №4, Фаза-IV, Джи. Ай. Ди. Си. Индастриал Эстейт, город Паноли – 394 116, округ Бхарух, Индия/Plot No. 4, Phase-IV, G.I.D.C. Industrial Estate, City: Panoli – 394 116, Dist: Bharuch, Индия.