Джаз Плюс таблетки №28 (блистер)

Действующие вещества: этинилэстрадиол, дроспиренон, левомефолат кальция;

1 упаковка содержит 28 таблеток (24 таблетки розового и 4 таблетки светло-оранжевого цвета);

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг (в виде клатрата с бетадексом) и дроспиренона 3 мг, левомефолата кальция 0,451 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид красный (E 17

1 таблетка светло-оранжевого цвета содержит левомефолат кальция 0,451 мг;

Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбокси-метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромелоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 17 )

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

- таблетки, покрытые оболочкой, содержащие гормоны, круглые, двояковыпуклые, розового цвета, с одной стороны которых вытеснено «Z+» в правильном шестиугольнике;

- таблетки, покрытые оболочкой, содержащие только левомефолат, круглые, двояковыпуклые, светло-оранжевого цвета, с одной стороны которых вытеснено «М+» в правильном шестиугольнике.

Гормональные контрацептивы для системного использования.

Код ATX G03А A12.

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают риск беременности, главным образом, путем угнетения овуляции. Другие возможные механизмы включают изменения характера цервикальной слизи, благодаря которым осложняется проникновение спермы и изменения эндометрия, снижающие вероятность имплантации.

Фармакодинамические свойства

Дроспиренон – аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными и антиандрогенными свойствами. Эстрогенный компонент препарата Джаз Плюс – это этинилэстрадиол.

Контрацептивное действие

Специальных исследований фармакодинамических свойств Джаз Плюс не проводили.

В ходе двух исследований оценивали влияние комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола на угнетение овариальной активности, которая определялась размерами фолликула с помощью трансвагинального УЗИ и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) во время двух циклов ежедневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме таблеток). Подавление овуляции наблюдали у более чем 90% лиц, участвовавших в исследовании. В одном исследовании сравнивали угнетение овариальной активности при применении комбинации 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в двух различных режимах (24-дневный период приема активных таблеток плюс 4-дневный интервал в приеме и 21-дневный период приема активных таблеток плюс 7-дневный интервал в приеме) в течение двух циклов лечения. В течение первого цикла лечения овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49, 0%), получавших препарат в 24-дневном режиме, и наблюдалась у одной женщины (1/50,2%), принимавшей препарат у 21- дневном режиме. После умышленного несоблюдения дозировки (три пропущенные активные таблетки в течение первых трех дней цикла) во время второго цикла лечения овуляция наблюдалась у 1 пациентки (1/49, 2%) из группы, где применялся 24-дневный режим, и у 4 пациенток (4/ 50, 8%) из группы применения препарата в 21-дневном режиме.

Акне

Угревая сыпь – это заболевание кожи, возникающее по многим причинам, в том числе из-за андрогенной стимуляции продуцирования кожного жира. Несмотря на то, что комбинация дроспиренона и этинилэстрадиола повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСОГ), и снижает уровень свободного тестостерона, не установлена взаимосвязь между этими изменениями и уменьшением степени тяжести угревой сыпи на женщин. которые имеют это заболевание кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на акне не известно.

Фолаты. В ходе двух исследований изучалось влияние препарата Джаз Плюс на уровень фолатов в плазме крови и эритроцитах. В ходе рандомизированного слепого двойного исследования с активным контролем в параллельных группах сравнивали уровни фолатов в плазме крови и эритроцитах у женщин (пациенток) США во время 24-недельного лечения препаратом Джаз Плюс 0,451 мг кальция левомефолата и во время лечения только препаратом «Джа. Фармакодинамическое влияние на уровень фолатов в плазме крови, в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивали в течение 24 недель лечения 0,451 мг кальция левомефолата или 0,4 мг фолиевой кислоты (эквимолярная доза 0,451 мг кальция 3 0,3 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®») с последующим открытым применением в течение 20 недель только препарата «Ярина®» (фаза элиминации).

Доклинические данные по безопасности

В ходе исследования канцерогенности у животных, продолжавшегося 24 месяца, при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 1+0,01; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,1-2 кратную экспозицию (AUC дроспиренона) у женщин, получающих контрацептивы, определили увеличение случаев развития карциномы гардеровой железы в группе, получавшая монотерапию высокими дозами дроспиренона. В похожем исследовании у другого вида животных при пероральном применении 10 мг/кг/сут дроспиренона или 0,3+0,003; 3+0,03 и 10+0,1 мг/кг/сут дроспиренона и этинилэстрадиола, что составляло 0,8-10 кратную экспозицию у женщин, получающих контрацептивы, определяли увеличение случаев развития доброкачественных и общего количества (доброкачественных и злокачественных) феохромоцитов. надпочечников в группе, получавшей монотерапию высокими дозами дроспиренона. Исследования мутагенности дроспиренона, проведенные in vivo и in vitro , не выявили свидетельства мутагенной активности.

Длительные исследования на животных для определения канцерогенного потенциала левомефолата не проводились. Исследования мутагенности левомефолата, проведенные in vivo и in vitro , не выявили свидетельства мутагенной активности.

Фармакокинетика

Абсорбция

Препараты Джаз Плюс и «Джаз» биоэквивалентны в отношении дроспиренона и этинилэстрадиола.

Абсолютная биодоступность дроспиренона при разовом приеме составляет около 76%. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола – примерно 40%, что является результатом пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения. Абсолютную биодоступность Джаз Плюс, содержащую комбинацию дроспиренона и этинилэстрадиола, стабилизированного бетадексом в виде клатрата (молекулярный комплекс), не исследовали. Этинилэстрадиол имеет одинаковую биодоступность при применении в виде клатрата с бетадексом и при приеме в качестве свободного стероида. Сывороточные концентрации дроспиренона и этинилэстрадиола достигали максимального уровня через 1-2 часа после приема препарата Джаз Плюс.

Фармакокинетика дроспиренона после приема однократных доз в пределах от 1 до 10 мг носит дозозависимый характер. При ежедневном применении Джаз равновесная концентрация дроспиренона достигалась через 8 дней. Наблюдали почти 2-3-кратное повышение показателей Сmax и AUC (0-24 ч) в сыворотке крови дроспиренона после многократного приема Джаз (см. Таблицу 1).

Для этинилэстрадиола равновесные условия наблюдались в течение второй половины курса лечения. При ежедневном применении препарата Джаз показатели сывороточного уровня Сmax и AUC (0-24 часа) для этинилэстрадиола повысились почти в 1,5-2 раза (см. Таблицу 1).

Кальция левомефолат по своей структуре идентична L-5-метилтетрагидрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболиту витамина В9. Средняя начальная концентрация у лиц, не употребляющих продукты, обогащенные фолиевой кислотой, однако имеющих нормальный рацион питания составляет 15 нмоль/л. При пероральном применении кальция левомефолат абсорбируется и скапливается в организме. Пиковая концентрация в плазме крови составляет около 50 нмоль/л и достигается в течение 0,5-1,5 ч после однократного приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг.

Равновесные условия для общего уровня фолата в плазме крови после приема 0,451 мг кальция левомефолата достигаются примерно через 8-16 недель в зависимости от показателей исходного уровня. Равновесная концентрация кальция левомефолата в эритроцитах достигается несколько позже, что обусловлено более длительным жизненным циклом эритроцитов – примерно 120 дней.

Таблица 1. Фармакокинетические параметры препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона и 0,02 мг этинилэстрадиола)

А) среднее геометрическое значение (геометрический коэффициент вариации)

b) медиана (диапазон).

Воздействие пищи

Скорость абсорбции дроспиренона и этинилэстрадиола после однократного применения препаратов, подобных Джаз Плюс, была ниже при приеме после еды (богатой на содержание жиров), при этом средняя сывороточная концентрация (Сmax) снижалась почти на 40% у обоих действующих веществ. Однако степень абсорбции дроспиренона осталась неизменной. Зато степень абсорбции этинилэстрадиола уменьшалась почти на 20% при применении после еды.

Влияние пищи на абсорбцию левомефолата кальция при применении препарата Джаз Плюс не изучали.

Распределение

Снижение сывороточных концентраций дроспиренона и этинилэстрадиола происходит в два этапа. Кажущийся объем распределения дроспиренона составляет около 4 л/кг, а этинилэстрадиола - примерно 4-5 л/кг.

Дроспиренон не связывается с ГВСГ или глобулином, связывающим кортикостероид (ГОК), однако связывание с другими белками сыворотки крови составляет около 97%. После многократного применения более 3 циклов не отмечено никаких изменений свободной фракции (по показателям минимальной концентрации).

Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСС и ГОК в сыворотке крови. Такое влияние на ГОСГ и ГОК обусловлено действием этинилэстрадиола и не изменяется при изменении доз дроспиренона в диапазоне 2-3 мг.

Кинетика фолатов осуществляется бифазно с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, имеет место в фолате, только всасываемом после однократного перорального приема левомефолата кальция в дозе 0,451 мг, и характеризуется терминальным периодом полувыведения, который составляет примерно 4-5 часов. В медленной фазе, отражающей метаболизм полиглутаматной формы фолатной кислоты, среднее время содержания составляет 100 дней или больше.

Метаболизм

Два основных метаболита дроспиренона, обнаруженные в плазме крови человека – это кислотная форма дроспиренона, образующаяся вследствие раскрытия лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, что является результатом редукции и последующего сульфирования. Установлено, что эти метаболиты фармакологически неактивны. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму под действием CYP3A4.

Сообщалось, что этинилэстрадиол проходит значительный пресистемный метаболизм в кишечнике и печени. Метаболизм этинилэстрадиола и его окислительных метаболитов происходит преимущественно путем конъюгации с глюкуронидом или сульфатом. CYP3A4 в печени отвечает за 2-гидроксилирование, являющееся основной реакцией окисления. 2-гидрокси метаболит проходит дальнейшую трансформацию во время метилирования и глюкуронидаций перед тем, как быть выведенным с мочой и калом.

L-5-метилтетрагидрофолат (L-5-метил-ТГФ) – преобладающее соединение фолиевой кислоты в системе кровообращения, транспортируемое при физиологических условиях и при приеме фолиевой кислоты и кальция левомефолата.

Выведение из организма

Сывороточная концентрация дроспиренона характеризуется конечным периодом полувыведения в фазе распределения около 30 часов после однократного, так и многократного применения. Выведение из организма дроспиренона было почти полным через десять дней, а выведенные количества оказались несколько выше в кале, чем в моче. Дроспиренон подлежит активному метаболизму, с мочой и калом выделяются только незначительные количества неизмененного дроспиренона. В моче и кале обнаружено по меньшей мере 20 различных метаболитов. Около 38-47% метаболитов в моче составляли конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Почти 17-20% метаболитов, обнаруженных в кале, выводились в форме глюкуронидов и сульфатов.

Конечный период полувыведения в фазе распределения этинилэстрадиола составлял примерно 24 часа. Этинилэстрадиол не выводится в неизмененном виде. Этинилэстрадиол выводится с мочой и калом в форме конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами и проходит энтерогепатическую циркуляцию.

L-5-метил-ТГФ выводится из организма двухфазно путем экскреции с мочой фолатов в неизмененном виде и виде катаболических продуктов, а также с фекалиями.

Отдельные группы пациенток

Применение детей. Безопасность и эффективность применения Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин. Это лекарственное средство не назначают до начала менструаций.

Применение для лиц пожилого возраста. Применение Джаз Плюс у женщин постклимактерического возраста не исследовали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Расовые отличия. Не определены клинически значимые отличия фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (возрастом 25-35 лет) при ежедневном применении препарата с содержанием 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола в течение 2 Специальные исследования по особенностям других этнических группах не проводили.

Нарушение функции почек. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек.

Влияние на нарушение функции почек на фармакокинетические свойства дроспиренона (в дозе 3 мг в день в течение 14 дней) и влияние дроспиренона на концентрацию калия в сыворотке крови изучали в трех отдельных группах женщин (n = 28, возраст 30-65). Все люди находились на диете с низким потреблением калия. В течение исследования 7 человек продолжали принимать калийсберегающие препараты для лечения их основного заболевания. На 14 день терапии дроспиреноном (равновесное состояние) сывороточные концентрации дроспиренона в группе с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин были аналогичными концентрациям в группе с клиренсом креатинина ≥ 80 мл/мин. У лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. При лечении дроспиреноном не отмечено никакого клинически значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Несмотря на то, что в исследовании не наблюдалась гиперкалиемия, у 5 из 7 женщин, продолжавших применение калийсберегающих препаратов во время исследования, средняя сывороточная концентрация калия повысилась до 0,33 мэкв/л (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»). ).

Нарушение функции печени. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеванием печени. Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени почти в три раза выше экспозиции у женщин с нормальной функцией печени. Препарат Джаз Плюс не исследовали у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени (см. «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Медикаментозное взаимодействие

Для получения более подробной информации о взаимодействии с оральными контрацептивами или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех лекарственных средств, назначающих одновременно с этим препаратом.

Воздействие других лекарственных средств на КОК

Вещества, снижающие эффективность КОК. Лекарственные средства или фитопрепараты, индуцирующие определенные энзимы, в том числе CYP3A4, могут снижать эффективность КОК или усугублять прорывные кровотечения.

Вещества, повышающие концентрацию КОК в плазме крови. При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации. В клиническом исследовании по изучению взаимодействия препаратов, проводивших с участием 20 женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза. повышение AUC (0-24) дроспиренона и этинилэстрадиола соответственно в 2,68 раза (90% ДИ: 2,44; 2,95) и 1,4 раза (90% ДИ: 1,31; 1,49). Показатель Cmax дроспиренона и этинилэстрадиола претерпел 1,97-кратное повышение (90% ДИ: 1,79, 2,17) и 1,39-кратное повышение (90% ДИ: 1,28; 1,52) соответственно. Несмотря на то, что не было отмечено никакого клинически значимого влияния на безопасность применения или лабораторные показатели, включая уровень калия в сыворотке крови, следует учитывать, что в этом исследовании женщин наблюдали только в течение 10 дней. Клинические последствия приема КОК с содержанием дроспиренона одновременно с непрерывным применением ингибитора CYP3A4/5 неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибиотики. Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Воздействие КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

В условиях in vitro этинилэстрадиол является ингибитором обратного действия в отношении изоферментов CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2 и необратимым ингибитором изоферментов CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. Метаболизм дроспиренона и потенциальное влияние дроспиренона на печеночные CYP-ферменты изучали в исследованиях in vitro и in vivo . В исследованиях in vitro дроспиренон не оказывал влияния на метаболизм модельных субстратов CYP1A2 и CYP2D6, однако ингибировал метаболизм модельных субстратов CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при этом наиболее чувствительным ферментом был CYP2C1. Потенциальное влияние дроспиренона на активность изофермента CYP2C19 изучалось в исследовании клинической фармакокинетики с применением омепразола в качестве маркерного субстрата. В исследовании с участием 24 женщин постклимактерического возраста (включая 12 женщин с гомозиготным (дикого типа) генотипом CYP2C19 и 12 женщин с гетерозиготным генотипом CYP2C19) при ежедневном пероральном применении дроспиренона в дозе 3 мг в течение 3 мг 0 мг, однократная пероральная доза) и 5-гидроксиомепразола, образованного под действием CYP2C19. Кроме того, не было обнаружено никакого влияния дроспиренона на системный клиренс омепразола сульфона, метаболита, образованного с помощью CYP3A4. Эти результаты свидетельствуют, что дроспиренон не ингибирует CYP2C19 и CYP3A4 в условиях in vivo .

Были проведены два дополнительных клинических исследования по изучению медикаментозного взаимодействия с использованием симвастатина и мидазолама в качестве маркерных субстратов для CYP3A4, в каждом из которых принимали участие 24 здоровых постклимактерических женщин. Результаты этих исследований показали, что дроспиренон в равновесной концентрации, достигнутой после его применения в дозе 3 мг/сут, не оказывает влияния на фармакокинетические свойства субстратов CYP3A4.

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия. У женщин, принимающих Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. Особенности применения).

Было проведено исследование по изучению медикаментозного взаимодействия, в котором сравнивали применение дроспиренона 3 мг/эстрадиола 1 мг и плацебо у 24 постклимактерических женщин с артериальной гипертензией умеренной степени получавших эналаприла малеат в дозе 10 мг 2 раза в день. Уровень калия контролировали у всех субъектов исследования через день в течение 2 недель. Средняя сывороточная концентрация калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, была на 0,22 мэкв/л выше относительно начального уровня, чем в плацебо-группе. Кроме этого, уровень калия в сыворотке крови измеряли в разных временных точках в течение 24 часов на начальном уровне и на 14-й день исследования. По состоянию на 14-й день соотношение между Cmax и AUC сывороточного уровня калия в группе, получавшей дроспиренон/эстрадиол, и плацебо-группе было соответственно 0,955 (90 % ДИ: 0,914; 0,999) и 1,010 (90 % ДИ; 0,94 08). Ни у одной из обеих групп лечения не отмечено развитие гиперкалиемии (уровень калия в сыворотке крови ˃ 5,5 мэкв/л).

Воздействие фолатов на другие лекарственные средства.

Фолаты, такие как фолиевая кислота и левомефолат кальция, могут влиять на фармакокинетику или фармакодинамику отдельных антифолатов (например, противоэпилептические средства, метотрексат).

Воздействие других лекарственных средств на фолаты.

Ряд лекарственных средств (например, метотрексат, сульфасалазин, холестирамин, противоэпилептические средства) снижают концентрацию фолатов.

Пероральная контрацепция

Джаз Плюс показан для применения женщинам с целью предотвращения беременности.

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР)

Джаз Плюс назначают для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства у женщин, избравших пероральную контрацепцию как метод предотвращения беременности. Эффективность препарата Джаз Плюс при ПМДР в случае применения более трех менструальных циклов не изучали.

Акне

Джаз Плюс назначают для лечения умеренной формы угревой болезни у женщин в возрасте от 14 лет (при условии наступления постоянных менструаций), не имеющих противопоказаний к терапии оральными контрацептивами. Джаз Плюс следует применять для лечения акне только если пациентка желает использовать оральную контрацепцию как противозачаточное средство.

Обеспечение фолатного статуса

Джаз Плюс назначают женщинам, избравшим оральную контрацепцию как метод предотвращения беременности, для повышения уровня фолатов с целью уменьшения риска возникновения дефекта нервной трубки.

Препарат Джаз Плюс не следует применять женщинам при наличии одного из нижеперечисленных заболеваний.

· нарушение функции почек.

· недостаточность коры надпочечников.

· высокий риск развития артериального или венозного тромбоза. К этой категории, в частности, относятся женщины, которые:

Курят и имеют возраст более 35 лет (см. раздел «Особенности применения»); тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии (ТЕЛА), в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»); имеют цереброваскулярное заболевание (см. раздел «Особенности применения»); больные ишемической болезнью сердца (см. раздел «Особенности применения»); имеют тромбогенные пороки клапана сердца или тромбогенные нарушения сердечного ритма (например подострый бактериальный эндокардит с поражением клапана или фибрилляция предсердий (см. раздел «Особенности применения»)); больные наследственной или приобретенной гиперкоагулопатией (см. раздел «Особенности применения»); больные неконтролируемой артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»); больные сахарным диабетом с сосудистыми осложнениями (см. раздел «Особенности применения»); страдают головными болями с очаговыми неврологическими симптомами или мигреней с аурой или без и имеют возраст свыше 35 лет (см. раздел «Особенности применения»).

· Аномальное маточное кровотечение невыясненной этиологии (см. раздел «Особенности применения»).

· рак молочной железы или другие виды рака, чувствительные к эстрогенам или прогестинам, в том числе в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

· Опухоли печени, доброкачественные или злокачественные или заболевания печени (см. раздел «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

· Беременность (из-за отсутствия потребности в применении КОК в течение беременности) (см. раздел «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

· применение комбинации лекарственных средств для лечения гепатита С, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, в связи с потенциальным повышением уровня АЛТ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Для получения более подробной информации о взаимодействии с гормональными контрацептивами или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

Воздействие других препаратов на КОК

Вещества, вызывающие уменьшение эффективности КОК

Лекарственные средства и растительные препараты, индуцирующие определенные ферменты, включая цитохром Р450 3А4 (CYP3A4), могут снижать эффективность КОК или усиливать прорывные кровотечения. Препараты, которые могут снижать эффективность гормональных контрацептивов, включают: фенитоин, барбитураты, карбамазепин, бозентан, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, рифампин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой. Взаимодействие оральных контрацептивов и других лекарственных средств может приводить к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива. При терапии препаратами, индуцирующими ферменты, одновременно с применением КОК альтернативный или дополнительный метод контрацепции следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения для обеспечения полноценной контрацепции.

Вещества, приводящие к увеличению концентрации КОК в плазме крови

При сопутствующем применении аторвастатина и определенных КОК, содержащих этинилэстрадиол, отмечается повышение показателей AUC этинилэстрадиола почти на 20%. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут приводить к увеличению концентрации этинилэстрадиола в плазме крови, вероятно, из-за угнетения конъюгации.

Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4, к которым относятся азольные противогрибковые (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфретинов сик или их обоих веществ. В ходе клинического исследования по изучению взаимодействия препаратов, проводивших с участием женщин предклимактерического возраста, при применении 1 раз в сутки препарата, содержавшего 3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола, одновременно с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом в дозе 200 мг В течение 10 дней отмечалось умеренное повышение системной экспозиции дроспиренона. Экспозиция этинилэстрадиола увеличилась незначительно (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)/вируса гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

В некоторых случаях при одновременном применении КОК с ингибиторами ВИЧ/ВГС протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались значительные изменения (увеличение или уменьшение) плазменной концентрации эстрогена и прогестина.

Антибактериальные средства

Есть сообщения о случаях наступления беременности при применении гормональных контрацептивов и антибиотиков, однако клинические исследования по изучению фармакокинетических свойств не выявили устойчивого влияния антибиотиков на концентрацию синтетических стероидов в плазме крови.

Воздействие КОК на другие препараты

КОК с содержанием этинилэстрадиола могут подавлять метаболизм других препаратов. Установлено, что КОК значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови, вероятно из-за индуцирования глюкуронирования ламотриджина. В результате возможно снижение контроля над судорожной активностью, поэтому может потребоваться коррекция дозы ламотриджина. Для получения более подробной информации о взаимодействии с КОК или о возможных ферментационных изменениях следует просмотреть инструкции для медицинского применения всех препаратов, назначаемых одновременно с этим лекарственным средством.

КОК повышают концентрацию ферментов цитохрома CYP450 в плазме крови

В ходе клинических исследований на фоне применения гормональных контрацептивов с содержанием этинилэстрадиола повышение концентрации субстратов CYP3А4 (например, мидазолам) в плазме крови отсутствовало или имело незначительную степень, тогда как плазменные концентрации субстратов CYP2C19 (например, омепразол и A2 теофиллин и тизанидин) могли повышаться в диапазоне от незначительной до умеренной степени.

Клинические исследования не указывают на наличие ингибиторного потенциала у дроспиренона в отношении CYP-ферментов человека при применении в клинически значимых концентрациях (см. «Фармакологические свойства»).

Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет.

Взаимодействие с препаратами, которые могут повышать сывороточный уровень калия

У женщин, принимающих Джаз Плюс одновременно с другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, существует вероятность роста сывороточной концентрации калия (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Воздействие фолатов на другие лекарственные средства

Фолаты могут изменять фармакокинетические или фармакодинамические свойства некоторых препаратов-антифолатов, в частности противоэпилептических средств (например, фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может привести к снижению фармакологического эффекта препаратов-антифолатов.

Воздействие других лекарственных средств на фолаты

Сообщалось, что отдельные препараты приводят к снижению уровня фолатов путем угнетения фермента дегидрофолатредуктазы (например, метотрексат и сульфасалазин), путем уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или с помощью неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты, такие как карбано и вальпроевая кислота).

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, включая факторы коагуляции, уровень липидов, толерантность к глюкозе и связывающие белки. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Влияние КОК на другие препараты» раздела «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важными признаками ПМДР согласно четвертой редакции Руководства по диагностике и статистическому учету (DSM-IV) являются выраженное депрессивное настроение, возбужденность или напряженность, аффективная лабильность и стойкий гнев или раздраженность. К другим проявлениям относятся снижение интереса к обычной деятельности, расстройства концентрации, нехватка энергии, изменения аппетита или сна и чувство потери контроля над ситуацией. Физические симптомы, связанные с ПМДР, включают чувствительность молочных желез, головные боли, боли в суставах и мышцах, метеоризм и увеличение массы тела. При наличии указанного расстройства указанные симптомы возникают регулярно во время лютеиновой фазы и исчезают в течение нескольких дней после начала менструации. Разлад заметно влияет на качество работы, обучение в школе или на обычную общественную деятельность и отношения с другими людьми. Диагноз определяет врач согласно критериям DSM-IV по проспективной оценке симптомов, отмеченных по крайней мере двух менструальных циклов. При постановке диагноза должны быть исключены другие циклические нарушения настроения.

Оценку эффективности применения Джаз Плюс для лечения предменструального синдрома (ПМС) не проводили.

Курение и серьезные сердечно-сосудистые осложнения

Курение повышает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения КОК. Этот риск возрастает с возрастом, в частности у женщин старше 35 лет, и с количеством выжженных сигарет. По этой причине КОК не следует применять курящим женщинам от 35 лет (см. раздел «Противопоказания»).

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые заболевания

Применение Джаз Плюс следует прекратить в случае развития артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений (ВTE).

Исходя из имеющейся информации о КОК, содержащих дроспиренон и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®»), КОК с содержанием дроспиренона ассоциируются с большим риском развития ВTE, чем КОК, содержащие левоноргестрел или другие прогестины. По данным эпидемиологических исследований сравнения рисков ВTE, возможно как полное отсутствие какого-либо повышения риска, так и его увеличение в три раза. Перед началом применения Джаз Плюс у женщины, ранее не применявших КОК, или у женщины, переходящей из другого контрацептива, не содержащего дроспиренон, следует оценить все риски и преимущества применения КОК с содержанием дроспиренона с учетом вероятности развития ВTE. Дополнительно к другим факторам, по которым применение КОК противопоказано, к известным факторам риска ВTE относятся курение, ожирение и ВTE в семейном анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

В ряде исследований сравнивали риск ВТЕ у женщин, принимавших препарат Ярина (содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона), и у женщин, которые пользовались другими КОК, в том числе с левоноргестрелом. Результаты исследований, проводимых по требованию или при содействии регуляторных органов, обобщены в Таблице 2.

Таблица 2. Расчетные данные (относительный риск) развития венозной тромбоэмболии у женщин, получающих препарат «Ярина®», по сравнению с женщинами, принимающими оральные контрацептивы с содержанием других прогестинов.

А) В том числе женщины, не пользовавшиеся комбинированными гормональными контрацептивами по меньшей мере в течение предыдущих 6 месяцев.

b) Включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норетиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон или этинодиол диацетат.

С) Включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: левоноргестрел, дезогестрел, диеногест, хлормадинон ацетат, гестоден, ципротерон ацетат, норгестимат или норетиндрон.

d) включая низкодозовые КОК, содержащие следующие прогестины: норгестимат, норетиндрон или левоноргестрел.

Кроме вышеприведенных «регуляторных исследований» также проводились другие исследования с разной целью. В общем, было проведено два проспективных когортных исследования (см. Таблицу 2): постмаркетинговое исследование по изучению безопасности (США) Ingenix (Seeger 2007) и Европейское постмаркетинговое исследование по изучению безопасности EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007). В продолжении исследования EURAS, продолжительном активном мониторинговом исследовании (LASS), не привлекали дополнительных лиц, а проводили дальнейшую оценку риска развития ВТЭ. Также было проведено три ретроспективных когортных исследования: одно в США за финансирование FDA (см. Таблицу 2), и два – в Дании (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Кроме того, было проведено два исследования «случай-контроль»: одно в Дании – аналитическое исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) и одно в Германии (Dinger 2010). В дополнение к этому проводили два когортных исследования типа «случай-контроль», в которых оценивался риск развития нелетальной идиопатической ВТЭ: исследование PharMetrics (Jick 2011) и исследование GPRD (Parkin 2011). Результаты всех этих исследований приведены на Рис. 1.

Рисунок 1. Риск развития ВТЭ на фоне применения препарата «Ярина®» и при применении КОК, содержащих левоноргестрел (скорректированный риск)

Отношения рисков отражены на логарифмической шкале; отношение рисков

*Препарат сравнения «другие КОК», в том числе с содержанием левоноргестрела

†LASS – продолжение исследования EURAS.

#Некоторые дополнительные параметры обозначены надстрочными буквами: а) интенсивное курение; b) артериальная гипертензия; с) ожирение; d) семейный анамнез; е) возраст; f) ИМТ; g) время применения; h) ВТЭ в анамнезе; и) период включения; j) календарный год; k) образование; l) продолжительность использования; m) способность к деторождению; n) хроническое заболевание; о) сопутствующие лекарственные средства; г) курение; q) продолжительность экспозиции; r) место.

(Ссылки: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Европейское активное мониторинговое исследование) (Dinger 2007), LASS (Долговременное активное мониторинговое исследование) (Dinger, неопубликованный документ), Исследование за финансирование FDA (Sidney 2011), Датское исследование, Датский повторный анализ (Lidegaard 2011), исследование MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Немецкое исследование «случай-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), исследование GPRD (Parkin 2011)).

Несмотря на повышение абсолютных показателей риска развития ВТЭ у женщин, принимающих гормональные контрацептивы, по сравнению с лицами, не применявшими их, частота возникновения ВТЭ в период беременности еще больше, особенно в послеродовой период (см. рис. 2). По оценкам, риск ВТЭ у женщин, пользующихся КОК, составляет от 3 до 9 случаев на 10000 женщин. Высокий риск ВТЭ наблюдается в течение первого года применения КОК. Данные крупного проспективного когортного исследования по изучению безопасности различных КОК позволяют сделать предположение, что такое повышение риска, если сравнивать с лицами, не принимающими КОК, является самым высоким в течение первых 6 месяцев применения КОК. Результаты этого исследования указывают, что наибольший риск развития ВТЭ отмечается в начале использования КОК или после возобновления приема (после перерыва продолжительностью 4 недели или более) КОК (того же или другого).

После прекращения применения КОК риск развития тромбоэмболических осложнений, вызванный приемом оральных контрацептивов, постепенно исчезает.

На Рис. 2 отражен риск развития ВТЭ у женщин, не являющихся беременными и не использующих оральные контрацептивы; для женщин, принимающих оральные контрацептивы; для беременных женщин и женщин в послеродовой период. Риск возникновения ВТЭ в перспективе выглядит следующим образом: если проследить за состоянием здоровья 10 000 женщин, не являющихся беременными и не принимающих оральные контрацептивы в течение 1 года, выяснится, что ВТЭ возникает у 1-5 из таких женщин.

Рис. 2. Достоверность развития ВТЭ

*Данные по беременности рассчитаны согласно фактической продолжительности беременности в соответствии с результатами контрольных исследований. Исходя из данных, что беременность длится девять календарных месяцев, частота составляет 7-27 случаев на 10000 женско-лет.

По возможности необходимо прекратить применение Джаз Плюс по крайней мере за 4 недели до больших операций или других хирургических вмешательств, при которых повышается риск тромбоэмболии, и не использовать препарат в течение 2 нед после таких операций.

Женщины, не кормящие грудью, могут начинать прием препарата Джаз Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Риск послеродовой тромбоэмболии снижается через 3 нед после родов, тогда как именно в это время риск овуляции повышается.

Применение КОК также приводит к повышению риска артериальных тромбозов, в частности инсульта и инфаркта миокарда, особенно у женщин с другими факторами риска развития этих расстройств.

Установлено, что КОК повышают как относительный, так и популяционный риск развития цереброваскулярных явлений (ишемический и геморрагический инсульт), хотя в целом риск выше у женщин старшего возраста (35 лет), больных артериальной гипертензией, которые курят. Применение КОК также увеличивает риск инсульта у женщин с другими основными факторами риска.

Применение оральных контрацептивов женщинам с факторами риска развития цереброваскулярных заболеваний требует осторожности.

Применение Джаз Плюс следует прекратить при потере зрения невыясненной этиологии, проптозе, диплопии, отеке диска зрительного нерва и сосудистых поражениях сетчатки. Необходимо немедленно обследовать выявление возможного тромбоза ретинальных вен (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия

Препарат Джаз Плюс содержит 3 мг прогестина дроспиренона, который обладает антиминералокортикоидными свойствами, в том числе может вызвать гиперкалиемию у пациенток, относящихся к группе повышенного риска. Указанное свойство дроспиренона аналогично действию спиронолактона в дозе 25 мг. Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями, провоцирующими развитие гиперкалиемии (например, нарушение функции почек, нарушение функции печени и недостаточность коры надпочечников). У женщин, получающих ежедневную длительную терапию хронических состояний или заболеваний препаратами, способными повышать уровень калия в сыворотке крови, в течение курса лечения необходимо контролировать сывороточную концентрацию калия. К лекарственным средствам, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, относятся ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, гепарин, антагонисты альдостерона и НПВП. Следует рассмотреть возможность осуществления мониторинга сывороточных концентраций калия у пациенток из группы повышенного риска, проходящих сопутствующую длительную терапию с применением мощного ингибитора цитохрома CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4 включают азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ/ВХС (например, индинавир, боцепревир) и кларитромицин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы и репродуктивных органов

Женщины, болеющие или болевшие ранее раком молочной железы, не должны принимать препарат Джаз Плюс, поскольку рак молочной железы – это гормонозависимая опухоль.

Есть убедительные подтверждения того, что КОК не увеличивают частоту развития рака молочных желез. Несмотря на то, что в отдельных исследованиях выдвигалось предположение, что КОК могут увеличивать частоту возникновения рака молочных желез, данные последних исследований не подтверждают этот факт.

Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что применение КОК ассоциируется с ростом риска развития рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Однако не достигнуто единого мнения относительно того, насколько эти результаты могут быть обусловлены различиями в половом поведении и другими факторами.

Важнейшим фактором риска рака шейки матки является папилломавирусная инфекция человека.

Заболевание печени

При появлении желтухи применение препарата Джаз Плюс нужно прекратить. У пациенток с нарушением функции печени возможно нарушение метаболизма стероидных гормонов. При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не вернутся в норму и будет исключена причинная взаимосвязь с приемом КОК.

Возникновение аденомы печени ассоциируется с применением КОК. По расчетам этот риск составляет 3,3 случая на 100000 женщин, применяющих КОК. Разрыв аденомы печени может иметь летальное последствие из-за внутрибрюшного кровотечения.

Исследования показали повышение риска развития печеночно-клеточного рака у лиц, применяющих КОК в течение длительного времени (8 лет). Однако риск возникновения рака печени у женщин, применяющих КОК, составляет менее 1 случая миллиона человек.

В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени при применении КОК.

У женщин, имеющих в анамнезе случаи холестаза, связанного с беременностью, возможно развитие холестаза, ассоциирующегося с применением оральных контрацептивов. У женщин с холестазом, вызванным КОК, в анамнезе могут развиваться рецидивы при повторном применении КОК.

Риск повышения уровня печеночных ферментов при одновременном применении препаратов для лечения вирусного гепатита С

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир с или без добавления дасабувира, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхнего предела нормы (ВМН), включая некоторые случаи повышения в более 20 раз выше ВМН, наблюдалось значительно чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КОК. Прекратить применение препарата Джаз Плюс перед началом терапии комбинацией омбитасвира/паритапревира/ритонавира с/без добавления дасабувира (см. раздел «Противопоказания»). Восстановить применение Джаз Плюс можно примерно через 2 недели после завершения курса для терапии вирусного гепатита С.

Повышение АД

У женщин с хорошо контролируемой артериальной гипертензией следует отслеживать показатели АД и прекратить применение препарата Джаз Плюс при их значительном повышении. Женщинам с неконтролируемой артериальной гипертензией или гипертензией с другими сосудистыми заболеваниями не следует принимать КОК.

У женщин, принимавших КОК, наблюдалось повышение артериального давления, которое возникает чаще у женщин старшего возраста и при длительном применении препарата. Частота артериальной гипертензии растет с увеличением концентрации прогестина.

Заболевание желчного пузыря

Результаты исследований указывают на незначительное повышение относительного риска развития заболеваний желчного пузыря у женщин, пользующихся КОК.

Воздействие на углеводный и липидный обмен

Женщины со склонностью к развитию сахарного диабета и пациентки, страдающие диабетом, должны находиться под наблюдением во время применения препарата Джаз Плюс. КОК могут вызвать дозозависимое снижение толерантности к глюкозе.

Для женщин с неконтролируемой дислипидемией следует рассмотреть возможность использования альтернативных средств контрацепции. У незначительной части женщин на фоне применения КОК происходят неблагоприятные изменения липидного обмена.

У женщин с гипертриглицеридемией или наличием в семейном анамнезе этого расстройства при применении КОК повышается риск развития панкреатита.

Головная боль

Если у женщины, принимающей препарат Джаз Плюс, возникает головная боль, которая имеет рецидивирующий характер, устойчива или интенсивна, следует тщательно изучить случай и, в случае необходимости, отменить применение препарата Джаз Плюс.

Увеличение частоты или тяжести мигреней на фоне использования КОК (что может быть предшественником цереброваскулярного расстройства) может служить основанием для немедленной отмены КОК.

Нерегулярные кровотечения

На фоне применения КОК у пациенток иногда возникают нерегулярные (прорывные или внутрицикловые) кровотечения и кровомазание, особенно в первые три месяца приема. В случае устойчивых кровотечений или появления кровотечения после предварительного регулярного цикла следует обследовать женщину на наличие беременности и злокачественных новообразований. Если патология и беременность исключены, нерегулярные кровотечения могут исчезнуть со временем или после перехода на другой КОК.

По данным исследований препарата Джаз Плюс, среднее количество эпизодов кровотечений за исследуемый период (90 дней) составляло 3,2 случая в течение 4-6 циклов. Среднее количество дней кровотечения и/или кровомазания на фоне применения Джаз Плюс составило 15,1 дня. Интенсивность кровотечений, отмеченная во время приема препарата Джаз Плюс, составляла исходя из соотношения между днями только кровомазания по сравнению с общим количеством дней кровомазания и/или кровотечения, 5,2/15,1 дня.

Анализ записей пациенток в дневниках, проведенный в ходе двух клинических исследований изучения препарата «Джаз», показал, что нерегулярные кровотечения в течение 28-дневного цикла наблюдались у 8-25% женщин. В общей сложности 12 субъектов из 1056 (1,1%) прекратили применение препарата «Джаз» из-за менструальных расстройств, в том числе межменструальных кровотечений, меноррагии и метрорагии.

У женщин, принимающих препарат Джаз Плюс, могут отсутствовать кровотечения отмены, даже если они не беременны. Согласно записям из дневников пациенток, проанализированным в ходе исследований препарата «Джаз», включавших до 13 циклов, от 6 до 10% имели циклы без кровотечений отмены. У некоторых женщин может встречаться аменорея или олигоменорея, вызванная приемом противозачаточных таблеток, особенно если такие нарушения отмечались ранее.

При отсутствии кровотечения отмены следует рассмотреть вероятность беременности. Если пациентка не соблюдала назначенный режим применения препарата (пропустила прием одной или более таблеток, содержащих гормоны, или начала принимать их на день позже, чем должна была начать), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять необходимые диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим применения препарата и у нее отсутствуют два кровотечения отмены подряд, необходимо исключить беременность.

Применение КОК перед беременностью или на ранних сроках беременности

Расширенные эпидемиологические исследования не показали повышения риска появления врожденных пороков развития плода у женщин, принимавших оральные контрацептивы до беременности. В исследованиях также не выявлены признаки тератогенного эффекта, в том числе не определены аномалии развития сердца и дефекты уменьшения конечностей, при непреднамеренном применении женщинами препарата на ранних сроках беременности. При подтверждении беременности следует прекратить прием препарата Джаз Плюс и начать применение витаминных добавок для беременных с содержанием фолатов.

Оральные контрацептивы не следует применять для индуцирования кровотечения отмены в качестве теста на беременность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Депрессия

Женщины с депрессией в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением; При рецидивах депрессии тяжелой степени препарат Джаз Плюс следует отменить.

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов, включая факторы коагуляции, уровень липидов, толерантность к глюкозе и связывающие белки. Женщины, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, могут нуждаться в более высоких дозах тиреоидного гормона, поскольку на фоне применения КОК сывороточная концентрация глобулина, связывающая тиреоидные гормоны, растет. Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что индуцируется его умеренной антиминералокортикоидной активностью. Фолаты могут скрывать дефицит витамина В12.

Мониторинг

Женщины, принимающие КОК, должны ежегодно посещать врача с целью контроля артериального давления и проведения других необходимых обследований.

Другие состояния

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

В единичных случаях может развиваться хлоазма, особенно у женщин, ранее имевших хлоазма беременных. Женщины с предрасположенностью к появлению хлоазмы должны избегать воздействия солнечного или ультрафиолетового излучения во время приема КОК.

Случаи болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Каждая таблетка розового цвета содержит 45 мг лактозы, каждая таблетка светло-оранжевого цвета содержит 48 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы.

Беременность. У женщин, ненамеренно принимавших КОК на ранних сроках беременности, риск возникновения дефектов развития у грудных детей повышается незначительно или вообще не повышается. Эпидемиологические исследования и результаты мета-анализов не выявили увеличения риска возникновения пороков развития половых и других органов (в том числе пороков сердца и дефектов уменьшения конечностей) после приема низкодозовых КОК перед зачатием или на ранних сроках беременности.

Применение КОК в целях стимулирования кровотечения отмены не следует использовать в качестве теста на беременность. Не следует принимать КОК в период беременности для лечения угрозы выкидыша или повторных выкидышей.

Женщины, не кормящие грудью, могут начинать применение КОК не ранее чем через 4 недели после родов.

Женщины, кормящие грудью. Женщинам, кормящим грудью, следует порекомендовать по возможности применять другие средства контрацепции до прекращения грудного вскармливания. КОК с содержанием эстрогенов могут снижать продуцирование молока у кормящих грудью. После налаживания грудного вскармливания такое угнетение продуцирования маловероятно, однако у отдельных женщин оно может возникать в любое время. Стероидные гормоны, входящие в состав оральных контрацептивов, или их метаболиты в незначительных количествах проникают в грудное молоко.

После перорального применения таблеток с содержанием 3 мг дроспиренона и 0,03 мг этинилэстрадиола (препарат «Ярина®») около 0,02% дозы дроспиренона было выявлено в течение 24 ч в грудном молоке женщин после родов. Таким образом, максимальная суточная доза, получаемая младенцем, составляет около 0,003 мг дроспиренона.

Имеющиеся результаты исследований указывают на отсутствие неблагоприятного влияния фолатов на грудных детей.

Не отмечалось влияние препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Как принимать препарат Джаз Плюс

Принимают по 1 таблетке перорально в одно и то же время каждый день. При пропуске приема таблеток или неправильном применении препарата эффективность может снижаться.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта и влияния на ПМДР препарат Джаз Плюс следует применять согласно назначению и соблюдению указаний, указанных на блистерной упаковке. При пропуске приема 1 таблетки ее следует принять как можно скорее.

Как начать применение препарата Джаз Плюс

Начинать прием препарата Джаз Плюс необходимо в первый день менструального цикла (начало в 1 день цикла) или в первое воскресенье после начала менструального цикла (начало в воскресенье).

· Начало в 1 день цикла

В течение первого цикла применения Джаз Плюс женщине следует принимать по 1 розовой таблетке ежедневно, начиная с 1-го дня менструального цикла (первый день менструации – это 1-й день цикла). Пациентка должна принимать по 1 розовой таблетке Джаз Плюс в день в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать согласно указаниям, содержащимся на упаковке, в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости в случае необходимости. Прием препарата Джаз Плюс не зависит от еды. В случае первого приема таблеток Джаз Плюс не в 1-й день менструального цикла, а позже контрацептивная эффективность препарата наступает только после первых 7 дней его непрерывного применения. В таком случае необходимо дополнительное использование негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема Джаз Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения в начале применения препарата.

· Начало в воскресенье

В течение первого цикла применения Джаз Плюс женщина должна принимать по 1 розовой таблетке Джаз Плюс ежедневно в течение 24 дней подряд, после чего в течение 25-28 дней цикла принимать по 1 светло-оранжевой таблетке в день. Препарат Джаз Плюс следует принимать согласно указаниям на упаковке в одно и то же время каждый день, желательно после ужина или перед сном, запивая небольшим количеством жидкости в случае необходимости. Прием препарата Джаз Плюс не зависит от еды. Контрацептивная эффективность препарата Джаз Плюс наступает не ранее чем через 7 дней его непрерывного применения. Необходимо дополнительное применение негормональных средств контрацепции в течение первых 7 дней приема Джаз Плюс. Следует учитывать возможность наступления овуляции и оплодотворения в начале применения препарата.

Пациентка должна начинать второй и все последующие 28-дневные курсы приема препарата Джаз Плюс в тот же день недели, что и первый курс, и соблюдать одинаковую схему применения. Прием розовых таблеток начинают на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, содержащей фолат, независимо от того, наступила менструация или ожидается. Каждый раз, когда следующий курс Джаз Плюс начинается не на следующий день после приема последней светло-оранжевой таблетки, а позже, пациентка должна пользоваться другим методом контрацепции, пока период приема розовых таблеток Джаз Плюс не составит 7 дней подряд.

Переход из других противозачаточных таблеток

При переходе с других противозачаточных таблеток применение препарата Джаз Плюс начинают в день, когда необходимо начать прием таблеток из новой упаковки предыдущего орального контрацептива.

Переход с другого метода контрацепции, кроме противозачаточных таблеток

При переходе из трансдермального пластыря или влагалищного кольца препарат Джаз Плюс начинают принимать в день наступления срока последующего применения указанных средств контрацепции. При переходе с инъекционных контрацептивов препарат Джаз Плюс начинают применять в день, когда должна была быть проведена следующая инъекция. При переходе из внутриматочного средства или имплантата препарат Джаз Плюс начинают принимать в день их удаления.

Кровотечение отмены обычно наступает в течение 3 дней после приема последней розовой таблетки. В случае появления кровомазания или прорывного кровотечения во время приема препарата Джаз Плюс необходимо продолжить его применение в соответствии с вышеприведенным режимом. Такие кровотечения обычно являются временными и не имеют клинического значения, однако в случае стойкого или длительного кровотечения женщина должна быть осмотрена врачом.

Несмотря на то, что частота беременности при применении Джаз Плюс согласно инструкции является низкой, в случае отсутствия кровотечения отмены следует учитывать возможность беременности. В случае несоблюдения пациенткой назначенного режима применения (пропуск приема 1 или более активных таблеток или начало их применения не в нужный день, а позже), при первом отсутствии кровотечения отмены необходимо учитывать возможность беременности и принять соответствующие диагностические меры. Если пациентка соблюдала назначенный режим и у нее отсутствуют два кровотечения подряд, следует исключить наличие беременности. При подтверждении беременности применение препарата Джаз Плюс следует прекратить.

Риск наступления беременности растет с каждой пропущенной активной таблеткой розового цвета.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропущен прием 1 розовой таблетки в упаковке.

Принять таблетку, как только пациентка упомянет о пропуске. Принимать следующую таблетку в обычное время. Это означает, что в этом случае возможен прием 2 таблеток в один день.

В случае полового акта нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.

Пропущен прием 2 розовых таблеток в ряду «Неделя 1» или «Неделя 2» блистерной упаковки.

Принять 2 таблетки в день, в который упоминается пропуск, и 2 таблетки на следующий день.

Далее принимать по 1 таблетке в день до окончания упаковки.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).

Пропущен прием 2 розовых таблеток в ряду «Неделя 3» или «Неделя 4» блистерной упаковки.

Если применение Джаз Плюс было начато в 1-й день цикла, прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение Джаз Плюс было начато в воскресенье, продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при отсутствии двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен прием 3 или более розовых таблеток в ряду в течение любой недели

Если применение Джаз Плюс было начато в 1-й день цикла, прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если применение Джаз Плюс было начато в воскресенье, следует продолжать прием по 1 таблетке в день до воскресенья. В воскресенье прекратить прием препарата из данной упаковки и начать прием таблеток из новой упаковки в тот же день.

Если в последующие 7 дней после возобновления приема таблеток состоится половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. В течение этих 7 дней следует использовать дополнительный метод контрацепции (например, презерватив и спермициды).

Ожидается, что в данном цикле будет отсутствовать кровотечение отмены. Однако при условии отсутствия двух кровотечений отмены подряд в двух циклах необходимо исключить наличие беременности.

Пропущен прием любой из 4 светло-оранжевых таблеток в ряду «Неделя 4»

Удалить пропущенную таблетку из блистерной упаковки.

Продолжать прием по 1 таблетке в день до окончания таблеток в блистерной упаковке.

Потребности в дополнительных способах контрацепции нет.

Если, несмотря на вышеприведенные рекомендации, пациентка не уверена в том, каким образом действовать в случае пропуска приема таблеток

Использовать дополнительный метод контрацепции (например презерватив и спермициды) во время полового акта.

Обратиться за консультацией к врачу и продолжать прием препарата по 1 активной розовой таблетке 1 раз в день, если не получены другие рекомендации.

Если прорывное кровотечение появляется после пропуска приема таблеток, обычно это временное явление и не имеет последствий. При пропуске пациенткой приема одной или более светло-оранжевых таблеток контрацептивная защита сохраняется при условии, что в нужный день она начнет новый курс приема таблеток розового цвета.

Из-за повышенного риска развития тромбоэмболии женщины в послеродовой период, которые не кормят грудью, и женщины после аборта во ІІ триместре беременности должны начинать прием препарата Джаз Плюс не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применение Джаз Плюс после родов и еще не имела менструального кровотечения, следует проверить ее на наличие беременности и проинформировать о необходимости использования дополнительного метода контрацепции, пока период непрерывного приема таблеток Джаз Плюс не составит 7 дней.

Рекомендации по расстройствам со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелой рвоты или диареи возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема таблетки Джаз Плюс, эта ситуация похожа на пропуск приема препарата, поэтому следует придерживаться рекомендаций на случай пропуска приема таблеток.

Фолаты

Рабочая группа США по профилактическим мерам рекомендует женщинам репродуктивного возраста ежедневно дополнять свой рацион по крайней мере 0,4 мг (400 мкг) фолиевой кислоты. Перед назначением Джаз Плюс необходимо узнать, принимает ли женщина фолаты, и учитывать это. Если применение препарата Джаз Плюс прекращается из-за наступления беременности, следует обеспечить продолжение получения фолатов женщиной.

Применение лицам пожилого возраста

Применение препарата Джаз Плюс у постклимактерического периода женщин не изучали; препарат не назначают пациенткам этой возрастной группы.

Пациентки с нарушением функции почек

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

У лиц с клиренсом креатинина 50-79 мл/мин сывороточный уровень дроспиренона был аналогичным уровню, отмеченному в контрольной группе, где клиренс креатинина составлял ≥ 80 мл/мин. У женщин с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин сывороточная концентрация дроспиренона была в среднем на 37% выше, чем у пациенток из контрольной группы. Кроме этого у пациенток с нарушением функции почек, показатели сывороточной концентрации калия которых находятся на верхней границе нормы и одновременно принимают калийсберегающие препараты, существует вероятность развития гиперкалиемии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Джаз Плюс противопоказан для применения пациенткам с заболеваниями печени (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Средняя экспозиция дроспиренона у женщин с нарушением функции печени умеренной степени тяжести почти втрое выше, чем у женщин с нормальной функцией печени. Применение Джаз Плюс у женщин с тяжелыми нарушениями функции печени не изучали.

Расовые отличия

Не отмечены клинически значимые отличия фармакокинетических свойств дроспиренона или этинилэстрадиола у японок и представительниц европеоидной расы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети.

Препарат показан для применения только после наступления постоянных менструаций.

Безопасность и эффективность применения Джаз Плюс установлена для женщин репродуктивного возраста. Ожидается, что препарат будет проявлять аналогичную эффективность у подростков постпубертатного возраста до 18 лет и женщин.

Сообщения о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки, в том числе при приеме препарата детьми, отсутствуют. Передозировка может приводить к появлению у женщин кровотечения отмены и тошноты.

Дроспиренон – это аналог спиронолактона, обладающий антиминералокортикоидными свойствами. При передозировке следует проводить мониторинг концентрации калия и натрия в сыворотке крови и отслеживать признаки метаболического ацидоза.

Левомефолат кальция в дозе 17 мг/сут (что в 37 раз выше, чем доза левомефолата кальция в препарате Джаз Плюс) хорошо переносился при длительном лечении до 12 недель.

Серьезные побочные реакции, отмеченные при применении КОК, описаны в других разделах данной инструкции по медицинскому применению:

• серьезные сердечно-сосудистые расстройства и инсульт (см. раздел «Особенности применения»);

• сосудистые события (см. раздел «Особенности применения»);

• заболевания печени (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые часто наблюдаются у женщин, применяющих КОК:

• нерегулярные маточные кровотечения;

• тошнота;

• болезненность молочных желез;

• головная боль.

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Поскольку условия проведения клинических исследований значительно различаются, частота побочных реакций, отмеченная в одних исследованиях, не может сравниваться с частотой, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и может не отражать реальную частоту, возникающую в клинической практике.

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия, лечению акне и обеспечению фолатного статуса

Приведенные данные отражают результаты применения препарата «Джаз» (3 мг дроспиренона/0,02 мг этинилэстрадиола) в ходе исследований надлежащего качества с соответствующим контролем, в которых изучалось контрацептивное действие (N = 1 056), лечение умеренной формы угревой болезни (N = 536 ) и обеспечение фолатного статуса (N=379).

Контрацептивное действие изучалось в многоцентровом международном открытом исследовании фазы ΙΙΙ по оценке безопасности и эффективности применения препарата в течение периода до одного года у 1027 женщин в возрасте 17-36 лет, которые приняли по меньшей мере одну дозу препарата «Джаз». Второе исследование фазы ΙΙΙ – одноцентровое открытое клиническое исследование с активным контролем, в котором оценивалось влияние применения препарата Джаз в течение семи 28-дневных курсов на обмен углеводов, липидов и гемостаз у 29 женщин в возрасте 18-35 лет. Эффективность при лечении акне изучали в двух многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием 536 женщин в возрасте 14-45 лет с умеренной формой угревой болезни, принявших по меньшей мере одну дозу Джаз. В указанных исследованиях оценивалась безопасность и эффективность применения препарата в течение периода до 6 курсов. Об обеспечении фолатного статуса основным исследованием по изучению эффективности применения Джаз Плюс было многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование с активным контролем, проводившееся в США с участием 379 здоровых женщин в возрасте 18-40 лет, получавших Джаз Плюс или «Джаз» в течение периода до 24 недель.

Побочные реакции, отмеченные при применении по всем трем показаниям, совпадают и приводятся с указанием частоты в соответствии с объединенными массивами данных. Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2 % пользователей) были: головная боль/мигрень (5,9 %), расстройства менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения (преимущественно кровомазание), метрорагии и меноррагии) (4,1 %), тошнота/рвота (3,5%) и болезненность/чувствительность молочных желез (3,2%).

Клинические исследования по применению при ПМДР

Данные по безопасности, собранные в ходе исследований применения препарата для лечения ПМДР, сообщаются отдельно через различия в проектах и условиях проведения исследований по изучению контрацептивного действия, воздействию на акне и обеспечению фолатного статуса при сравнительной клинической программе по изучению ПМДР.

Было проведено два (одно в параллельных группах и одно – перекрестное) многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению применения препарата по второму показанию – лечение симптомов ПМДР, в котором оценивалась безопасность и эффективность препарата «Джаз» в течение периода до 3 курсов в 285 женщин в возрасте 18-42 года с диагностированным ПМДР, принявшим по крайней мере одну дозу препарата «Джаз».

Частыми побочными реакциями (≥ 2% пользователей) были: нарушения менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения (преимущественно кровомазание) и метрорагии) (24,9%), тошнота (15,8%), головная боль (13,0%) , болезненность молочных желез (10,5 %), повышенная утомляемость (4,2 %), раздражительность (2,8 %), снижение либидо (2,8 %), увеличение массы тела (2,5 %) и аффективная лабильность (2,1%).

Побочные реакции (≥ 1%), требовавшие прекращения участия в исследованиях

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия

Из 1056 женщин 6,6% прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были головные боли/мигрень (1,6%) и тошнота/рвота (1,0%).

Клинические исследования по лечению акне

Из 536 женщин 5,4% прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были расстройства менструального цикла (в том числе менометроррагия, меноррагия и вагинальные кровотечения) (2,2%).

Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса

Из 285 женщин 4,6% лиц, применявших препарат Джаз Плюс или Джаз, вышли из участия в клинических исследованиях из-за побочных реакций. У ≥ 1% женщин не наблюдались реакции, требовавшие прекращения участия в исследованиях.

Клинические исследования по изучению применения при ПМДР

Из 285 женщин 11,6% прекратили участие в исследованиях из-за побочных реакций, наиболее распространенными из которых были тошнота/рвота (4,6%), расстройства менструального цикла (в том числе вагинальные кровотечения, меноррагии, менструальные расстройства, нерегулярные менструации и метрорагии) (4,2%), повышенная утомляемость (1,8%), болезненность молочных желез (1,4%), депрессия (1,4%), головная боль (1,1%) и раздражительность (1,1%).

Серьезные побочные реакции

Клинические исследования по изучению контрацептивного действия: мигрень и дисплазия шейки матки.

Клинические исследования по лечению акне: не отмечены серьезные побочные реакции.

Клиническое исследование по изучению обеспечения фолатного статуса: карцинома шейки матки 0-й стадии.

Клинические исследования по изучению применения при ПМДР: дисплазия шейки матки.

Данные, полученные в постмаркетинговый период

Нижеследующие побочные реакции были выявлены во время послерегистрационного применения препарата «Джаз». Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке и касались популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением препарата.

Сосудистые нарушения: венозные и артериальные тромбоэмболические события (в том числе ТЭЛА, тромбоз глубоких вен, тромбоз сосудов головного мозга, тромбоз вен сетчатки, инфаркт миокарда и инсульт), артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз).

Со стороны гепатобилиарной системы: заболевания желчного пузыря, нарушения функции печени, опухоли печени.

Со стороны иммунной системы : повышенная чувствительность (в том числе анафилактическая реакция).

Расстройства питания и нарушения обмена веществ: гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность (в том числе сахарный диабет).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, ангионевротический отек, узелковая эритема, полиморфная эритема.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные заболевания кишечника.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: системная красная волчанка.

36 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

Блистер, содержащий 28 таблеток, покрытых оболочкой, и самоклеющаяся лента с нанесенными днями недели в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Адрес

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.