Мертенил

Действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит розувастатина 5 мг, 10 мг или 20 мг, что эквивалентно 5,2 мг, 10,4 мг или 20,8 мг розувастатина кальция

Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния гидроксид, кросповидон, магния стеарат пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 5,5 мм. С одной стороны таблетки есть гравировка «C33».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром около 7 мм. С одной стороны таблетки есть гравировка «C34».

Мертенил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром примерно 9 мм. С одной стороны таблетки есть гравировка «C35».

Гиполипидемические средства, монокомпонентных. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические.

Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоензим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень - мишень действия препаратов, снижающих уровень холестерина. Розувастатин повышает количество рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ХС ЛПНП, и подавляет синтез ХС ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС ЛПОНП и ХС-ЛПНП.

Фармакодинамические свойства.

Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание холестерина - ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание ХС ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ- ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина AI (АпоА-I). Розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП / ХС-ЛПВП, общий ХС / ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП / ХС-ЛПВП и отношение АпоВ / АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем применении препарата.

Фармакокинетика

Абсорбция. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через

5:00 после перорального применения. Биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение. Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и переработки холестерина ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Более 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%).

Розувастатин не является субстратом, активно метаболизируется ферментами системы цитохрома P450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты - N-десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальные - его метаболитами.

Вывод. Примерно 90% от принятой дозы розувастатина выводится из организма в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированными розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. Примерно 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (T½) составляет 19 часов и не изменяется при увеличении дозы препарата. Средняя геометрическая величина клиренса плазмы составляет примерно 50 л / час (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов (OATP-C). Этот переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность. Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Не было выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина.

Раса. Сравнительные исследования фармакокинетики показали увеличение в 2 раза среднего значения AUC и Cmax у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата у европейцев и темнокожих пациентов.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности концентрация розувастатина или N-десметил метаболита в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные об увеличении системного действия розувастатина у лиц с оценкой 7 баллов или ниже по шкале Чайлд - Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлд - Пью было отмечено удлинение периода полувыведения (T½) примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд - Пью. Опыта применения препарата для лечения лиц с печеночной недостаточностью выше 9 баллов по шкале Чайлд - Пью нет.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ - КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и / или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышенная по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую дозу розувастатина.

Лечение гиперхолестеринемии

Мертенил назначают, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IИb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидоснижающих средств лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Мертенил назначают для предотвращения значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Раздел «Фармакологические»), в дополнение к коррекции других факторов риска.

• чувствительность к розувастатина или к любой из вспомогательных веществ препарата

• заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, с устойчивым повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в сыворотке крови более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы;

• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

• миопатия;

• одновременный прием циклоспорина;

• период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяют надежных средств контрацепции;

• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии / рабдомиолиза. Такие факторы включают:

• умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина

• гипотиреоз

• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ - КоА - редуктазы или фибратов;

• злоупотребление алкоголем;

• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови

• принадлежность к монголоидной расы;

• одновременный прием фибратов (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами », таблицу 1).

Циклоспорин

В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. Таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. Таблицу 1). В Фармакокинетические исследования одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Мертенил, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» , таблицу 1). Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Мертенилу не скорректированные.

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. Раздел «Особенности применения»).

Значительный фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможна фармакодинамическая взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или уровне 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимиба, что может привести к нежелательным явлениям (см. Раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с суспензии антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2:00 после препарата Мертенил. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC (0-t) розувастатина на 20%, а Cmax - на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвана повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия с лекарственными средствами, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Мертенил с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу Мертенил нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Мертенилу следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Мертенил следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Мертенилу составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином - 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 1. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величин) по опубликованным данным клинических исследований.

^* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓.

Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице представлены наиболее значимое отклонение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или других непрямых антикоагулянтов), может привести к повышению международного нормализованного соотношения (МЧС). После отмены розувастатина или снижение дозы МЧС может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МЧС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительной терапии (ГЗТ)

Известно, что одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин.

По данным исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота.

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз может быть увеличен при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодимичний, фармакокинетический или оба), пока неизвестно. Сообщалось о рабдомиолиз (включая летальные случаи) у пациентов, получавших комбинацию.

Если лечение с помощью системной фузидиевой кислоты необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего периода лечения Фузидиевая кислотой (см. Раздел «Особенности применения»).

Лопинавир / ритонавир

Известно, что одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и максимальной концентрации розувастатина соответственно. Взаимодействие розувастатина с другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Дети

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестен.

Влияние на почки

У пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тестовой полоской), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не говорило об остром или прогрессирующее заболевание почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко, рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период конура выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованных некротизирующей миопатии, клинически проявляются устойчивой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае может потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень КФК (УК)

Уровень УК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВНМ, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии / рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек

• гипотиреоз

• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц,

• наличие в анамнезе миотоксичности, на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

• злоупотребление алкоголем;

• возраст> 70 лет;

• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата также рекомендован мониторинг состояния пациента. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней УК (> 5 раз выше верхней границы нормы).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли необъяснимого происхождения, мышечную слабость или судороги, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни УК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышены (> 5 × раз выше верхней границы нормы) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень УК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят и уровень УК возвращается к норме, Мертенил или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под наблюдением врача. Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Известно об очень редкие случаи иммуноопосредованных некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены статинов.

Повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами группы азолов, ингибиторами протеазы и макролидные антибиотики. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому препарат Мертенил не рекомендуется применять в сочетании с гемфиброзилом. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в сочетании с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение препарата Мертенил в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»).

Мертенил нельзя применять совместно с препаратами содержащими Фузидиевая кислоту или в течение 7 дней после прекращения лечения Фузидиевая кислотой. У пациентов, в которых применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения Фузидиевая кислотой. Сообщалось о рабдомиолиз у пациентов (в том числе летальные случаи), получавших лечение в сочетании фузидиевая кислота и статины (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий»). Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности при касании.

Терапия статинами может быть повторно начата через 7 дней после последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия Фузидиевая кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения Мертенилу и фузидиевой кислоты следует рассматривать в каждом случае отдельно и под тщательным медицинским наблюдением.

Препарат Мертенил не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующие о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения спустя. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает верхнюю границу нормы, применение препарата Мертенил следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в период постмаркетингового наблюдения сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать лечение препаратом Мертенил.

Известно о редких летальные или нелетальных случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Мертенил развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и / или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлено, не восстанавливает лечения Мертенил.

Раса

В известных исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с показателями у европейцев. Для таких пациентов необходима коррекция дозы розувастатина (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза Мертенилу должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме была замечена в азиатских пациентов. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируемой адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатина наблюдалась у лиц принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью препарата Мертенил у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Мертенилу у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректированные (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Препарат Мертенил содержит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы противопоказано применять этот препарат.

Интерстициальная болезнь легких

Единичные случаи интерстициальной болезни легких было зарегистрировано при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К проявлениям этой болезни можно отнести одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальная болезнь легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статины, повышают уровень глюкозы в крови и в некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль / л, ИМТ> 30 кг / м ^2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствами.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников.

Необходима осторожность при одновременном применении препарата Мертенил и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по Таннером в возрасте от 10 до 17 лет оценивался только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было. Опыт исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестны.

Только специалист может назначать детям. Перед началом терапии розувастатином у детей и подростков должна быть назначена стандартная диета при гиперхолестеринемии и пациенты должны соблюдать ии во время лечения.

Препарат Мертенил противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста во время приема препарата Мертенил должны применять надежные средства контрацепции.

Беременность.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечения Мертенил следует немедленно прекратить.

Кормления грудью.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Мертенил, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет.

Исследований, изучающих влияние розувастатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что Мертенил оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Мертенил принимают внутрь в любое время суток, независимо от приема пищи.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку нужно глотать целиком с небольшим количеством воды.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. Раздел «Фармакологические»). Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. Раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности в пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением специалиста (см раздел «Особенности применения»). В начале применения препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Предотвращения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследовании снижение риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. Раздел «Фармакологические»).

Пациенты пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в силу возраста не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью, повышение системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция росла (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким пациентам следует проводить оценку функции почек (см. Раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллов или более по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Мертенил противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. (См. Раздел «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известной наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую дозу препарата Мертенил.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов с факторами риска к развитию миопатии составляет 5 мг (см. Раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. Раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение

Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавира и / или типранавиром; см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше Таннером и девушки, в которых менструации начались менее года назад).

Начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальной ответы ребенка на лечение и переносимости препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. Раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг не назначают детям.

Дети до 10 лет.

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Не рекомендуется применение препарата Мертенил детям до 10 лет.

Специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и уровне УК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно слабо выражены и временные.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Эндокринные расстройства: сахарный диабет ^1.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, боль в животе панкреатит диарея.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз; желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь и крапивница синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия; миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз; артралгия нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами,

Иммуноопосредованных некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Общие нарушения и состояние места введения: астения отек.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы.

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м ^2, повышение уровня триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки

У пациентов, получавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной с помощью тест-полоски). Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения «++» или более зарегистрированы в которые принимали препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно 3% пациентов при применении дозы розувастатина 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышение белка в моче от нуля или следов к «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. На сегодняшний день не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, но есть данные о низкую частоту ее развития.

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко, рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз> 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровней УК; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. Если уровни УК повышенные (более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВМН)), лечение следует прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабо выраженным, бессимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты:

- расстройство половой функции;

- отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. Раздел «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолиз, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) была большая при применении препарата в дозе 40 мг.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговый период применения розувастатина было идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакцию сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивные проблемы сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана - 3 недели).

Дети

Повышение уровня КФК> 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. Раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуются специальные температурные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.