Лотеп

діючі речовини: лотепреднолу етабонат, тобраміцин;

1 мл суспензії очної містить 5 мг лотепреднолу етабонату (0,5 %) та 3 мг тобраміцину (0,3 %);

допоміжні речовини: динатрію едетат, дигідрат; гліцерин; повідон; тилоксапол; бензалконію хлорид, 50 % розчин; вода очищена; сірчана кислота; натрію гідроксид.

Краплі очні, суспензія.

Основні фізико-хімічні властивості: суспензія від білого до майже білого кольору.

Офтальмологічні засоби. Протизапальні та антибактеріальні засоби у комбінації. Кортикостероїди та антибактеріальні засоби у комбінації.

Код АТХ S01C A.

Лотеп (офтальмологічна суспензія лотепреднолу етабонату та тобраміцину) — це стерильний протизапальний кортикостероїдний і протиінфекційний комбінований препарат для багаторазового місцевого офтальмологічного застосування.

Фармакодинаміка

Кортикостероїди пригнічують запальну реакцію до різних збудників та, ймовірно, затримують або уповільнюють одужання. Вони інгібують набряк, відкладення фібрину, розширення капілярів, міграцію лейкоцитів, проліферацію капілярів, проліферацію фібробластів, відкладення колагену та утворення рубців, пов’язаних із запаленням. Загальноприйнятого пояснення механізму дії очних кортикостероїдів немає. Однак вважається, що кортикостероїди діють шляхом індукції білків, що інгібують фосфоліпазу А₂, які називають ліпокортинами. Вважається, що ці білки контролюють біосинтез потужних медіаторів запалення, таких як простагландини та лейкотрієни, інгібуючи вивільнення загального попередника арахідонової кислоти. Арахідонова кислота вивільнюється з мембранних фосфоліпідів за допомогою фосфоліпази А₂. Кортикостероїди здатні підвищувати внутрішньоочний тиск.

Лотепреднолу етабонат структурно схожий з іншими кортикостероїдами.

Антибактеріальний компонент (тобраміцин) включений в комбінацію для забезпечення дії проти чутливих мікроорганізмів. Дослідження in vitro продемонстрували, що тобраміцин активний проти чутливих штамів таких мікроорганізмів: стафілококи, включно з S. aureus та S. epidermidis (коагулазопозитивні та коагулазонегативні), зокрема штами, стійкі до пеніциліну; стрептококи, зокрема деякі бета-гемолітичні види групи A, деякі негемолітичні та деякі Streptococcus pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, більшість штамів Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae та H. aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter calcoaceticus, а також деякі види Neisseria.

Фармакокінетика

Абсорбція. Лотепреднолу етабонат проникає у внутрішньоочну рідину. Результати були отримані після введення по одній краплі в кожне око 0,5 % офтальмологічної суспензії лотепреднолу етабонату 8 разів на добу протягом 2 днів або 4 рази на добу протягом 42 днів. Таким чином, 0,5 % лотепреднолу етабонат має обмежену (< 1 нг/мл) системну абсорбцію.

Немає даних про ступінь системної абсорбції тобраміцину після очного введення; однак відомо, що певна системна абсорбція можлива при застосуванні офтальмологічних препаратів.

Розподіл. У здорових добровольців рівні лотепреднолу етабонату та ∆1 етабонату кортієнової кислоти (PJ 91), його основного неактивного метаболіту, в плазмі крові були нижче межі кількісного визначення (1 нг/мл) у всіх часових точках відбору проб.

Метаболізм. Основним неактивним метаболітом лотепреднолу етабонату є ∆1 етабонат кортієнової кислоти (PJ 91).

Виведення. Через обмежену системну абсорбцію препарату Лотеп дані щодо виведення при місцевому застосуванні відсутні.

Доклінічні дані з безпеки

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Довготривалі дослідження на тваринах для оцінки канцерогенного потенціалу лотепреднолу етабонату або тобраміцину не проводилися.

Мутагенез

Лотепреднолу етабонат не був генотоксичним in vitro в тесті Еймса, тесті TK на лімфомі мишей, тесті на хромосомні аберації в лімфоцитах людини або в мікроядерному аналізі мишей in vivo.

Порушення фертильності

Пероральне введення 25 мг/кг/добу лотепреднолу етабонату (у 67 разів більше, ніж рекомендована офтальмологічна доза для людини (recommended human ophthalmic dose (RHOD)), перерахована за площею поверхні тіла, за умови 100 % абсорбції) самкам та самцям щурів до та під час спарювання спричинило передімплантаційну втрату та зменшення кількості живих плодів / живонароджень. Найвища доза, при якій не спостерігалося несприятливого впливу (no observed adverse effect level (NOAEL)) на фертильність, для щурів становила 5 мг/кг/добу (у 13 разів більше, ніж RHOD). Підшкірне введення тобраміцину самцям та самкам щурів не впливало на спарювання та не спричиняло порушення фертильності при дозі 100 мг/кг/добу (у 450 разів більше, ніж RHOD, перерахована за площею поверхні тіла, за умови 100 % абсорбції).

Препарат Лотеп показаний при стероїдчутливих запальних захворюваннях очей, при яких показані кортикостероїди і коли існує поверхнева бактеріальна очна інфекція або ризик бактеріальної очної інфекції. В офтальмології кортикостероїди показані при запальних захворюваннях пальпебральної та бульбарної частин кон’юнктиви, рогівки та переднього сегмента очного яблука, таких як: алергічний кон’юнктивіт, розацеа, поверхневий точковий кератит, кератит, викликаний вірусом оперізуючого герпесу, ірит, цикліт і деякі інфекційні кон’юнктивіти, при яких ризик застосування стероїдів незначний у порівнянні з користю від зменшення набряку та запалення. Вони також показані при хронічному передньому увеїті та пошкодженнях рогівки хімічними, радіаційними та термічними опіками або сторонніми тілами.

Застосування кортикостероїдів у комбінації з протиінфекційними засобами показане, якщо є високий ризик виникнення поверхневої очної інфекції або якщо є підозра, що в око потрапила потенційно небезпечна кількість бактерій.

Протиінфекційний компонент конкретно цього препарату (тобраміцин) ефективно діє проти таких поширених бактеріальних збудників очних інфекцій: стафілококи, включно з S. aureus і S. epidermidis (коагулазопозитивні та коагулазонегативні), включно зі штамами, стійкими до пеніциліну; стрептококи, включно з деякими бета-гемолітичними видами групи A, деякими негемолітичними видами та деякими штамами Streptococcus pneumoniae; Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, більшість штамів Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae та H. aegyptius, Moraxella lacunata, Acinetobacter calcoaceticus, а також деякі види Neisseria.

Препарат Лотеп, як і інші стероїдні протиінфекційні офтальмологічні комбіновані препарати, протипоказаний при більшості вірусних захворювань рогівки та кон’юнктиви, зокрема при епітеліальному кератиті (деревовидному кератиті), спричиненому вірусом простого герпесу, вакцинії, вітряній віспі, а також при мікобактеріальній інфекції ока та грибкових захворюваннях структур ока. Препарат Лотеп протипоказаний пацієнтам з відомою або підозрюваною гіперчутливістю до будь-яких інгредієнтів цього препарату та до інших кортикостероїдів.

Немає даних про системні та офтальмологічні взаємодії лікарських засобів, пов’язані із місцевим офтальмологічним застосуванням препарату Лотеп.

• Тільки для офтальмологічного застосування.

• Не застосовувати для ін’єкцій в очі.

• Тривале застосування кортикостероїдів може спричинити глаукому з пошкодженням зорового нерва, порушенням гостроти та полів зору, а також з утворенням задньої субкапсулярної катаракти. Стероїди слід застосовувати з обережністю при наявності глаукоми.

• У деяких пацієнтів може спостерігатися чутливість до місцевих аміноглікозидів. Застосування цього препарату слід припинити, якщо при цьому розвивається підвищена чутливість та розпочати відповідну терапію.

• Тривале застосування кортикостероїдів може спричинити пригнічення імунної відповіді та збільшити ризик розвитку вторинних інфекцій ока. При гострих гнійних захворюваннях ока стероїди можуть маскувати або ускладнювати перебіг існуючої інфекції.

• Застосування очних стероїдів може продовжити перебіг та посилити тяжкість багатьох очних вірусних інфекцій (включно з простим герпесом). Застосування кортикостероїдів при лікуванні хворих з простим герпесом в анамнезі потребує великої обережності.

• Використання стероїдів після операції з усунення катаракти може уповільнити одужання і збільшити частоту утворення фільтраційних подушок. При захворюваннях, що спричиняють потоншання рогівки або склери, кортикостероїди для місцевого застосування можуть сприяти виникненню виразок.

• Якщо ознаки та симптоми не поліпшуються через 2 дні, слід повторно оцінити стан пацієнта.

• Якщо цей препарат застосовується протягом 10 днів або довше, слід контролювати внутрішньоочний тиск, навіть якщо це може бути складно у дітей і пацієнтів, які відмовляються.

• Початкове призначення та подовження лікування після 14 днів має здійснювати лікар лише після огляду пацієнта за допомогою мікроскопа для біомікроскопії щілинною лампою та, якщо потрібно, фарбування флуоресцеїном.

• Грибкові інфекції рогівки особливо схильні до розвитку на фоні тривалого локального застосування стероїдів. Грибкову інвазію слід враховувати при будь-яких стійких виразках рогівки, при яких застосовувався або застосовується стероїд. За потреби слід проводити забір грибкових культур.

• Як і щодо інших антибіотиків, тривале застосування може призвести до зростання рівня резистентності мікроорганізмів, зокрема грибків. При появі ознак суперінфекції слід розпочати відповідну терапію.

• При застосуванні препарату Лотеп, щоб уникнути забруднення, наконечник крапельниці не повинен торкатися жодної поверхні. У разі появи болю, посилення почервоніння, свербежу або запалення слід звернутися до лікаря.

• Лікарський засіб слід використати протягом 16 днів після відкриття пляшки з крапельницею, а потім викинути.

• При одночасному застосуванні місцевого очного тобраміцину та системному лікуванні аміноглікозидними антибіотиками слід ретельно стежити за їхньою загальною концентрацією в сироватці крові.

• Бензалконію хлорид може спричинити подразнення очей. Необхідно уникати контакту з м’якими контактними лінзами. Слід знімати контактні лінзи перед застосуванням препарату та знову використовувати їх не раніше ніж через 15 хвилин. Відомо, що він викликає зміну кольору м’яких контактних лінз.

Пацієнти літнього віку

Загалом не спостерігалося відмінностей у ефективності та безпеці застосування препарату між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Препарат Лотеп можна застосовувати в період вагітності у разі, коли потенційна користь від застосування переважає потенційні ризики для плода. Даних досліджень на тваринах недостатньо, щоб оцінити вплив на перебіг вагітності та/або розвиток ембріона/плода, та/або пологи, та/або постнатальний розвиток. Потенційний ризик для людини невідомий. Адекватні або добре контрольовані дослідження за участю вагітних жінок не проводилися.

Лотепреднолу етабонат при пероральному застосуванні у клінічно значущих дозах вагітним самкам кролів та щурів чинив тератогенну дію. Лотепреднолу етабонат спричиняв вади розвитку при пероральному введенні вагітним кролицям у дозах, які у > 0,54 раза перевищують рекомендовану офтальмологічну дозу для людини (RHOD), та вагітним самкам щурів у дозах, що перевищують RHOD у 13 разів. У вагітних щурів, які отримували пероральні дози лотепреднолу етабонату протягом періоду, еквівалентного останньому триместру вагітності та періоду лактації у жінок, виживання потомства знижувалося при дозах, що перевищували RHOD у 1,3 раза. У вагітних кролиць, яким вводили тобраміцин шляхом підшкірної ін’єкції в дозах, що в 180 разів перевищували RHOD, спостерігалися викидні. Тобраміцин не впливав на розвиток плода при підшкірному введенні вагітним щурам у дозах, що в 450 разів перевищували RHOD. Фоновий ризик серйозних вроджених вад та викиднів для зазначеної популяції невідомий. Однак фоновий ризик серйозних вроджених вад у загальній популяції США становить від 2 до 4 %, а викиднів – від 15 до 20 % клінічно підтверджених вагітностей.

Дані доклінічних досліджень

Ембріофетальні дослідження проводили на вагітних кролицях, яким вводили лотепреднолу етабонат через пероральний зонд з 6 по 18 день вагітності, з метою вивчення періоду органогенезу. Лотепреднолу етабонат спричиняв вади розвитку плода при застосуванні у дозах > 0,1 мг/кг/добу (що в 0,54 раза перевищує рекомендовану офтальмологічну дозу для людини (RHOD), перераховану за площею поверхні тіла, за умови 100 % абсорбції лотепреднолу етабонату). Розщеплення хребта (включаючи менінгоцеле) спостерігалося при дозах > 0,1 мг/кг/добу, а екзенцефалія та краніофаціальні мальформації спостерігалися при дозах > 0,4 мг/кг/добу (у 2,1 раза перевищує рекомендовану добову норму). При дозі 3 мг/кг/добу (у 16 разів перевищує рекомендовану добову норму) застосування лотепреднолу етабонату було пов’язане зі збільшенням частоти виникнення аномалій лівої загальної сонної артерії, згинань кінцівок, пупкової грижі, сколіозу та затримки окостеніння. Аборт та ембріофетальна летальність (резорбція) спостерігалися при дозах > 6 мг/кг/добу (у 32 рази перевищує RHOD). У цьому дослідженні не було встановлено NOAEL на розвиток потомства. NOAEL на організм матері у кролів становила 3 мг/кг/добу.

Ембріофетальні дослідження проводили на вагітних самках щурів, яким вводили лотепреднолу етабонат через пероральний зонд з 6 по 15 день вагітності, з метою вивчення періоду органогенезу. Лотепреднолу етабонат спричиняв вади розвитку плода, включаючи відсутність безіменної артерії при застосуванні у дозах > 5 мг/кг/добу (у 13 разів перевищує рекомендовану добову норму); а також розщеплення піднебіння, агнатію, серцево-судинні дефекти, пупкову грижу, зниження маси тіла плода та зниження осифікації скелета при застосуванні у дозах > 50 мг/кг/добу (у 135 разів перевищує рекомендовану добову дозу). Ембріофетальну летальність (резорбцію) спостерігали при дозі 100 мг/кг/добу (у 270 разів перевищує рекомендовану добову дозу). NOAEL на розвиток щурів становила 0,5 мг/кг/добу (у 1,3 раза перевищує RHOD). Лотепреднолу етабонат був токсичним для матері (зниження приросту маси тіла) у дозах > 50 мг/кг/добу. NOAEL на організм матері становила 5 мг/кг/добу.

Було проведено пери-/постнатальне дослідження на самках щурів, яким вводили лотепреднолу етабонат перорально через зонд з 15-го дня вагітності (початок фетального періоду) до 21-го дня після пологів (кінець періоду лактації). При застосуванні у дозах > 0,5 мг/кг/добу (в 1,3 раза перевищує RHOD) у живонародженого потомства спостерігалося зниження виживання. Дози > 5 мг/кг/добу (у 13 разів перевищують рекомендовану добову дозу) спричиняли гемію пуповини / неповне ураження шлунково-кишкового тракту. Дози > 50 мг/кг/добу (у 135 разів перевищують рекомендовану добову дозу) спричиняли токсичний вплив на організм матері (зниження приросту маси тіла, смерть), зменшення кількості живонароджених дітей, зниження маси тіла при народженні та затримку постнатального розвитку. У цьому дослідженні не було встановлено NOAEL на розвиток потомства. NOAEL на організм матері становила 5 мг/кг/добу.

Ембріофетальний аналіз було проведено на вагітних кролицях, яким вводили тобраміцин у дозі 20 або 40 мг/кг/добу шляхом підшкірної ін’єкції з 6 по 18 день гестації з метою впливу на період органогенезу. Аборти та токсичний вплив на організм матері (нирковий нефроз та кортикальний тубулярний некроз) спостерігалися при обох дозах. Найнижча доза, при якій спостерігається токсичний вплив (LOAEL) на розвиток дитинчат та матері, становить 20 мг/кг/добу (у 180 разів перевищує RHOD, перераховану за площею поверхні тіла, за умови 100 % абсорбції тобраміцину). Ембріофетальний аналіз було проведено на вагітних самках щурів, яким вводили тобраміцин у дозі 50 або 100 мг/кг/добу шляхом підшкірної ін’єкції з 6 по 15 день гестації з метою впливу на період органогенезу. Про вплив на розвиток потомства, репродуктивну функцію або токсичний вплив на організм матері не повідомлялося. NOAEL на розвиток потомства та організм матері становить 100 мг/кг/добу (у 450 разів перевищує RHOD).

Годування груддю

Немає даних щодо наявності лотепреднолу етабонату або тобраміцину в грудному молоці, впливу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, та впливу на вироблення молока. Слід враховувати користь грудного вигодовування для розвитку та здоров’я дитини, а також клінічну потребу матері в препараті Лотеп та будь-який потенційний побічний вплив препарату Лотеп на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні.

Фертильність

Не зафіксовано жодного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Будь-яких досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами не проводили. Як і при застосуванні інших офтальмологічних засобів, можлива тимчасова нечіткість зору, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. В такому випадку пацієнтам не слід керувати автомобілем та користуватися технікою, поки їхній зір не відновиться.

Закапувати по 1–2 краплі у кон’юнктивальний мішок ураженого ока кожні 4–6 годин. Протягом перших 24–48 годин дозування можна збільшувати на 1 краплю кожні 1–2 години. Частоту застосування слід зменшувати поступово, відповідно до поліпшення клінічних ознак. Слід дотримуватися обережності, щоб не припинити терапію передчасно.

Спосіб застосування

Перед використанням енергійно струсити пляшку із суспензією.

Цей препарат призначений лише для офтальмологічного застосування.

Діти

Представлено результати клінічних досліджень профілю безпеки препарату Лотеп у дітей віком від 0 до 6 років із запаленням повік та із блефарокон’юнктивітом.

Проведено два клінічні дослідження з метою оцінки безпеки та ефективності застосування препарату Лотеп (лотепреднолу етабонат 0,5 % та тобраміцин 0,3 %, краплі очні, суспензія) дітям віком від 0 до 6 років. Перше дослідження охоплювало пацієнтів із запаленням повік, друге – пацієнтів із блефарокон’юнктивітом.

У дослідженні за участю дітей із запаленням повік застосування препарату Лотеп у комбінації з теплими компресами не продемонструвало ефективності порівняно з використанням плацебо у поєднанні з теплими компресами. Пацієнти отримували лікування теплими компресами на повіки разом із препаратом Лотеп або плацебо протягом 14 днів. У більшості пацієнтів в обох групах спостерігалося зменшення проявів запалення повік.

У дослідженні за участю дітей із блефарокон’юнктивітом препарат Лотеп не продемонстрував ефективності порівняно з плацебо, офтальмологічною суспензією лотепреднолу етабонату або офтальмологічним розчином тобраміцину. На 15-й день лікування не виявлено суттєвих відмінностей між групами за середнім показником зміни тяжкості блефарокон’юнктивіту порівняно з вихідним рівнем.

В обох дослідженнях не було виявлено відмінностей у показниках безпеки препарату Лотеп між групами лікування.

Клінічні ознаки та симптоми передозування препаратом Лотеп можуть нагадувати побічні реакції, які спостерігаються у деяких пацієнтів (точковий кератит, гіперемія, підвищена сльозотеча, набряки та свербіж повік).

Дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), рідко (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (не можна визначити з наявних даних).

Порушення з боку органів зору

Часто: ін’єкція судин склери, поверхневий точковий кератит, підвищення внутрішньоочного тиску, печіння та поколювання при закапуванні, підвищена чутливість з гіперемією кон’юнктиви та свербежем ока, локалізована очна токсичність, зокрема гіперемія кон’юнктиви.

Нечасто: порушення зору, виділення, свербіж, розлад сльозовиділення, світлобоязнь, відкладення на рогівці, дискомфорт в очах, захворювання повік та інші невизначені захворювання очей.

Рідко: підвищений внутрішньоочний тиск, який може бути пов’язаний з рідкісними пошкодженнями зорового нерва, порушенням гостроти та полів зору, утворенням задньої субкапсулярної катаракти, затримкою загоєння ран та вторинною інфекцією очей, спричиненою патогенами, зокрема простим герпесом, та перфорацією очного яблука у місцях стоншення рогівки або склери.

Невідомо: розвиток вторинної інфекції, грибкових інфекцій.

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

24 місяці. Після першого відкриття зберігати не більше 16 днів.

Зберігати у вертикальному положенні при температурі від 15 до 25 °C. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після першого відкриття зберігати у вертикальному положенні при температурі від 15 до 25 °C. Не заморожувати.

Оскільки відсутні дослідження сумісності, не можна змішувати цей препарат з іншими лікарськими засобами.

По 5 мл у пляшці з крапельницею, по 1 пляшці з крапельницею у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Бауш енд Ломб Інкорпорейтед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

8500 Хідден Рівер Парквей Тампа, FL 33637, Сполучені Штати Америки.