Лінебіотик

діюча речовина: лінезолід;

1 мл розчину містить 2 мг лінезолiду;

допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, глюкоза моногідрат, натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від світло-жовтого до безбарвного кольору, однорідний розчин.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Інші антибактеріальні засоби. Код АТХ J01X X08.

Фармакодинаміка

Загальні характеристики

Лінезолід – синтетичний антибактеріальний лікарський засіб, що належить до нового класу антимікробних засобів – оксазолідинонів. Він виявляє активність in vitro проти аеробних грампозитивних бактерій та анаеробних мікроорганізмів. Лінезолід вибірково пригнічує синтез білків бактерій через унікальний механізм дії. Він безпосередньо зв’язується із рибосомами бактерій (23S з 50S субодиниць) та перешкоджає утворенню функціонального ініціюючого комплексу 70S (важливого компонента процесу трансляції).

Постантибіотичний ефект (ПАЕ) лінезоліду in vitro щодо Staphylococcus aureus становив приблизно 2 години. При визначенні на тваринних моделях in vivo ПАЕ становив 3,6 години для Staphylococcus aureus та 3,9 години та Streptococcus pneumoniae. У дослідженнях на тваринах ключовим фармакодинамічним показником ефективності вважали час перевищення концентрацією лінезоліду в плазмі крові мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для відповідного збудника.

Порогові значення

Порогові значення МІК, встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) для стафілококів та ентерококів, становлять: чутливі – ≤ 4 мг/л, резистентні – > 4 мг/л. Для стрептококів (включаючи Streptococcus pneumoniae) граничні значення становлять: чутливі – ≤ 2 мг/л, резистентні – > 4 мг/л.

Невидові граничні значення МІК становлять: чутливі – ≤ 2 мг/л, резистентні – > 4 мг/л. Ці невидові граничні значення були визначені переважно на підставі фармакокінетичних/фармакодинамічних даних та не залежать від розподілу значень МІК для окремих видів мікроорганізмів. Зазначені граничні значення використовуються виключно до мікроорганізмів, для яких не встановлено видоспецифічних граничних значень, і не використовуються до видів, щодо яких тестування на чутливість не рекомендується.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно та у часі для окремих видів, тому бажано враховувати місцеву інформацію щодо резистентності мікроорганізмів, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності, коли рівень поширеності резистентності мікроорганізмів на місцевому рівні є таким, що користь від застосування лікарського засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, викликає сумніви, слід звернутися за консультацією до експерта.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аеробні мікроорганізми: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи C, стрептококи групи G.

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентні мікроорганізми: Haemophilus influenza, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клінічна ефективність була продемонстрована для чутливих штамів згідно зі затвердженими показаннями.

Хоча лінезолід демонструє деяку активність in vitro проти Legionella, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae, недостатньо даних для підтвердження клінічної ефективності в цих випадках.

Перехресна резистентність

Механізм дії лінезоліду відрізняється від такого інших класів антибіотиків.

Дослідження клінічних штамів (метицилінрезистентних стафілококів, ванкоміцинрезистентних ентерококів, а також пеніцилін- і еритроміцинрезистентних стрептококів) іn vitro показують, що лінезолід зазвичай активний щодо мікроорганізмів, стійких до одного або декількох інших класів антимікробних агентів. Стійкість до лінезоліду пов’язана з точковими мутаціями у 23S рРНК.

Як і для інших антибіотиків, у пацієнтів із тяжкими або стійкими до лікування інфекціями, а також при тривалому застосуванні спостерігалося суттєве зниження чутливості до лінезоліду. Повідомлялося про випадки резистентності до лінезоліду в ентерококів, Staphylococcus aureus та коагулазонегативних стафілококів. Зазвичай це пов’язано з тривалими курсами терапії та наявністю протезних матеріалів або абсцесів, які не були дреновані. У разі виявлення антибіотикорезистентних мікроорганізмів у лікувальному закладі слід особливо дотримуватися заходів інфекційного контролю.

Інформація з клінічних досліджень

Дослідження в педіатричній популяції

У відкритому дослідженні ефективність лінезоліду (10 мг/кг кожні 8 годин) порівнювали з ванкоміцином (10–15 мг/кг кожні 6–24 години) при лікуванні інфекцій, спричинених підозрюваними або підтвердженими резистентними грампозитивними збудниками, включаючи нозокоміальну пневмонію, ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин, катетер-асоційовану бактеріємію, бактеріємію невстановленого походження та інші інфекції у дітей від народження до 11 років.

Клінічні показники одужання в клінічно оцінюваній популяції становили 89,3 % (134/150) для лінезоліду та 84,5 % (60/71) для ванкоміцину (95 % ДІ -4,9; 14,6).

Фармакокінетика

Лікарський засіб містить лінезолід, що є біологічно активною речовиною та метаболізується до неактивних похідних.

Абсорбція

Лінезолід інтенсивно всмоктується після перорального застосування.

Максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається протягом 2 годин після застосування. Абсолютна пероральна біодоступність лінезоліду (за результатами перехресного дослідження з пероральним та внутрішньовенним застосуванням) становить приблизно 100 %.

Пікове значення (C_max) та мінімальне значення (C_min) концентрації лінезоліду в плазмі крові (середнє значення та [SD]) у стані рівноважної концентрації після внутрішньовенного введення у дозі 600 мг 2 рази на добу визначено на рівні 15,1 [2,5] мг/л та 3,68 [2,68] мг/л відповідно. Тому лінезолід можна застосовувати перорально або внутрішньовенно без корекції дози. Лінезолід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Об’єм розподілу лінезоліду в рівноважному стані у здорових дорослих добровольців становить у середньому 40–50 л та приблизно дорівнює загальному об’єму води в організмі. Приблизно 31 % лінезоліду зв’язується з білками плазми крові, і це не залежить від концентрації лікарського засобу.

Концентрація лінезоліду визначалася в різних рідинах за участю обмеженої кількості учасників у дослідженнях після багаторазового введення лінезоліду. Співвідношення концентрації лінезоліду в слині до концентрації у плазмі крові становило 1,2:1,0, а співвідношення концентрації лінезоліду в поті до концентрації у плазмі крові – 0,15:1,0.

Співвідношення концентрацій у рідині епітеліального покриву та альвеолярних клітинах легень щодо плазми крові, виміряні при C_max у стані рівноважної концентрації, становили 4,5:1,0 та 0,15:1,0 відповідно.

У невеликому дослідженні у пацієнтів із вентрикулоперитонеальними шунтами та мінімальними ознаками запалення мозкових оболонок після багаторазового введення лінезоліду спостерігалося, що пікова концентрація препарату в спинномозковій рідині становила 0,7 від концентрації в плазмі крові (C_max).

Метаболізм

Лінезолід метаболізується переважно шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбонової кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксіоцтової кислоти (PNU-142300) і метаболіту гідроксіетилгліцину (PNU-142586).

Метаболіт гідроксіетилгліцину (PNU-142586) є переважаючим у людини і, як вважається, утворюється в результаті неензимного процесу. Метаболіт аміноетоксіоцтової кислоти наявний у меншій кількості. Було встановлено наявність інших метаболітів у малих концентраціях, які не мають фармакологічної активності.

Виведення

У пацієнтів із нормальною функцією нирок або легкою чи помірною нирковою недостатністю за умов рівноважної концентрації лінезолід виводиться переважно із сечею у вигляді метаболіту PNU-142586 – приблизно 40 %, у незміненому вигляді – приблизно 30 % та у вигляді метаболіту PNU-142300 – приблизно 10 %. Середній період напіввиведення лінезоліду становить приблизно 5–7 годин.

Ненирковий кліренс становить приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначна нелінійність кліренсу спостерігалася при підвищенні дози лінезоліду, що, очевидно, є наслідком нижчого ниркового і нениркового кліренсу цього лікарського засобу при його вищих концентраціях. Проте ця різниця у кліренсі була незначна і не впливала на уявний період напіввиведення.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Після одноразового застосування дози 600 мг у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) спостерігалося підвищення експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові у 7–8 разів. При цьому збільшення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) для вихідної сполуки не спостерігалося. Незважаючи на те, що під час гемодіалізу відбувається часткове виведення основних метаболітів лінезоліду, їх концентрація в плазмі крові після одноразового прийому 600 мг залишалася значно вищою після діалізу, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок або з легкою чи помірною нирковою недостатністю.

У 24 пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, з яких 21 пацієнт перебував на регулярному гемодіалізі, пікові концентрації в плазмі крові двох основних метаболітів після кількох днів застосування були приблизно у 10 разів вищими, ніж у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Пікові концентрації лінезоліду в плазмі крові при цьому не змінювалися. Клінічне значення цих спостережень наразі не встановлено, оскільки на сьогодні доступні лише обмежені дані щодо безпеки (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Обмежені дані свідчать про те, що фармакокінетика лінезоліду (PNU-142300 та PNU-142586) не змінювалася у пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості (клас А або Б за шкалою Чайлда – П’ю). На підставі наявних даних для пацієнтів з ураженням функції печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості коригування дози не рекомендоване. Фармакокінетика лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) не оцінювалася. Оскільки лінезолід метаболізується переважно неферментативно, порушення функції печінки, як очікується, суттєво не впливає на його метаболізм (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Педіатрична популяція (< 18 років). Наявних даних щодо безпеки та ефективності застосування лінезоліду дітям та підліткам (віком до 18 років) недостатньо, тому застосування лікарського засобу цій віковій групі не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для встановлення безпечних та ефективних рекомендацій щодо дозування необхідні подальші клінічні дослідження.

Фармакокінетичні дослідження свідчать, що після одноразового та багаторазового застосування лінезоліду дітям віком від 1 тижня до 12 років кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) був вищим у дітей, ніж у дорослих, проте зменшувався зі збільшенням віку.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років застосування препарату в дозі 10 мг/кг кожні 8 годин забезпечувало експозицію, наближену до тієї, що досягається при застосуванні лінезоліду в дозі 600 мг 2 рази на добу у дорослих.

У новонароджених віком до 1 тижня системний кліренс лінезоліду (у перерахунку на кілограм маси тіла) швидко зростає протягом першого тижня життя. Тому новонароджені, яким вводять 10 мг/кг кожні 8 годин, матимуть найвищу системну експозицію у перший день життя. Однак надмірне накопичення при такому режимі дозування протягом першого тижня життя не очікується, оскільки кліренс швидко зростає протягом цього періоду.

У підлітків віком від 12 до 17 років фармакокінетика лінезоліду була подібною до такої у дорослих після застосування дози 600 мг. Таким чином, підлітки, яким застосовують 600 мг кожні 12 годин на добу, матимуть подібну експозицію, як і дорослі, які отримують таку ж дозу.

У дітей з вентрикулоперитонеальними шунтами, яким вводили лінезолід 10 мг/кг кожні 12 або 8 годин після одноразового або багаторазового застосування, спостерігалися змінні концентрації лінезоліду у спинномозковій рідині (СМР). Терапевтичні концентрації в СМР не досягалися та не підтримувалися послідовно. У зв’язку з цим застосування лінезоліду для емпіричного лікування дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Нозокоміальна пневмонія.

Негоспітальна пневмонія.

Лікарський засіб ЛІНЕБІОТИК показаний дорослим для лікування негоспітальної та нозокоміальної пневмонії у випадках, коли відомо або є підозра, що захворювання спричинене чутливими грампозитивними бактеріями. Щодо визначення доцільності застосування лінезоліду, слід враховувати результати мікробіологічних досліджень або інформацію щодо поширеності резистентності грампозитивних бактерій до антибактеріальних засобів (див. розділ «Фармакологічні властивості») для відповідних мікроорганізмів.

Лінезолід не ефективний при інфекціях, спричинених грамнегативними патогенами. У разі підтвердженої або ймовірної наявності грамнегативного збудника слід одночасно призначати специфічну антимікробну терапію, спрямовану проти грамнегативних бактерій.

Ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин (див. розділ «Особливості застосування»).

Лікарський засіб ЛІНЕБІОТИК показаний дорослим для лікування ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин лише за наявності результатів мікробіологічного дослідження, які підтверджують, що інфекцію спричинено чутливими грампозитивними бактеріями.

Лінезолід не показаний для лікування інфекцій, спричинених грамнегативними мікроорганізмами.

Лікарський засіб ЛІНЕБІОТИК слід застосовувати пацієнтам з ускладненими інфекціями шкіри та м’яких тканин із підтвердженою або ймовірною ко-інфекцією грамнегативними мікроорганізмами лише за відсутності альтернативних варіантів лікування (див. розділ «Особливості застосування»). У разі підозри або виявлення грамнегативного збудника потрібно негайно розпочати специфічну грамнегативну терапію.

Лінезолід слід призначати лише в умовах стаціонару, також рекомендовано попередньо звернутися за консультацією до відповідного спеціаліста – мікробіолога або інфекціоніста. Потрібно враховувати офіційні рекомендації щодо правильного застосування антибактеріальних засобів.

Гіперчутливість до лінезоліду або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу. Лінезолід не слід застосовувати пацієнтам, які приймають будь-які лікарські засоби, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід), або протягом двох тижнів після прийому таких лікарських засобів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, лінезолід не слід призначати пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або одночасно з прийомом нижчезазначених лікарських засобів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі стани сплутаності свідомості;

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. розділ «Особливості застосування»), трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁-рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики (включаючи адренергічні бронходилататори, псевдоефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки (допамін, добутамін), петидин або буспірон.

Дані експериментальних досліджень на тваринах свідчать, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко, тому грудне вигодовування слід припинити до початку та протягом усього курсу лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що створюють певні ризики внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити ретельне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Потенційні взаємодії, що призводять до підвищення артеріального тиску

У здорових добровольців з нормальним артеріальним тиском лінезолід збільшує підвищення артеріального тиску, спричинене псевдоефедрином та фенілпропаноламіну гідрохлоридом. Супутнє застосування лінезоліду з псевдоефедрином або фенілпропаноламіном гідрохлоридом призводить до зростання систолічного артеріального тиску в середньому на 30–40 мм. рт. ст. порівняно зі зростанням на 11–15 мм. рт. ст. під впливом виключно лінезоліду, на 14–18 мм. рт. ст. під впливом виключно псевдоефедрину або фенілпропаноламіну та на 8–11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Аналогічних досліджень за участю пацієнтів з артеріальною гіпертензією не проводили. Рекомендовано ретельно підбирати дози лікарських засобів, які виявляють вазопресорний вплив, включаючи дофамінергічні препарати, щоб отримати бажаний результат при комбінованому застосуванні лінезоліду з цими лікарськими засобами.

Потенційні серотонінергічні взаємодії

Потенційні взаємодії між лінезолідом та декстрометорфаном вивчали у дослідженні за участю здорових добровольців. Учасники отримували декстрометорфан (дві дози по 20 мг з інтервалом у 4 години) у комбінації з лінезолідом або без нього. У здорових добровольців, які отримували лінезолід та декстрометорфан, не спостерігали проявів серотонінового синдрому (сплутаність свідомості, марення, занепокоєння, тремор, почервоніння, посилене потовиділення, гіперпірексія).

Досвід післяреєстраційного застосування. Було отримано одне повідомлення щодо виникнення проявів, подібних до проявів серотонінового синдрому, у пацієнта, який приймав лінезолід та декстрометорфан. Ці прояви зникли після відміни обох препаратів. Протягом клінічного застосування лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти (такі як селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)), повідомлялося про випадки розвитку серотонінового синдрому. Таким чином, хоча комбіноване застосування цих препаратів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), лікування пацієнтів, для яких лікування як лінезолідом, так і серотонінергічними препаратами має вирішальне значення, описано у розділі «Особливості застосування».

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

У пацієнтів, які отримували лінезолід та тирамін у кількості менше ніж 100 мг, не спостерігали значного вазопресорного ефекту. Це свідчить про необхідність уникати лише надлишкового споживання продуктів та напоїв з великим вмістом тираміну (зрілих сирів, дріжджових екстрактів, недистильованих алкогольних напоїв та ферментованих продуктів із соєвих бобів, таких як соєвий соус).

Лікарські засоби, які метаболізуються за допомогою цитохрому P₄₅₀

Лінезолід не зазнає метаболічних перетворень під впливом ферментативної системи цитохромів Р₄₅₀ та не пригнічує функції жодного з клінічно значущих ізоформ цитохрому Р₄₅₀ людини (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не спричиняє індукції ізоферментів цитохромів Р₄₅₀ у щурів. Тому не очікується впливу лінезоліду на фармакокінетику інших лікарських засобів, які метаболізуються СYP₄₅₀.

Рифампіцин. Вплив рифампіцину на фармакокінетику лінезоліду вивчали у шістнадцяти здорових дорослих добровольців чоловічої статі, яким вводили лінезолід (600 мг 2 рази на добу протягом 2,5 днів), у комбінації з рифампіцином (600 мг 1 раз на добу протягом 8 днів) та без нього. Рифампіцин знижував C_max та AUC лінезоліду в середньому на 21 % (90 % ДІ 15; 27) та у середньому на 32 % (90 % ДІ 27; 37) відповідно. Механізм такої взаємодії та її клінічне значення невідомі.

Варфарин. При додаванні варфарину до курсу лікування лінезолідом у рівноважному стані спостерігали 10 % зниження середнього максимального міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) при одночасному застосуванні, при цьому AUC МНВ знижувалася на 5 %. Даних про пацієнтів, які одночасно отримували варфарин та лінезолід, недостатньо для оцінки клінічного значення (якщо вони є) цих результатів.

Мієлосупресія

Повідомлялося про виникнення мієлосупресії (зокрема анемію, лейкопенію, панцитопенію та тромбоцитопенію) у пацієнтів під час застосування лінезоліду. У таких випадках після відміни лінезоліду порушені гематологічні показники поверталися до рівня, який спостерігався до початку лікування. Ймовірно, що ризик розвитку цих ефектів пов’язаний з тривалістю лікування. У пацієнтів літнього віку застосування лінезоліду може супроводжуватися більш високим ризиком виникнення патологічних змін крові порівняно з молодшими пацієнтами. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (незалежно від того, чи проходять вони процедури діалізу), а також у пацієнтів із помірними або тяжкими порушеннями функції печінки можливе підвищення частоти розвитку тромбоцитопенії. Таким чином, ретельний моніторинг формули крові необхідний у таких пацієнтів: пацієнти з уже існуючою анемією, гранулоцитопенією або тромбоцитопенією; пацієнти, які отримують супутні препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну, зменшувати кількість формених елементів крові або негативно впливати на кількість або функціональну активність тромбоцитів; пацієнти з тяжкою формою ниркової недостатності або з печінковою недостатністю середнього та тяжкого ступеня; пацієнти, курс лікування яких триває більш ніж 10–14 днів. Застосовувати лінезолід для лікування таких пацієнтів бажано лише у поєднанні з ретельним контролем рівня гемоглобіну, загального аналізу крові та, за можливості, кількості тромбоцитів. Якщо під час лікування лінезолідом розвивається значна мієлосупресія, лікування необхідно зупинити. Виключенням є випадки, коли продовження лікування визнане абсолютно необхідним. У таких ситуаціях необхідно проводити ретельний моніторинг показників загального аналізу крові та впроваджувати відповідні стратегії лікування. Крім того, рекомендовано щотижня проводити моніторинг показників загального аналізу крові (включаючи визначення рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів, загальної кількості лейкоцитів та розгорнутої лейкоцитарної формули) у пацієнтів, які проходять лікування лінезолідом, незалежно від вихідних показників аналізу крові.

У дослідженнях із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassionate use) у групі пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування), спостерігали підвищення частоти виникнення тяжкої анемії. Такі пацієнти частіше потребували переливання крові. Про випадки анемії з потребою у переливанні крові також повідомляли у післяреєстраційному періоді. Така анемія частіше виникала у пацієнтів, які отримували лінезолід протягом більш ніж 28 днів. Повідомлялося про випадки сидеробластної анемії у післяреєстраційному періоді. Серед випадків, для яких був відомий час виникнення анемії, більшість пацієнтів отримувала лінезолід протягом більше 28 днів. Після припинення застосування лінезоліду більшість пацієнтів повністю або частково одужували внаслідок проведення лікування анемії або навіть без лікування.

Дисбаланс показників смертності у клінічному дослідженні за участю пацієнтів з інфекціями кровотоку, пов’язаними з використанням катетерів та спричиненими грампозитивними збудниками

У процесі відкритого дослідження за участю пацієнтів із серйозними внутрішньосудинними інфекціями, спричиненими використанням катетерів, спостерігали зростання летальних випадків у групі пацієнтів, яким застосовували лінезолід, порівняно з групами лікування ванкоміцином/диклоксациліном/оксациліном (78 із 363 (21,5 %) проти 58 з 363 (16,0 %)). Основним фактором впливу на показник смертності була наявність грампозитивної інфекції на вихідному рівні.

Показники смертності у пацієнтів з інфекціями, спричиненими виключно грампозитивними організмами, були схожі (переважне співвідношення 0,96; 95 % ДІ 0,58–1,59), але у групі лікування лінезолідом частота летальних випадків була значно вищою (p = 0,0162) у пацієнтів з будь-яким додатковим збудником або відсутністю збудників на вихідному рівні (переважне співвідношення 2,48; 95 % ДІ 1,38–4,46). Найбільший дисбаланс спостерігався під час лікування та протягом 7 днів з моменту відміни досліджуваного препарату. Більшість пацієнтів у групі лікування лінезолідом набули грамнегативні інфекції протягом дослідження та померли від інфекцій, спричинених грамнегативними збудниками, та від полімікробних інфекцій. Таким чином, при ускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин у пацієнтів зі встановленою або підозрюваною супутньою інфекцією, спричиненою грамнегативними збудниками, лінезолід слід застосовувати лише за відсутності інших варіантів лікування (див. розділ «Показання»). За таких обставин необхідно розпочинати одночасне лікування грамнегативної інфекції.

Діарея та коліт, пов’язані зі застосуванням антибіотиків

При застосуванні майже усіх антибіотиків, включаючи лінезолід, повідомлялося про виникнення діареї та коліту, пов’язаних зі застосуванням антибіотиків, включаючи псевдомембранозний коліт, та пов’язану з Clostridium difficile діарею (CDAD), тяжкість проявів яких може варіювати від помірної діареї до коліту з летальним наслідком. Таким чином, важливо враховувати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування лінезоліду розвивається діарея. У разі наявності підозри на діарею чи коліт, що пов’язані зі застосуванням антибіотиків, або підтвердження цього діагнозу необхідно припинити поточне лікування антибактеріальними засобами (включаючи лінезолід) та негайно розпочати відповідні терапевтичні заходи. У таких ситуаціях протипоказане застосування лікарських засобів, які пригнічують перистальтику.

Лактоацидоз

Повідомлялося про розвиток лактоацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, у яких під час застосування лінезоліду виникають симптоми та прояви метаболічного ацидозу, включаючи рецидивуючу нудоту або блювання, біль у животі, низький рівень бікарбонатів або гіпервентиляцію, повинні негайно звернутися за медичною допомогою. У разі розвитку молочнокислого ацидозу необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики.

Дисфункція мітохондрій

Лінезолід пригнічує мітохондріальний синтез білків. У результаті цього пригнічення можуть розвиватися такі побічні реакції, як лактоацидоз, анемія та нейропатія (периферична та зорового нерва). Ці явища більш поширені при застосуванні лікарського засобу протягом більш ніж 28 днів.

Серотоніновий синдром

Надходили спонтанні повідомлення про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного з одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних препаратів, включаючи антидепресанти, такі як СІЗЗС та опіоїди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Тому одночасне застосування лінезоліду та серотонінергічних засобів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), за винятком випадків, коли застосування як лінезоліду, так і одночасне з ним застосування серотонінергічних препаратів має вирішальне значення. У таких випадках пацієнт повинен знаходитися під пильним спостереженням з метою виявлення симптомів серотонінового синдрому, таких як порушення когнітивної функції, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації рухів. У разі виникнення таких симптомів лікар повинен розглянути можливість відміни того чи іншого лікарського засобу. Після відміни серотонінергічного препарату можливе виникнення симптоматики відміни.

Рабдоміоліз

Повідомлялося про випадки рабдоміолізу при застосуванні лінезоліду. Лінезолід слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що спричиняють розвиток рабдоміолізу. Якщо спостерігаються ознаки або симптоми рабдоміолізу, прийом лінезоліду потрібно припинити та розпочати відповідну терапію.

Гіпонатріємія та/або синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону (СНCАДГ)

У пацієнтів, які отримували лінезолід, спостерігалися випадки гіпонатріємії та/або СНCАДГ. Рекомендується регулярний контроль рівня натрію в сироватці крові у пацієнтів літнього віку з ризиком гіпонатріємії або у пацієнтів, які приймають лікарські засоби, що знижують рівень натрію в крові (тіазидні діуретики, такі як гідрохлоротіазиддіуретики).

Периферична нейропатія та нейропатія зорового нерва

Повідомлялося про розвиток периферичної нейропатії, а також нейропатії зорового нерва та неврит зорового нерва, які іноді прогресували до втрати зору, у пацієнтів, які застосовували лінезолід. Такі повідомлення стосувалися насамперед пацієнтів, які отримували лікування протягом більше 28 днів (максимальна рекомендована тривалість лікування).

Усім пацієнтам необхідно рекомендувати повідомляти про виникнення симптомів порушення зору, таких як зміна гостроти зору, зміна кольорового сприйняття, нечіткість зору або випадіння частини поля зору. У подібних випадках рекомендовано терміново провести огляд з направленням до офтальмолога, якщо необхідно. Якщо пацієнт приймає лікарський засіб протягом більш ніж рекомендовані 28 днів, необхідно регулярно перевіряти зір.

У разі розвитку периферичної нейропатії або нейропатії зорового нерва необхідно зважити користь подальшого лікування лінезолідом та потенційні ризики. Можливе підвищення ризику розвитку нейропатії при застосуванні лінезоліду для лікування пацієнтів, які отримують або нещодавно отримували терапію антибактеріальними засобами для лікування туберкульозу.

Судоми

Зафіксовано випадки судом у пацієнтів, які отримували терапію лінезолідом. У більшості випадків повідомляли про такий фактор ризику, як судоми в анамнезі. Пацієнтам необхідно повідомляти лікарів, якщо у них раніше виникали судоми.

Інгібітори моноаміноксидази (МАО)

Лінезолід є неселективним інгібітором МАО зворотної дії. Проте в дозах, які застосовують для антибактеріальної терапії, він не виявляє антидепресивного ефекту. У дослідженнях взаємодії лікарських засобів та дослідженнях безпеки застосування лінезоліду було отримано дуже обмежену кількість даних про застосування лінезоліду для лікування основного захворювання та/або одночасного застосування лікарських засобів, які можуть нести певні ризики, внаслідок пригнічення МАО. Тому застосування лінезоліду за таких обставин не рекомендоване, якщо неможливо проводити пильне спостереження та моніторинг стану пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у поєднанні з насиченими тираміном продуктами

Пацієнтам слід рекомендувати уникати споживання великої кількості продуктів, збагачених тираміном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Суперінфекція

Вплив лінезоліду на нормальну мікрофлору не вивчався під час клінічних випробувань. Застосування антибіотиків іноді може призводити до надмірного росту нечутливих організмів. Наприклад, приблизно у 3 % пацієнтів, які отримували лінезолід у рекомендованих дозах, протягом клінічних досліджень спостерігали виникнення кандидозу, пов’язаного із застосуванням лінезоліду. У разі виникнення суперінфекцій під час лікування слід вживати відповідних заходів.

Особливі групи пацієнтів

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід з обережністю та лише у ситуаціях, коли очікувана користь перевищує теоретичний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Застосовувати лінезолід для лікування пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю рекомендується лише у ситуаціях, коли очікувана користь є більшою за теоретичний ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб застосування та дози»).

Немає необхідності в корекції дози лікарського засобу залежно від статі пацієнта.

Порушення фертильної функції

Лінезолід знижував фертильність та спричиняв відхилення морфологічних показників якості сперми у здорових дорослих самців щурів при рівнях експозиції, приблизно таких, які очікуються у людей. Ці зміни мали оборотний характер. Можливий вплив лінезоліду на репродуктивну функцію чоловіків невідомий.

Клінічні випробування

Безпека та ефективність лінезоліду при застосуванні його протягом більше 28 днів не встановлені.

У контрольованих клінічних випробуваннях не брали участь пацієнти із діабетичним ураженням стопи, з пролежнями або ішемічними ураженнями, тяжкими опіками чи гангреною. Відповідно, досвід застосування лінезоліду для лікування таких станів обмежений.

Допоміжні речовини:

- 1 мл розчину містить 45,7 мг (тобто 13,7 г/300 мл) глюкози, це слід враховувати при лікуванні пацієнтів із цукровим діабетом або іншими станами, пов’язаними з непереносимістю глюкози;

- 1 мл розчину також містить 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрію; вміст натрію слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти зі зниженим споживанням натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дані щодо застосування лікарського засобу вагітним жінкам обмежені. Результати досліджень на тваринах продемонстрували наявність репродуктивної токсичності. Існує потенційний ризик для людини. Лінезолід не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Період годування груддю. Результати досліджень на тваринах показали, що лінезолід та його метаболіти можуть проникати у грудне молоко. Отже, слід припинити годування груддю протягом застосування лікарського засобу.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах лінезолід спричиняв зниження фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення або симптомів порушення зору (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції») під час прийому лінезоліду та рекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізмами у разі виникнення цих симптомів.

Лікарський засіб ЛІНЕБІОТИК, розчин для інфузій, може використовуватися як початкова терапія.

Пацієнти, лікування яких було розпочато з призначення лінезоліду для внутрішньовенних інфузій, можуть бути переведені на лікування пероральним лінезолідом. У такому разі підбір дози не потрібен, оскільки біодоступність лінезоліду при прийомі внутрішньо становить майже 100 %.

Рекомендована доза та тривалість лікування для дорослих

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Рекомендації щодо тривалості терапії, які наведено нижче, були застосовані у клінічних дослідженнях. Для деяких видів інфекцій може бути доречна коротша тривалість лікування, але це не було оцінено у клінічних дослідженнях.

Максимальна тривалість лікування – 28 днів.

Безпека та ефективність застосування лінезоліду довше ніж 28 днів не були вивчені (див. розділ «Особливості застосування»). Не потрібне підвищення рекомендованих доз або тривалості лікування у випадках інфекцій, які супроводжуються бактеріємією.

Рекомендації щодо дозування розчину для інфузій відповідно до показань наведено в таблиці нижче:

Застосування пацієнтам літнього віку. Немає потреби в корекції дози.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CLCR < 30 мл/хв). Корекція дози не потрібна. Через невідоме клінічне значення підвищеного рівня (до 10-кратного) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю, коли очікувана користь перевищує можливий ризик. Оскільки приблизно 30 % дози виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, розпочатого через 3 години після введення лікарського засобу, пацієнтам, які отримують подібне лікування, лінезолід слід призначати після гемодіалізу. Основні метаболіти лінезоліду також частково видаляються під час гемодіалізу але концентрації даних метаболітів після діалізу залишаються значно вищими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок або легкою або помірною нирковою недостатністю. Тому лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю, які проходять діаліз, та якщо очікувана користь перевищує можливий ризик.

На даний час немає досвіду застосування лінезоліду пацієнтам, які проходять безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз (БАПД) або використовувати інші альтернативні методи лікування ниркової недостатності, окрім гемодіалізу.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю. Немає потреби в корекції дози. Однак клінічні дані обмежені, тому лінезолід слід застосовувати таким пацієнтам лише тоді, коли очікувана користь перевищує можливий ризик (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»).

Вказівки щодо застосування

Для одноразового використання. Безпосередньо перед використанням видалити захисну упаковку з фольги і провести візуальну перевірку лікарського засобу на наявність механічних домішок; протягом приблизно 1 хвилини стискувати пакет, щоб впевнитися в його цілісності. Якщо пакет протікає, розчин не використовують, оскільки може бути порушена його стерильність. Не використовувати упаковки, у яких порушена цілісність.

Не можна з’єднувати інфузійні пакети послідовно.

При використанні однієї внутрішньовенної системи для послідовного введення декількох препаратів цю систему до і після введення лінезоліду слід промити інфузійним розчином, сумісним з лінезолідом та з іншим препаратом, який вводиться через цю систему. Сумісні розчини для інфузій: 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, 5 % розчин декстрози для ін’єкцій, розчин Рінгера лактатний для ін’єкцій.

Залишки невикористаного розчину потрібно утилізувати згідно з діючими вимогами.

Не слід додавати інші лікарські засоби до цього розчину. При одночасному введенні лікарського засобу ЛІНЕБІОТИК для внутрішньовенних інфузій з іншими лікарськими засобами кожен лікарський засіб потрібно вводити окремо відповідно до рекомендованої дози і способу застосування кожного лікарського засобу.

Спосіб застосування

Лікарський засіб ЛІНЕБІОТИК у рекомендованій дозі застосовують внутрішньовенно 2 рази на добу. Розчин для інфузії слід вводити протягом 30–120 хвилин.

Діти

Безпека та ефективність застосування лінезоліду для дітей віком до 18 років не встановлені. Наявні на сьогодні дані наведені в розділах «Фармакологічні властивості» [«Фармакокінетика»] та «Побічні реакції», але рекомендації щодо режиму дозування не можуть бути надані.

Симптоми. Не було зареєстровано випадків передозування.

Лікування. Специфічного антидоту немає. У разі передозування показане симптоматичне лікування разом із проведенням заходів щодо підтримки рівня клубочкової фільтрації. Приблизно 30 % прийнятої дози лікарського засобу виводиться протягом 3 годин гемодіалізу, але немає даних щодо виведення лінезоліду під час процедур перитонеального діалізу або гемоперфузії. Два основних метаболіти лінезоліду також виводяться шляхом гемодіалізу.

Ознаками токсичності у щурів після введення лінезоліду в дозі 3000 мг/кг/добу були зниження активності та атаксія, тоді як у собак, які отримували 2000 мг/кг/добу, спостерігалося блювання та тремор.

Зазначена інформація ґрунтується на доступних даних, отриманих у процесі клінічних досліджень, під час яких більше ніж 6000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози лінезоліду протягом періоду до 28 днів.

Найчастіше повідомлялося про діарею (8,9 %), головний біль (4,2 %), нудоту (6,9 %) та блювання (4,3 %).

Найчастішими побічними реакціями, які призводили до відміни лікарського засобу, були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3 % пацієнтів припинили лікування через розвиток обумовлених лінезолідом побічних реакцій. Побічні реакції, про які повідомлялося після виходу лінезоліду на ринок, включені до переліку нижче із зазначенням частоти виникнення як «частота невідома», оскільки частоту виникнення не можна встановити за наявними даними.

Побічні реакції, про які повідомлялося протягом лікування, наведено нижче за такою класифікацією частоти: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна встановити частоту за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – кандидоз, оральний кандидоз, вагінальний кандидоз, грибкові інфекції; нечасто – вагініт; антибіотикасоційовані коліти, включаючи псевдомембранозний коліт*.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – тромбоцитопенія*, анемія*†; нечасто – лейкопенія*, панцитопенія*, нейтропенія, еозинофілія; рідко – сидеробластна анемія*; частота невідома – мієлосупресія*.

З боку імунної системи: рідко – анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування: нечасто – гіпонатріємія, гіпоглікемія; рідко – лактоацидоз*.

З боку психіки: часто – безсоння.

З боку нервової системи: часто – головний біль, перверсії смаку (металевий присмак), запаморочення; нечасто – судоми*, периферична нейропатія*, гіпестезія, парестезія; частота невідома – серотоніновий синдром**.

З боку органів зору: нечасто – зорова нейропатія*, затуманений зір*; рідко – дефект поля зору*; частота невідома – неврит зорового нерва*, втрата зору*, зміна зорового відчуття*, зміна сприйняття кольору*.

З боку органів слуху: нечасто – дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; нечасто – аритмія (тахікардія), транзиторна ішемічна атака, флебіт, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – діарея, нудота, блювання, локальний або генералізований біль у животі, запор, диспепсія; нечасто – панкреатит, гастрит, здуття живота, сухість у роті, глосит, часті рідкі випорожнення, стоматит, розлади або зміна кольору язика; рідко – чорний волохатий язик, знебарвлення поверхні зубів.

З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення від норм показників функціональних печінкових проб, збільшення рівня АЛТ, АСТ або лужної фосфатази; нечасто – підвищення загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – свербіж, висипання; нечасто – ангіоневротичний набряк, кропив’янка, бульозні ураження шкіри, дерматит, надмірне потовиділення; рідко – токсичний епідермальний некроліз ^#, алергічний васкуліт, синдром Стівенса – Джонсона^#; частота невідома – алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко – рабдоміоліз*.

З боку нирок і сечовидільної системи: часто – підвищення азоту сечовини крові; нечасто – ниркова недостатність, підвищення креатиніну, поліурія.

З боку репродуктивної системи: нечасто – вульвовагінальні порушення.

Загальні розлади та порушення в місці введення: часто – гарячка, локалізований біль; нечасто – озноб, втома, біль у місці ін’єкції, спрага.

Дослідження

Біохімія: часто – підвищення лактатдегідрогенази, креатинінкінази, ліпази, амілази або постпрандіального (не натще) рівня глюкози, зниження загального білка, альбуміну, натрію та кальцію, підвищення або зниження калію або бікарбонату; нечасто – підвищення натрію або кальцію, зниження глюкози без голодування, підвищення або зниження хлоридів.

Гематологія: часто – підвищення кількості нейтрофілів або еозинофілів, зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів, підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів; нечасто – підвищення кількості ретикулоцитів, зниження кількості нейтрофілів.

* Див. розділ «Особливості застосування».

** Див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

^# Оцінка частоти побічних реакцій проведена на підставі обмеженої кількості повідомлень (≥ 3 подібних випадків).

† Дивись нижче.

Під час контрольованих клінічних досліджень, у яких лінезолід застосовували у період до 28 днів, у 2,0 % пацієнтів відзначалася анемія. У програмі із застосуванням незареєстрованого лікарського засобу по гуманітарній програмі (compassionate use) за участю пацієнтів з інфекціями, що загрожують життю, та супутніми захворюваннями, відсоток пацієнтів, у яких виникла анемія після прийому лінезоліду протягом ≤ 28 днів, становив 2,5 % (33 з 1326) порівняно з 12,3 % (53 з 430), які лікувалися > 28 днів. Співвідношення зафіксованих випадків тяжкої анемії, викликаної застосуванням лікарського засобу, що потребувало переливання крові, становило 9 % (3 з 33) у пацієнтів, які лікувалися протягом ≤ 28 днів, та 15 % (8 з 53) у тих, хто лікувався протягом > 28 днів. Побічні реакції, пов’язані із застосуванням лінезоліду, які були оцінені в рідких випадках як реакції тяжкого ступеня: локалізований абдомінальний біль, транзиторний ішемічний напад та артеріальна гіпертензія.

У постмаркетинговий період повідомляли про випадки симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні лінезоліду, неселективного інгібітора МАО зворотної дії, пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають інсулін або пероральні гіпоглікемічні препарати. Прийом деяких інгібіторів МАО пов’язаний з гіпоглікемічними епізодами у хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін або гіпоглікемічні засоби.

У пацієнтів, які отримували лінезолід у постмаркетинговий період, спостерігалися випадки гіпонатріємії та/або синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. У зазначених випадках ознаки та симптоми включали сплутаність свідомості, сонливість, загальну слабкість, а у тяжких випадках призводили до дихальної недостатності і навіть смерті.

Діти

Дані щодо безпеки, отримані в клінічних дослідженнях за участю понад 500 пацієнтів дитячого віку (від народження до 17 років), не вказують на те, що профіль безпеки лінезоліду для дітей відрізняється від профілю безпеки для дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Виникала фізична несумісність, коли лінезолід для внутрішньовенних інфузій вводили через Y-подібний з’єднувач разом з такими лікарськими засобами: амфотерицин В, хлорпромазину гідрохлорид, діазепам, пентамідину ізотіонат, еритроміцину лактобіонат, фенітоїн натрію і триметоприм/сульфаметоксазол. Крім того, лінезолід для внутрішньовенних інфузій був хімічно несумісний із цефтріаксоном натрію.

По 300 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

ВЕМ Ілач Сан. ве Тік. А.С.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Черкезкой Органайз Санай Бьолгезі, Караагач Махалесі, Фатіх Бульварі № 38 Капаклі/ Текірдак/Туреччина.