Алотендин

діючі речовини: амлодипін, бісопролол;

1 таблетка Алотендину 5 мг / 5 мг містить 5 мг бісопрололу фумарату та 5 мг амлодипіну, що відповідає 6,95 мг амлодипіну бесилату;

1 таблетка Алотендину 10 мг / 5 мг містить 10 мг бісопрололу фумарату та 5 мг амлодипіну, що відповідає 6,95 мг амлодипіну бесилату;

1 таблетка Алотендину 5 мг / 10 мг містить 5 мг бісопрололу фумарату та 10 мг амлодипіну, що відповідає 13,9 мг амлодипіну бесилату;

1 таблетка Алотендину 10 мг / 10 мг містить 10 мг бісопрололу фумарату та 10 мг амлодипіну, що відповідає 13,9 мг амлодипіну бесилату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг / 5 мг: білого або майже білого кольору, продовгуваті, трохи двоопуклі таблетки без запаху, з рискою з одного боку і з гравіруванням MS з іншого боку;

таблетки по 10 мг / 5 мг: білого або майже білого кольору, овальні, трохи двоопуклі таблетки без запаху, з рискою з одного боку і з гравіруванням MS з іншого боку;

таблетки по 5 мг / 10 мг: білого або майже білого кольору, круглі, пласкі з фаскою таблетки, без запаху, з рискою з одного боку і з гравіруванням MS з іншого боку;

таблетки по 10 мг /10 мг: білого або майже білого кольору, круглі, трохи двоопуклі таблетки без запаху, з рискою з одного боку і з гравіруванням MS з іншого боку.

β-блокатори, інші комбінації. β-блокатори та блокатори кальцієвих каналів. Бісопролол та амлодипін. Код АТХ С07F B07.

Фармакодинаміка

Амлодипін пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію до гладких м’язів міокарда та судин (блокатор повільних кальцієвих каналів, або антагоніст іонів кальцію). Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що призводить до зменшення периферичного судинного опору.

Точний механізм антиангінального ефекту амлодипіну остаточно не визначений, він може забезпечуватися за рахунок нижчезазначених ефектів:

1) розширення периферичних артеріол і, як результат, зменшення загального периферичного опору (постнавантаження). Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце зменшує споживання енергії міокардом та його потребу у кисні;

2) розширення основних коронарних артерій та артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Ця дилатація збільшує надходження кисню до міокарда у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія).

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 годин у положенні як лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипіну різкого зниження артеріального тиску не спостерігається.

У пацієнтів зі стенокардією при застосуванні однієї добової дози амлодипіну подовжується загальний час можливого фізичного навантаження, час до виникнення нападу стенокардії та збільшується час до виникнення значущої депресії сегмента ST, а також знижується частота нападів стенокардії та зменшується потреба у застосуванні нітрогліцерину.

Амлодипін не викликає небажаних метаболічних ефектів або змін рівня ліпідів у плазмі крові, тому його можна застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Бісопролол – потужний, високоселективний блокатор β₁-адренорецепторів, без внутрішньої симпатоміметичної активності та суттєвих мембраностабілізуючих властивостей.

Він має низьку спорідненість до β₂-рецепторів гладкої мускулатури бронхів і судин, а також до β-рецепторів, які беруть участь у метаболічній регуляції. Таким чином, бісопролол не впливає на опір дихальних шляхів і на β₂-опосередковані метаболічні ефекти. Селективність бісопрололу щодо β₁-адренорецепторів виходить за межі терапевтичного діапазону доз. Бісопролол не має вираженого негативного інотропного ефекту.

Максимальний ефект бісопрололу наступає через 3–4 години після перорального застосування.

Період напіввиведення з плазми крові становить 10–12 годин, це забезпечує терапевтичний ефект протягом 24 годин після одноразового прийому добової дози.

Зазвичай максимальний гіпертензивний ефект проявляється через 2 тижні застосування.

При інтенсивній терапії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця без хронічної серцевої недостатності бісопролол зменшує серцевий викид та потребу міокарда в кисні завдяки зменшенню частоти серцевих скорочень та ударного об’єму. При тривалій терапії підвищений периферичний опір зменшується. Також в основі антигіпертензивного ефекту β-блокаторів лежить механізм дії зниження активності реніну в плазмі.

Комбінація амлодипіну/бісопрололу

Ця комбінація дозволяє підвищити антигіпертензивну та антиангінальну ефективність за рахунок комплементарного механізму дії двох активних речовин: вазоселективної дії блокатора кальцієвих каналів амлодипіну (знижує периферичний опір) і кардіоселективного β-блокатора бісопрололу (знижує серцевий викид).

Фармакокінетика

Амлодипін

Всмоктування

Після перорального застосування амлодипін добре всмоктується та досягає максимальної концентрації у плазмі крові (C_max) протягом 6–12 годин після прийому. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну. Абсолютна біодоступність становить від 64 % до 80 %.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Рівноважна концентрація у плазмі крові (5–15 нг/мл) досягається після 7–8 днів безперервного застосування препарату. Дослідження
in vitro показали, що приблизно 97,5 % циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація та виведення

Амлодипін екстенсивно метаболізується (близько 90 %) у печінці з утворенням неактивних метаболітів. 10 % амлодипіну у незміненому стані та 60 % у вигляді метаболітів виводиться з сечею, 20–25 % – з калом. Зниження концентрації в плазмі крові має двофазний характер.

Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 35–50 годин, що дозволяє призначати препарат 1 раз на добу.

Загальний кліренс – 7 мл/хв/кг (якщо вага пацієнта становить 60 кг: 25 л/год). У пацієнтів літнього віку – 19 л/год.

Пацієнти літнього віку

Час досягнення пікових концентрацій амлодипіну в плазмі крові подібний у пацієнтів літнього віку та у молодших пацієнтів. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що веде до збільшення площі під кривою «концентрація/час» (AUC) та періоду напіввиведення. Підвищення показників AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідало віковим особливостям досліджуваної групи пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти із нирковою недостатністю

Амлодипін інтенсивно перетворюється в неактивні метаболіти. 10 % незміненої сполуки виділяється з сечею. Зміни концентрації амлодипіну в плазмі крові не пов’язані зі ступенем ниркової недостатності. Цим пацієнтам можна назначати звичайні дози амлодипіну. Амлодипін не виводиться шляхом діалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Доступні дуже обмежені клінічні дані щодо застосування амлодипіну пацієнтам із печінковою недостатністю. У пацієнтів із печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що призводить до збільшення періоду напіввиведення та AUC приблизно на 40–60 %.

Бісопролол

Всмоктування

Після прийому внутрішньо більш ніж 90 % бісопрололу всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність бісопрололу становить приблизно 90 % після перорального прийому – ефект першого проходження через печінку дуже незначний (приблизно 10 %).

Розподіл

Об’єм розподілу – 3,5 л/кг. Зв’язування з білками плазми крові – 30 %.

Біотрансформація та виведення

Бісопролол виводиться з організму двома шляхами. 50 % метаболізується печінкою до неактивних метаболітів, які потім виводяться нирками. Решта 50 % виводиться нирками у незміненому стані.

Оскільки бісопролол однаковою мірою виводиться нирками та через печінку, для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого чи помірного ступеня або нирковою недостатністю не потрібно коригування дози. Загальний кліренс становить приблизно 15 л/год. Період напіввиведення становить 10–12 годин.

Кінетика бісопрололу лінійна і не залежить від віку.

Комбінація амлодипіну/бісопрололу

Дослідження фармакокінетичної взаємодії між цими двома сполуками не проводилося. Навіть якщо така взаємодія існує, – згідно з результатами дослідження біоеквівалентності – у разі застосування Алотендину вона повинна бути такою ж, як і в разі застосування амлодипіну і бісопрололу окремо в тих же дозах, що й в комбінації.

Доклінічні дані з безпеки

Амлодипін

Репродуктивна токсичність

Дослідження репродуктивної функції на щурах і мишах виявили затримку настання пологів, збільшення часу переймів і зменшення виживання потомства при прийомі доз, приблизно в 50 разів більших, ніж максимальна рекомендована доза для людини, яка ґрунтується на розрахунку на 1 кг маси тіла (мг/кг).

Канцерогенез, мутагенез

Випробування на щурах і мишах, які отримували амлодипін з їжею протягом двох років у концентраціях, розрахованих для відтворення доз амлодипіну 0,5; 1,25 та 2,5 мг/кг/добу, не виявили ознак канцерогенності. Найвища доза (для мишей – еквівалентна максимальній рекомендованій дозі 10 мг в перерахунку на мг/м², а для щурів – в два рази вища від максимальної рекомендованої дози) була близька до максимальної переносимої дози для мишей, але не для щурів.

Дослідження мутагенності не виявили пов’язаних з препаратом ефектів на рівні генів або хромосом.

Порушення фертильності

Впливу на фертильність у щурів, які отримували амлодипін (самці – протягом 64 днів, самки – за 14 днів до спарювання) в дозах до 10 мг/кг/добу (у 8 разів* перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини, що становить 10 мг в перерахуванні на мг/м²), виявлено не було. У процесі іншого дослідження, в якому самці щурів отримували амлодипіну бесилат протягом 30 днів у дозах, порівнянних із дозою для людини в перерахуванні на мг/кг, було відзначено зниження концентрації фолікулостимулюючого гормону та тестостерону в плазмі крові, а також зниження щільності сперми, зменшення кількості зрілих сперматид і клітин Сертолі.

* З розрахунку на масу тіла пацієнта 50 кг.

Бісопролол

Доклінічні дані не виявили будь-якої особливої небезпеки для людини на основі традиційних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичності щодо репродуктивної функції.

Під час досліджень репродуктивної токсичності бісопролол не впливав на фертильність або загальну репродуктивну здатність.

Як і інші β-блокатори, бісопролол спричиняв токсичність для матері (зменшення споживання їжі та уповільнення збільшення маси тіла) та ембріона/плода (підвищена частота резорбцій, зниження маси тіла при народженні, затримка фізичного розвитку), але не був тератогенним.

Лікарський засіб Алотендин призначений для лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, артеріальний тиск яких належним чином контролюється одночасним застосуванням амлодипіну і бісопрололу у тих же дозах, що і в фіксованій комбінації

Щодо комбінації амлодипін/бісопролол

Гіперчутливість до діючих речовин або похідних дигідропіридину, та/або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Щодо застосування амлодипіну:

- Артеріальна гіпотензія тяжкого ступеня.

- Шок (включаючи кардіогенний шок).

- Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад стеноз аорти тяжкого ступеня).

- Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Щодо застосування бісопрололу:

- Гостра серцева недостатність або серцева недостатність у стані декомпенсації, що потребує внутрішньовенної інотропної терапії.

- Кардіогенний шок.

- Атріовентрикулярна блокада II–III ступенів (за винятком такої у пацієнтів зі штучним водієм ритму).

- Синдром слабкості синусного вузла.

- Синоатріальна блокада.

- Симптоматична брадикардія.

- Симптоматична гіпотензія.

- Тяжка форма бронхіальної астми.

- Тяжкі форми оклюзійних захворювань периферичних артерій та тяжкі форми хвороби Рейно.

- Феохромоцитома, що не лікувалася (див. розділ «Особливості застосування»).

- Метаболічний ацидоз.

Амлодипін

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну та інгібіторів CYP3A4 потужної або помірної дії (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значущого підвищення експозиції амлодипіну, що підвищує ризик виникнення гіпотензії. Клінічне значення таких змін може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Може бути необхідним клінічне спостереження за станом пацієнта та підбір дози. Кларитроміцин є інгібітором CYP3A4. У пацієнтів, які одночасно отримують кларитроміцин та амлодипін, підвищується ризик артеріальної гіпотензії. При комбінованій терапії амлодипіном та кларитроміцином рекомендується забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнтів.

Індуктори CYP3A4. При одночасному застосуванні індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі крові може змінюватися. Тому слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозу як під час, так і після супутнього лікування, особливо при застосуванні сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, рифампіцину, звіробою звичайного).

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом із грейпфрутом або з грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту амлодипіну.

Дантролен (інфузії). У тварин спостерігалися шлуночкові фібриляції з летальним наслідком та серцево-судинний колапс, що асоціювалися з гіперкаліємією, після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендовано уникати застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, при схильності пацієнта до злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісної гіпертермії.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивний ефект інших антигіпертензивних засобів.

Такролімус. Існує ризик підвищення рівня такролімусу в крові при одночасному застосуванні з амлодипіном. Щоб уникнути токсичності такролімусу при супутньому застосуванні амлодипіну, потрібен моніторинг рівня такролімусу в крові та, у разі необхідності, корекція дозування такролімусу.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Такі mTOR-інгібітори, як сиролімус, темсиролімус і еверолімус, є субстратами CYP3A. Амлодипін є слабким інгібітором CYP3A. При одночасному застосуванні амлодипіну з mTOR-інгібіторами він може посилювати дію останніх.

Циклоспорин. Досліджень взаємодій циклоспорину та амлодипіну при застосуванні здоровим добровольцям або іншим особам не проводили, за винятком застосування пацієнтам із трансплантованою ниркою, у яких спостерігалося мінливе підвищення залишкової концентрації циклоспорину (в середньому на 0–40 %). Для пацієнтів із трансплантованою ниркою, які застосовують амлодипін, слід розглянути можливість моніторингу концентрацій циклоспорину та, у разі необхідності, зменшити дозу циклоспорину.

Симвастатин. Одночасне застосування багаторазових доз амлодипіну 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг призводило до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із застосуванням лише симвастатину. Для пацієнтів, які застосовують амлодипін, дозу симвастатину слід обмежити до 20 мг на добу.

Клінічні дослідження взаємодії препарату показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину або варфарину.

Бісопролол

Комбінації, які не рекомендовано застосовувати

Антагоністи кальцію (типу верапамілу та меншою мірою – типу дилтіазему): негативно впливають на скорочувальну функцію міокарда, атріовентрикулярну провідність та артеріальний тиск. Внутрішньовенне введення верапамілу пацієнтам, які застосовують β-блокатори, може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії та атріовентрикулярної блокади.

Гіпотензивні препарати з центральним механізмом дії (клонідин, метилдопа, моксонідин, рилменідин): можливе погіршення перебігу серцевої недостатності внаслідок зниження центрального симпатичного тонусу (зниження ЧСС та серцевого викиду, вазодилатація). Раптова відміна препарату, особливо якщо їй передує відміна блокаторів β-адренорецепторів, може підвищити ризик синдрому відміни у вигляді артеріальної гіпертензії.

Препарати, одночасне застосування з якими потребує обережності

Антагоністи кальцію типу дигідропіридину, такі як фелодипін, ніфедипін: супутнє застосування з бісопрололом підвищує ризик артеріальної гіпотензії. Не виключається можливість зростання негативного впливу на інотропну функцію міокарда у пацієнтів зі серцевою недостатністю.

Антиаритмічні препарати класу І (наприклад, дизопірамід, хінідин, лідокаїн, фенітоїн, флекаїнід, пропафенон): можливе потенціювання ефекту атріовентрикулярної провідності та посилення негативного інотропного ефекту.

Антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон): можливе потенціювання впливу на атріовентрикулярну провідність.

Парасимпатоміметики: при одночасному застосуванні можливе збільшення часу атріовентрикулярної провідності та підвищення ризику брадикардії.

Місцеві засоби, що містять β-блокатори (очні краплі для лікування глаукоми) можуть підсилювати системні ефекти бісопрололу.

Інсулін та пероральні протидіабетичні засоби: посилення гіпоглікемічного ефекту. Блокада β-аренорецепторів може маскувати ознаки гіпоглікемії.

Засоби для анестезії: послаблення рефлекторної тахікардії та підвищення ризику артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцеві глікозиди: можуть знижувати частоту серцевих скорочень, збільшують час атріовентрикулярної провідності.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ): НПЗЗ можуть послаблювати гіпотензивний ефект бісопрололу.

β-симпатоміметики (наприклад, ізопреналін, добутамін): комбінація з бісопрололом може знизити ефекти обох препаратів.

Симпатоміметики, які активують α- і β-адренорецептори (наприклад адреналін, норадреналін): комбінація з бісопрололом може виявляти судинозвужувальні ефекти, опосередковані α-адренорецепторами, що призводить до підвищення артеріального тиску та посилення явищ переміжної кульгавості. Подібна взаємодія більш вірогідна при застосуванні неселективних β-блокаторів.

Антигіпертензивні засоби, а також інші лікарські засоби, що мають потенціал зниження артеріального тиску (наприклад, трициклічні антидепресанти, барбітурати, фенотіазини):

підвищують ризик артеріальної гіпотензії.

Препарати, щодо одночасного застосування яких є застереження:

- Мефлохін: підвищується ризик брадикардії.

- Інгібітори моноаміноксидази (за винятком інгібіторів МАО-В): посилення гіпотензивного ефекту β-блокаторів, але є ризик розвитку гіпертонічного кризу.

- Рифампіцин: можливе незначне зменшення періоду напіввиведення бісопрололу через індукцію печінкових ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Коригування дози не потрібно.

- Похідні ерготаміну: загострення порушень периферичного кровообігу.

Амлодипін

Безпеку та ефективність застосування амлодипіну при гіпертонічному кризі не оцінювали.

Пацієнти із серцевою недостатністю

Даній категорії пацієнтів амлодипін слід застосовувати з обережністю. У ході довготривалого плацебо-контрольованого дослідження у пацієнтів із серцевою недостатністю тяжкого ступеня (клас III та IV за класифікацією NYHA) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно із застосуванням плацебо.

Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних ускладнень та летальних випадків у майбутньому.

Пацієнти із печінковою недостатністю

Період напіввиведення амлодипіну та параметри AUC вищі у пацієнтів із порушенням функції печінки; рекомендацій стосовно доз препарату немає. Пацієнтам з порушенням функції печінки амлодипін необхідно призначати з обережністю.

Пацієнти літнього віку

Збільшувати дозу препарату даній категорії пацієнтів слід з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти із нирковою недостатністю.

Цій категорії пацієнтів слід застосовувати звичайні дози препарату. Зміни концентрації амлодипіну у плазмі крові не корелюють зі ступенем порушень функцій нирок. Амлодипін не видаляється шляхом діалізу.

Бісопролол

Пацієнтам з ішемічною хворобою серця лікування не слід припиняти раптово без нагальної потреби, тому що це може призвести до транзиторного погіршення стану. Бісопролол слід призначати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпертензією або стенокардією, яка пов’язана з серцевою недостатністю.

Бісопролол слід застосовувати з обережністю у таких випадках:

- цукровий діабет зі значним коливанням рівня глюкози крові — симптоми гіпоглікемії (наприклад тахікардія, прискорене серцебиття або пітливість) можуть бути приховані;

- сувора дієта, голодування;

- супутня десенсибілізуюча терапія. Як і інші β-блокатори, бісопролол може підсилювати чутливість до алергенів та збільшувати тяжкість анафілактичних реакцій. У таких випадках лікування адреналіном не завжди дає позитивний терапевтичний ефект;

- атріовентрикулярна блокада I ступеня;

- стенокардія Принцметала; спостерігалися випадки коронарного спазму судин. Незважаючи на високу β₁-селективність, не можна виключати випадки стенокардії при застосуванні бісопрололу пацієнтам зі стенокардією Принцметала;

- облітеруюче захворювання периферичних артерій (на початку терапії можливе посилення скарг);

- псоріаз. Пацієнтам на псоріаз або при наявності псоріазу в анамнезі бісопролол потрібно застосовувати тільки після ретельної оцінки співвідношення користі/ризику;

- тиреотоксикоз. Симптоми тиреотоксикозу можуть бути замасковані на тлі прийому бісопрололу;

- феохромоцитома. Пацієнтам з феохромоцитомою призначають бісопролол тільки після призначення терапії α-адреноблокаторами;

- загальна анестезія. У пацієнтів, яким планується загальна анестезія, застосування β-блокаторів зменшує частоту виникнення аритмії та ішемії міокарда впродовж введення у наркоз, інтубації та післяопераційного періоду. Рекомендовано продовжувати застосування β-блокаторів під час періопераційного періоду. Необхідно обов’язково попередити лікаря-анестезіолога про прийом блокаторів β-адренорецепторів, оскільки лікар повинен враховувати потенційну взаємодію з іншими лікарськими засобами, яка може призвести до брадіаритмії, рефлекторної тахікардії та зниження можливостей рефлекторного механізму компенсації крововтрати. У разі відміни бісопрололу перед оперативним втручанням дозу слід поступово знизити та припинити прийом препарату за 48 годин до загальної анестезії;

- бронхіальна астма та інші хронічні обструктивні захворювання дихальних шляхів. Незважаючи на те, що кардіоселективні β-блокатори (β₁) мають менший вплив на функцію легень порівняно із неселективними β-блокаторами, слід уникати їх застосування, як і всіх β-блокаторів, при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, якщо немає вагомих причин для проведення терапії. У разі наявності цих причин бісопролол слід застосовувати з обережністю. При бронхіальній астмі та інших хронічних обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, які можуть викликати симптоми, бронхолітичну терапію слід застосовувати супутньо. У деяких випадках на тлі прийому препарату пацієнти з бронхіальною астмою через підвищення резистентності дихальних шляхів можуть потребувати більш високих доз β₂-симпатоміметиків.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто є практично вільним від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Фармакологічна дія бісопрололу може спричинити шкідливий вплив на перебіг вагітності та/або розвиток плода/новонародженого.

Загалом β-адреноблокатори зменшують плацентарну перфузію, що спричиняє затримку росту, завмирання плода, спонтанний аборт, передчасні пологи. Побічні ефекти (наприклад гіпоглікемія та брадикардія) можуть виникнути у плода та новонародженого. Якщо лікування β-адреноблокаторами є необхідним, то перевагу слід надавати селективним β₁-адреноблокаторам.

Безпека застосування амлодипіну жінкам у період вагітності не встановлена.

У процесі досліджень на тваринах при застосуванні високих доз спостерігалася репродуктивна токсичність.

Лікарський засіб не слід застосовувати у період вагітності, якщо для цього не має чітких показань. Якщо лікування Алотендином вважається необхідним, слід проводити моніторинг матково-плацентарного кровообігу та росту плода. У разі шкідливого впливу на перебіг вагітності або плід слід розглянути можливість альтернативного лікування. Після пологів новонароджений повинен знаходитися під ретельним наглядом. Симптоми гіпоглікемії та брадикардії можна очікувати протягом перших 3 діб.

Годування груддю

Амлодипін виділяється у грудне молоко. Співвідношення дози, отриманої новонародженим від матері, у міжквартильному діапазоні оцінюють як 3–7 %, максимум 15 %. Дія амлодипіну на немовлят невідома.

Невідомо, чи проникає бісопролол у грудне молоко.

У зв’язку з цим застосовувати таблетки амлодипіну/бісопрололу у період годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Дані щодо фертильності у людини при застосуванні комбінованого препарату відсутні.

Повідомлялося про оборотні біохімічні зміни головки сперматозоїда у деяких пацієнтів при застосуванні блокаторів кальцієвих каналів. Клінічної інформації щодо потенційного впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному дослідженні спостерігалося погіршення фертильності у самців щурів.

Бісопролол не впливав на фертильність або на загальні показники репродуктивної функції у дослідженнях на тваринах, тоді як амлодипін продемонстрував несприятливий вплив на параметри фертильності у самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Амлодипін може чинити незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Якщо пацієнти, що приймають амлодипін, страждають від запаморочення, головного болю, втоми або нудоти, здатність реагувати може бути порушена.

У дослідженні пацієнтів з ішемічною хворобою серця бісопролол не впливав на швидкість реакції.

Під впливом лікарського засобу Алотендин здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами може порушуватися, що залежить від індивідуальної реакції пацієнта. Такий вплив можливий в основному на початку терапії, під час зміни терапії і при одночасному вживанні алкоголю.

Алотендин показаний пацієнтам, артеріальний тиск яких належним чином контролюється окремими монокомпонентними препаратами в тих же дозах, які рекомендовані для фіксованої комбінації.

Рекомендована добова доза лікарського засобу Алотендин становить 1 таблетку відповідного дозування.

Лікування не слід припиняти раптово, тому що це може призвести до тимчасового погіршення клінічного стану. Особливо це стосується пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Рекомендується поступове зниження дози.

Пацієнти із печінковою недостатністю

У разі печінкової недостатності елімінація амлодипіну уповільнюється. Спеціальні рекомендації щодо дозування амлодипіну відсутні, тому пацієнтам з порушенням функції печінки препарат необхідно призначати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»). У разі тяжкої печінкової недостатності добова доза бісопрололу не повинна перевищувати 10 мг.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Для пацієнтів із нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості не потрібно змінювати дозування. Амлодипін не виводиться шляхом діалізу. У разі тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 20 мл/хв) добова доза бісопрололу не повинна перевищувати 10 мг.

Пацієнти літнього віку

Літнім людям можна призначати звичайні дози препарату, однак при збільшенні дози рекомендується дотримуватися обережності (див. розділ «Фармакокінетика»).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Лікарський засіб Алотендин рекомендується приймати вранці незалежно від прийому їжі. Таблетки не розжовувати.

Діти

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Амлодипін

Досвід навмисного передозування препарату обмежений.

Симптоми: наявна інформація дає підстави вважати, що значне передозування амлодипіном призведе до надмірної периферичної вазодилатації та, можливо, до рефлекторної тахікардії. Повідомлялося про розвиток значної та, можливо, тривалої системної артеріальної гіпотензії, включаючи шок із летальним наслідком.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може мати відстрочений початок (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Лікування: клінічно значуща артеріальна гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає активної підтримки діяльності серцево-судинної системи, включаючи частий моніторинг функцій серця та дихання, моніторинг об’єму циркулюючої рідини та сечовиділення. Пацієнт повинен перебувати у положенні лежачи з піднятими нижніми кінцівками.

Для відновлення тонусу судин та артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальні препарати, упевнившись у відсутності протипоказань до їх застосування. Застосування кальцію глюконату внутрішньовенно може сприяти нівелюванню ефектів блокади кальцієвих каналів.

У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Застосування активованого вугілля здоровим добровольцям протягом 2 годин після введення 10 мг амлодипіну знижувало рівень його всмоктування.

Оскільки амлодипін значною мірою зв’язується з білками крові, ефект діалізу незначний.

Бісопролол

Симптоми: найчастішими симптомами передозування β-блокаторами є брадикардія, артеріальна гіпотензія, гостра серцева недостатність, бронхоспазм, гіпоглікемія. Існує широка варіабельність індивідуальної чутливості до однократної високої дози бісопрололу, пацієнти з серцевою недостатністю можуть бути більш чутливі до бісопрололу.

Лікування: при передозуванні слід припинити лікування бісопрололом та провести підтримуючу та симптоматичну терапію. Є обмежені дані, що бісопролол важко піддається діалізу.

Нижче наведено загальні заходи при передозуванні, що ґрунтуються на очікуваній фармакологічній дії та рекомендаціях для лікування передозування інших β-блокаторів.

При брадикардії: внутрішньовенне введення атропіну. Якщо реакція відсутня, з обережністю слід вводити ізопреналін або інший препарат із позитивним хронотропним ефектом. У виняткових випадках може знадобитись трансвенозне введення кардіостимулятора.

При артеріальній гіпотензії: внутрішньовенне введення рідини та судинозвужувальних препаратів. Внутрішньовенне введення глюкагону може бути корисним.

При атріовентрикулярній блокаді II і III ступеня: пацієнти повинні бути під ретельним медичним наглядом, необхідне інфузійне введення ізопреналіну або трансвенозне введення кардіостимулятора.

При загостренні хронічної серцевої недостатності: внутрішньовенне введення діуретичних засобів, засобів з позитивною інотропною дією, вазодилататорів.

При бронхоспазмі: застосовують бронходилататори, такі як ізопреналін, β₂-симпатоміметики та/або амінофілін.

При гіпоглікемії: внутрішньовенне введення глюкози.

Нижче наведено побічні реакції, які можуть бути зумовлені діючими речовинами амлодипіном і бісопрололом. Частоту побічних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена за наявними даними).

При застосуванні амлодипіну найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: сонливість, запаморочення, головний біль, посилене серцебиття, припливи крові, біль в абдомінальній ділянці, нудота, набряки гомілок, набряки та підвищена втомлюваність.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко – лейкопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: дуже рідко – алергічні реакції.

Порушення метаболізму та розлади харчування: дуже рідко – гіперглікемія.

Психічні порушення: нечасто – безсоння, зміни настрою (включаючи тривожність), депресія; рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення, сонливість (особливо на початку лікування); нечасто – синкопе, зниження чутливості, парестезія, дисгевзія, тремор; дуже рідко – гіпертонус, периферична нейропатія; частота невідома – екстрапірамідні розлади.

З боку органів зору: часто – порушення зору (включаючи диплопію).

З боку органів слуху та лабіринту: нечасто – дзвін у вухах.

З боку серця: часто – посилене серцебиття; нечасто – аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та мерехтіння передсердь); дуже рідко – інфаркт міокарда.

З боку судин: часто – припливи; нечасто – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – васкуліт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – диспное; нечасто – кашель, риніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, нудота, диспепсія, порушення перистальтики кишечнику (включаючи діарею та запор); нечасто – блювання, сухість у роті; дуже рідко – панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – гепатит, жовтяниця, підвищення рівня печінкових ферментів (в більшості випадків з холестазом).

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, підвищене потовиділення, свербіж, висип, екзантема, кропив’янка; дуже рідко – ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса – Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин: часто – набряк гомілок, судоми м’язів; нечасто – артралгія, міалгія, біль у спині.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – порушення сечовиділення, ніктурія, підвищена частота сечовипускання.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – імпотенція, гінекомастія.

Загальні порушення та реакції у місці введення: дуже часто – набряки; часто – втомлюваність, астенія; нечасто – біль у грудях, біль, нездужання.

Дослідження: нечасто – збільшення або зменшення маси тіла.

При застосуванні бісопрололу

Порушення метаболізму та розлади харчування: рідко – підвищення рівня тригліцеридів у крові.

Психічні розлади: нечасто – депресія, порушення сну; рідко – нічні жахи, галюцинації.

З боку нервової системи: часто – запаморочення*, головний біль*; рідко – синкопе.

З боку органів зору: рідко – зниження сльозовиділення (необхідно враховувати, якщо пацієнт носить контактні лінзи); дуже рідко – кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та лабіринту: рідко – порушення слуху.

З боку серця: нечасто – порушення атріовентрикулярної провідності, загострення наявної серцевої недостатності, брадикардія.

З боку судинної системи: часто – відчуття холоду та оніміння в кінцівках; нечасто – артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто – бронхоспазм у пацієнтів із бронхіальною астмою або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів в анамнезі; рідко – алергічний риніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, діарея, запор.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин: рідко – реакції гіперчутливості, включаючи свербіж, почервоніння, висипання, ангіоневротичний набряк; дуже рідко – алопеція, β-блокатори можуть спровокувати розвиток або загострення псоріазу, псоріазоподібні висипи.

З боку скелетно-м’язової та сполучної тканин: нечасто – м’язова слабкість та судоми.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – еректильна дисфункція.

Загальні порушення та реакції у місці введення: часто – втомлюваність*, нечасто –виснаження.

Дослідження: рідко – підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

* Ці симптоми виникають насамперед на початку терапії. Зазвичай вони легкі і часто зникають протягом 1–2 тижнів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

5 років.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток у блістері; по 4 або 8 блістерів у картонній упаковці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або 9 блістерів у картонній упаковці.

За рецептом.

ЗАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1165, м. Будапешт, вул. Бекеньфелді, 118-120, Угорщина.