Біовен розчин д/інф. 10% по 50 мл (флакон)

Фармакотерапевтична група.

Імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення.

Код АТХ J06B A02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Людський нормальний імуноглобулін містить антитіла IgG, присутні в здоровому організмі. Його одержують із пулу плазми, отриманої від не менше 1000 донорів.

Розподіл підкласів імуноглобуліну G у препараті приблизно пропорційний такому в нативній плазмі крові людини.

Відповідні дози цього лікарського засобу можуть відновити аномально низькі рівні імуноглобуліну G до нормального діапазону значень. Механізм дії при застосуванні за показаннями, відмінними від замісної терапії, повністю не з’ясований.

БІОВЕН містить переважно імуноглобулін G (IgG) із широким спектром антитіл, що володіють специфічною активністю проти різних збудників захворювань, а саме: вірусу гепатиту A, вірусу гепатиту B, вірусу краснухи, цитомегаловірусу, вірусу кору, вірусу епідемічного паротиту, парвовірусу B19, вірусу простого герпесу типу 1/2, вірусу герпесу типу 6, вірусу герпесу типу 3 (вірус вітряної віспи), вірусу герпесу типу 4 (вірус Епштейна ̶ Барр), коронавірусу SARS-CoV-2, вірусів поліомієліту, вірусу грипу А, вірусу грипу В, збудників гемофільної інфекції (Haemophilus influenzae типу b), кашлюку (Bordetella pertussis), мікоплазмозу (Mycoplasma pneumoniae), кандидозу (Candida albicans), легеневого хламідіозу (Chlamydia pneumoniae) та інших інфекцій (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Staphylococcus aureus), ̶ а також антитіла до дифтерійного та правцевого анатоксинів.

Препарат є нативним імуноглобуліном G, зберігає всі біологічні властивості: активацію комплементу, ефекторну та опсоно-фагоцитарну функції; має також неспецифічну активність, що проявляється у підвищенні резистентності організму. Володіє низькою спонтанною антикомплементарною активністю.

Препарат є імунологічно активною білковою фракцією, що виділена з сироватки або плазми крові людини, перевірених на відсутність антитіл до ВІЛ-1, ВІЛ-2, до вірусу гепатиту С та поверхневого антигену вірусу гепатиту В, очищеною та концентрованою методом фракціонування спиртоводними осадниками, яка пройшла стадію вірусної інактивації сольвент-детергентним методом та методом нанофільтрації.

Клінічні дослідження

Відкрите міжнародне багатоцентрове дослідження з оцінки ефективності, безпеки та деяких параметрів фармакокінетики лікарського засобу БІОВЕН у пацієнтів з первинними імунодефіцитами.

У дослідженні брали участь пацієнти чоловічої та жіночої статі: дорослі віком від 18 до 65 років та діти віком від 1 до 18 років. Загальна кількість пацієнтів, відібраних у дослідження, – 54, з них 6 пацієнтів припинили участь в дослідженні, 1 пацієнт не був допущений до клінічного етапу за результатами скринінгу. До аналізу безпеки включено 53 пацієнти (отримали хоча б 1 введення досліджуваного препарату). Повністю пройшли лікування і включені до аналізу ефективності 47 пацієнтів. До аналізу окремих параметрів фармакокінетики було включено 22 пацієнти різного віку.

Препарат БІОВЕН вводили внутрішньовенно краплинно зі швидкістю від 0,5 до 1,5 мл/кг/год в дозі 0,2 – 0,8 г/кг (середня доза 0,5 г/кг) 1 раз на 3 – 4 тижні протягом 52 тижнів (всього 14 уведень). Підбір дози проводили індивідуально, залежно від інфекційного синдрому. Оптимальним вважалося досягнення рівня сироваткового імуноглобуліну 5,0 г/л, але не менше 4,0 г/л.

За 1 рік терапії із 47 пацієнтів, включених у аналіз ефективності, лише в 1 учасника було зафіксовано 1 серйозне бактеріальне ускладнення – пневмонія (на 3 візиті). Це склало 0,021 випадку серйозних інфекційних ускладнень у розрахунку на 1 пацієнта протягом 1 року лікування. Інших випадків серйозних бактеріальних ускладнень не зафіксовано. Таким чином, досягнуто критерій ефективності – менше 1,0 серйозних бактеріальних інфекцій у розрахунку на 1 пацієнта за 1 рік терапії як у дорослих, так і у дітей. Вторинні змінні підтверджують ефективність досліджуваного препарату для лікування первинних імунодефіцитів у дорослих та дітей. Медіана мінімальної концентрації імуноглобуліну в плазмі крові була значно вища за мінімальний цільовий рівень 5,0 г/л і після 6 місяців лікування становила 8,6 г/л, а після 1 року – 8,8 г/л.

У рамках цього клінічного дослідження було проведено оцінку безпеки застосування лікарського засобу БІОВЕН в режимі введення з підвищеною швидкістю. З усіх учасників дослідження була сформована окрема група з 18 пацієнтів (дорослі та діти), які отримували препарат мінімум 6 разів у стандартному режимі і не мали ніяких побічних реакцій, пов’язаних з препаратом. Їм вводили препарат з використанням швидкісного режиму, досягаючи максимальної швидкості 8,5 мл/кг/год.

Послідовно оцінювалися 3 режими:

- інфузія № 1, режим з кроком збільшення швидкості 0,5 мл/кг/год кожні 10 хвилин, максимальна швидкість – 5,0 мл/кг/год;

- інфузія № 2, режим з кроком збільшення швидкості 1,0 мл/кг/год кожні 10 хвилин, максимальна швидкість – 7,0 мл/кг/год;

- інфузія № 3, режим з кроком збільшення швидкості 1,5 мл/кг/год кожні 10 хвилин, максимальна швидкість – 8,5 мл/кг/год.

Загалом виконано 35 уведень у досліджуваних режимах. Протягом дослідження не було зареєстровано серйозних побічних реакцій / побічних явищ. Було зареєстровано 2 побічних явища легкого ступеня тяжкості, які мали сумнівний зв’язок з досліджуваним препаратом і зі швидкістю його введення.

За всіма змінними безпеки, в тому числі при вивченні нового режиму швидкості введення препарату БІОВЕН, профіль безпеки був оцінений як високий. Серйозні побічні явища були відсутні, було зафіксовано 21 випадок побічних явищ (3,0 % епізодів уведень) легкого та помірного ступеня тяжкості (2,3 % та 0,7 % епізодів уведень відповідно). У рамках вивчення нового режиму швидкості введення зафіксовано 2 випадки побічних явищ легкого ступеня тяжкості (6 % з 35 уведень у трьох різних режимах), які мали сумнівний зв’язок із досліджуваним препаратом та зі швидкістю його введення. Випадків клінічно значущого відхилення показників лабораторних досліджень, що були пов’язані з введенням препарату або вимагали припинення лікування, не зафіксовано. Не було зафіксовано жодного випадку передачі гемотрансмісійних інфекцій. Не відзначалося випадків клінічно значущого відхилення показників життєво важливих функцій, у тому числі при різних режимах введення препарату БІОВЕН.

Отже, за всіма змінними для лікарського засобу БІОВЕН показано високий профіль безпеки та хорошу переносимість у дорослих і дітей з первинними імунодефіцитами, у тому числі при використанні режиму інфузії з максимальною швидкістю 8,5 мл/кг/год.

Відкрите, багатоцентрове, міжнародне дослідження ефективності, безпечності та переносимості препарату БІОВЕН у дорослих пацієнтів з хронічною первинною імунною тромбоцитопенією (ІТП).

У дослідженні брали участь дорослі пацієнти чоловічої та жіночої статі віком від 18 до 65 років. Загальна кількість пацієнтів, відібраних у дослідження, – 40, з них успішно пройшли скринінг та були допущені до клінічного етапу – 32 пацієнти (початковий рівень тромбоцитів ≤ 30 × 10⁹/л). 30 пацієнтів завершили участь у клінічному дослідженні; припинили участь на 21 добу 2 пацієнти (один пацієнт припинив участь через виникнення серйозного побічного явища, не пов’язаного з введенням препарату БІОВЕН; інший пацієнт припинив участь за власним бажанням). У аналіз ефективності та безпеки застосування увійшло 32 особи, які отримали БІОВЕН у повному обсязі.

Препарат БІОВЕН вводили внутрішньовенно краплинно у дозі 0,8–1,0 г/кг протягом 2 діб підряд (курсова доза 1,6 – 2,0 г/кг). За станом пацієнтів спостерігали протягом 28 діб.

У пацієнтів з ІТП після введення препарату БІОВЕН спостерігалося зниження ступеня та тяжкості вираженості геморагічного синдрому (ГС). Зокрема, на етапі скринінгу спостерігались невеликі за розміром та кількістю екхімози, але після отриманого лікування досліджуваним препаратом нових епізодів не було зареєстровано. Результати кількісного аналізу ГС за ступенем вираженості: на етапі скринінгу реєструвався ГС І, ІІ, ІІІ та IV ступеня відповідно у 13 (40,63 %), 16 (50,00 %), 2 (6,25 %) та 1 (3,13 %) пацієнта, а на заключному етапі у 26 (86,7 %) – ГС І ступеня, 4 (13,3 %) пацієнтів – ГС ІІ ступеня. Після введення препарату реєструвалося стабільне зростання рівня IgG на 258,5 %, що досягло свого максимуму на 2 візиті (2 – 3 день) та поступово знижувалося до 28 дня.

Частка пацієнтів, що досягли відповіді протягом дослідження (кількість тромбоцитів > 30 × 10⁹/л та як мінімум їх двократне збільшення від початкової кількості і відсутність кровоточивості), становить 75,0 %. Середній час до реакції тромбоцитів становив 2 доби, медіана тривалості відповіді – 27 діб. У 40,63 % пацієнтів було досягнуто повної відповіді протягом дослідження (кількість тромбоцитів > 100 × 10⁹/л, що підтверджено результатами 2-х аналізів крові, виконаних з інтервалом не менше 7 днів, і відсутність кровоточивості). Медіана тривалості повної відповіді становила 19 діб.

Отримані дані свідчать про високу клінічну ефективність лікарського засобу БІОВЕН у пацієнтів з ІТП, який буде позитивно впливати на їх стан, особливо в умовах, які потребують швидкої корекції кількості тромбоцитів.

У рамках клінічного дослідження не було зафіксовано непередбачуваних побічних явищ, пов’язаних з введенням досліджуваного препарату, а також не зафіксовано серйозних побічних явищ, які мають причинно-наслідковий та часовий зв’язок із введенням досліджуваного препарату БІОВЕН. За всіма змінними переносимості для лікарського засобу БІОВЕН показано високий профіль безпеки застосування для лікування пацієнтів з хронічною первинною імунною тромбоцитопенією (ІТП). Препарат добре переноситься пацієнтами різних вікових груп при максимальній швидкості введення до 8,5 мл/кг/год.

Таким чином, БІОВЕН можна застосовувати пацієнтам з ІТП з високим ризиком кровотечі та перед хірургічним втручанням для прискореної корекції кількості тромбоцитів у крові (курсова доза 1,6 – 2,0 г/кг).

Відкрите, багатоцентрове, рандомізоване дослідження ефективності препарату БІОВЕН в комплексній терапії пацієнтів з пневмонією, викликаною коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2.

У дослідженні брали участь 76 пацієнтів з підтвердженим діагнозом за всіма критеріями. 66 пацієнтів, які пройшли скринінг і не мали критеріїв виключення, були рандомізовані в 2 групи: дослідна група (32 пацієнти) отримувала БІОВЕН у дозі 0,8 – 1,0 г/кг 1 раз на добу протягом 2 діб внутрішньовенно краплинно на доповнення до базисної терапії та контрольна група (34 пацієнти), яка отримувала лише базисну терапію.

У хворих визначали показники дихальної системи, загальний стан, тривалість потреби в інтенсивній терапії, потребу у штучній вентиляції легенів (ШВЛ), загальну тривалість лікування, досліджували лабораторні показники крові, рівень цитокінів, факторів запалення. Виживаність оцінювали протягом 28-денного періоду спостереження.

Доведено ефективність препарату БІОВЕН при його включенні до комплексної схеми лікування пацієнтів з пневмонією, викликаною коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2. Медіана досягнення нормалізації стану у досліджуваній групі становила 5 днів (міжквартильний інтервал 3,50 – 7,25 дня), у контрольній групі – 9 днів (міжквартильний інтервал 6,00 – 14,75 дня), (р = 0,0073). Імовірність досягнення стабілізації стану у пацієнтів дослідної групи достовірно вища у 2,27 раза (95 % ДІ 1,26 – 4,11), (р = 0,006), ніж у пацієнтів контрольної групи.

При застосуванні БІОВЕНУ летальність від COVID-19 була достовірно меншою: у досліджуваній групі – 6,25 % (2 випадки на 32 учасники), у контрольній групі – 23,63 % (8 випадків на 34 учасники), (р = 0,039). Також достовірно зменшується тривалість лімфопенії: медіана досягнення рівня лімфоцитів ≥ 1000 кл/мм³ у дослідній групі становила 4 дні, у контрольній групі – 7 днів (міжквартильний інтервал 3,00 – 7,50 дня, р = 0,0097).

Клінічна ефективність застосування лікарського засобу БІОВЕН у складі комплексної терапії пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2, забезпечується його властивістю чинити імуномодулюючу дію. В результаті знижується вираженість гострого респіраторного дистрес-синдрому і, як наслідок, знижується ступінь дихальної недостатності.

Препарат БІОВЕН добре переносився пацієнтами, побічних явищ та значущих відхилень лабораторних показників, пов’язаних із введенням препарату, не було зареєстровано. За всіма змінними безпеки для лікарського засобу БІОВЕН показано високий профіль безпеки при його застосуванні в комплексній терапії пацієнтів з пневмонією, викликаною коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2.

Таким чином, підтверджено переважаючу ефективність та високу безпечність застосування препарату БІОВЕН при його включенні до комплексної терапії пацієнтів з пневмонією, викликаною коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2. Препарат може бути застосований у складі комплексної терапії пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2 (курсова доза 1,6 – 2,0 г/кг).

Відкрите, одноцентрове, контрольоване, рандомізоване, з паралельними групами, клінічне дослідження ефективності та переносимості препарату БІОВЕН у пацієнтів з тяжким перебігом грипу, ускладненим пневмонією.

Метою проведеного дослідження була оцінка ефективності та переносимості препарату БІОВЕН, 10 % розчину для інфузій, у комплексній терапії грипу тяжкого перебігу, ускладненого пневмонією.

Дослідження проведено за участю 60 дорослих пацієнтів (віком від 19 до 63 років), розподілених на дві групи по 30 осіб у кожній за методом простої рандомізації. Пацієнти перебували на стаціонарному лікуванні в клініці кафедри інфекційних захворювань Дніпропетровської державної медичної академії. Пацієнтам основної групи вводився досліджуваний препарат БІОВЕН, 10 % розчин для інфузій, з розрахунку 0,4 г/кг/добу внутрішньовенно краплинно щодня протягом 4 діб. Пацієнтам контрольної групи призначався препарат порівняння (діюча речовина – імуноглобулін людини нормальний для внутрішньовенного введення) за аналогічною схемою.

Усі учасники клінічного дослідження отримали повний курс лікування і були включені в аналіз ефективності та безпеки. Випадків дострокового вибуття із дослідження не було. Усім пацієнтам призначалася базова терапія, що включала антимікробний засіб з урахуванням чутливості до виділеного збудника, інфузійну терапію, симптоматичні засоби. Базова терапія тривала до повного усунення клінічних ознак грипу.

Перед початком клінічного дослідження було проведено бактеріологічне дослідження мокротиння. У всіх пацієнтів були виділені як патогенні штами мікроорганізмів, так і умовно-патогенна флора у високій концентрації (Enterobacter spp., Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus epidermitis, Citrobacter spp. Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae).

Застосування препарату БІОВЕН, 10 % розчин для інфузій, у комплексній терапії тяжкого перебігу грипу, ускладненого пневмонією, сприяло швидкій редукції клінічних проявів пневмонії, покращенню стану пацієнтів за показниками суб’єктивних скарг, нормалізації лабораторних показників крові, нормалізації основних імунологічних показників, що характеризують стан клітинного імунітету, а також ерадикації патогенної та умовно-патогенної флори у мокротинні. За швидкістю та ступенем редукції основних симптомів захворювання не відзначено значних відмінностей з контрольною групою, яка отримувала препарат порівняння.

Препарат БІОВЕН добре переносився хворими, не викликав негативних змін об'єктивних обстежень та лабораторних показників. За час проведення клінічного випробування не було зареєстровано побічних реакцій та побічних явищ у пацієнтів.

За результатами проведеного клінічного випробування зроблено висновок, що препарат БІОВЕН, 10 % розчин для інфузій, ефективний та безпечний у комплексній терапії пацієнтів з тяжким перебігом грипу, ускладненого пневмонією. З огляду на те, що БІОВЕН містить IgG із широким спектром антитіл, що мають специфічну активність проти різних збудників бактеріальних та вірусних захворювань, він може бути показаний для лікування тяжких форм бактеріальних та вірусних інфекцій.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Нормальний людський імуноглобулін є негайно і повністю біодоступним у кровообігу після внутрішньовенного введення.

Розподіл

Нормальний людський імуноглобулін відносно швидко розподіляється між плазмою та позасудинною рідиною, приблизно через 3 – 5 днів досягається рівновага між внутрішньо- та позасудинним відділами.

Елімінація

Нормальний людський імуноглобулін має період напіввиведення приблизно 40 діб. Цей період напіввиведення може відрізнятися у кожного окремого пацієнта, зокрема при первинному імунодефіциті.

IgG та IgG-комплекси руйнуються у клітинах ретикулоендотеліальної системи.

Клінічне дослідження окремих параметрів фармакокінетики препарату БІОВЕН проводилось за участю 22 пацієнтів. Фармакокінетичні параметри: C_max 20,20 ± 4,58 г/л; t_1/2 40,29 (33,30; 54,46) доби; AUC_(0-28) 329,47 (279,78; 369,95) г/год/л. Вміст імуноглобуліну в плазмі крові стабільно утримувався вище мінімального цільового рівня 5,0 г/л протягом принаймні 28 діб після одноразового введення препарату БІОВЕН.

Діти

За даними клінічного випробування не спостерігалося відмінностей за фармакокінетичними показниками між дорослими та педіатричними пацієнтами з первинними імунодефіцитами.

Профілактика кору до/після контакту зі збудником

Клінічні дослідження щодо профілактики кору до/після контакту зі збудником за участю пацієнтів групи ризику не проводились.

БІОВЕН відповідає мінімальному порогу активності антитіл проти кору, що становить 0,36 стандарту Центру оцінки та дослідження біологічних препаратів (CBER). Дозування базується на фармакокінетичних розрахунках, які враховують масу тіла пацієнта, об’єм крові у нього та період напіврозпаду імуноглобулінів. Ці розрахунки передбачають:

- титр сироватки через 13,5 дня = 270 мМО/мл (доза 0,4 г/кг). Це забезпечує запас безпеки, який більш ніж удвічі перевищує захисний титр ВООЗ 120 мМО/мл;

- титр сироватки через 22 дні (t_1/2) = 180 мМО/мл (доза 0,4 г/кг);

- титр сироватки через 22 дні (t_1/2) = 238,5 мМО/мл (доза при доконтактній профілактиці 0,53 г/кг).

Доклінічні дані з безпеки

Імуноглобуліни є нормальними складовими організму людини.

Дослідження токсичності одноразової дози проводили на щурах і мишах. Не реєструвалося загибелі тварин при уведенні доз до 2500 мг/кг. Не було виявлено несприятливого впливу препарату на дихальну, кровоносну та центральну нервову систему дослідних тварин, що підтверджує безпеку застосування препарату БІОВЕН. Тестування токсичності при повторних дозах і дослідження ембріофетальної токсичності є неможливими через індукцію антитіл у тварин.

Клінічні характеристики.

Показання.

Замісна терапія у дорослих, дітей та підлітків (0 – 18 років) при таких станах:

- синдроми первинного імунодефіциту (ПІД) із порушенням синтезу антитіл;

- вторинні імунодефіцити (ВІД) у пацієнтів з тяжкими або рецидивуючими інфекціями, неефективним антибактеріальним лікуванням, доведеною недостатністю специфічних антитіл (ДНСА)* або рівнем IgG у сироватці крові < 4 г/л (зокрема вторинна гіпогаммаглобулінемія внаслідок онкологічного/онкогематологічного захворювання, хімієтерапії та імуносупресивної терапії, у тому числі у зв’язку з трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин, лікування моноклональними антитілами, інгібіторами тирозинкінази Брутона та протеосом).

* ДНСА − нездатність досягти щонайменше двократного зростання титру антитіл IgG до вакцини пневмококового полісахариду та поліпептидного антигену.

Тяжкі форми бактеріальних та вірусних інфекцій

Профілактика кору до та після контакту зі збудником у пацієнтів із групи ризику – дорослих, дітей і підлітків (0 – 18 років), яким активна імунізація протипоказана або не рекомендована.

Слід також звернути увагу на офіційні рекомендації щодо внутрішньовенного застосування людського імуноглобуліну для профілактики кору до/після контакту та активної імунізації.

Імуномодуляція у дорослих, дітей та підлітків (віком 0 ‒ 18 років) при таких станах:

- первинна імунна тромбоцитопенія (ІТП) у пацієнтів з високим ризиком кровотечі або перед оперативним втручанням з метою корекції кількості тромбоцитів;

- синдром Гійєна ‒ Барре;

- хвороба Кавасакі (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, див. розділ «Спосіб застосування та дози»);

- хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія (ХЗДП);

- мультифокальна моторна нейропатія (ММН);

- запальна міопатія;

- гранулематоз Вегенера;

- дерматоміозит;

- системні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит).

У складі комплексної терапії дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини (імуноглобулін людини нормальний) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділи «Особливості застосування», «Склад»).

Протипоказаний пацієнтам із селективним дефіцитом IgA, у яких виникли антитіла до IgA, оскільки введення препарату, що містить IgA, може призвести до анафілаксії.

Особливі заходи безпеки.

Препарат БІОВЕН застосовувати лише в умовах стаціонару при дотриманні правил асептики. Перед використанням препарат слід витримати при температурі (20 ± 2) °С не менше 2 годин. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або злегка жовтуватого кольору. Розчини, які є каламутними, містять включення або мають осад, не повинні використовуватися.

Для введення препарату необхідно застосовувати окрему інфузійну систему.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Живі ослаблені вірусні вакцини

Уведення імуноглобуліну може знизити ефективність живих ослаблених (атенуйованих) вірусних вакцин, таких як вакцини проти кору, краснухи, епідемічного паротиту та вітряної віспи, протягом періоду принаймні від 6 тижнів до 3 місяців. Після введення цього лікарського засобу має пройти 3 місяці до вакцинації живими ослабленими вірусними вакцинами. У разі вакцинації проти кору це ослаблення ефективності вакцини може тривати до 1 року. Тому у пацієнтів, яким вводять вакцину проти кору, слід перевіряти статус антитіл.

Петльові діуретики

Слід уникати одночасного застосування петльових діуретиків.

Лікарські засоби, харчові добавки, які містять гліцин

БІОВЕН як допоміжну речовину містить 15,4 г/л амінокислоти гліцину. Слід обережно призначати лікарські засоби та дієтичні добавки, що містять гліцин, з метою уникнення передозування.

Діти

Зазначені взаємодії стосуються як дорослих, так і дітей.

Особливості застосування.

Простежуваність

Щоб покращити простежуваність біологічних лікарських засобів, слід чітко зафіксувати назву та номер партії введеного препарату в первинну медичну документацію.

Застереження при застосуванні

Потенційних ускладнень можна часто уникнути, якщо переконатися в тому, що пацієнти:

- нечутливі до імуноглобуліну людини нормального за умови повільного початкового введення препарату (0,5 – 1,0 мл/кг/год);

- перебувають під ретельним контролем щодо виникнення будь-яких симптомів протягом усього періоду інфузії.

Зокрема, для того, щоб виявити можливі ознаки потенційної побічної реакції, протягом першої інфузії та першої години після неї необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів, якщо імуноглобулін людини нормальний вводиться вперше або у разі заміни іншими альтернативними імуноглобулінами для внутрішньовенного введення (IVIg), або у разі тривалої перерви після попередньої інфузії. За станом інших пацієнтів необхідно спостерігати протягом щонайменше 20 хвилин після введення цього лікарського засобу.

Для усіх пацієнтів при введенні IVIg потрібно:

- провести адекватну гідратацію перед початком інфузії;

- контролювати діурез;

- контролювати рівень креатиніну у сироватці крові;

- уникати супутнього застосування петльових діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У разі виникнення побічної реакції необхідно або зменшити швидкість інфузії, або інфузію припинити. Необхідне лікування залежить від характеру та тяжкості побічної реакції.

Реакція, пов’язана з інфузією

Деякі побічні реакції (наприклад головний біль, відчуття жару, озноб, міалгія, хрипи, тахікардія, біль у попереку, нудота та артеріальна гіпотензія) можуть бути пов’язані зі швидкістю інфузії. Необхідно суворо дотримуватися рекомендованої швидкості інфузії, наведеної в розділі «Спосіб застосування та дози». Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи у них будь-яких симптомів протягом усього періоду введення препарату.

Деякі побічні реакції можуть виникати частіше:

- у разі, коли нормальний імуноглобулін людини вводиться пацієнту вперше або, у рідкісних випадках, коли здійснюється заміна одного препарату нормального імуноглобуліну людини на інший такий препарат, або у разі тривалої перерви після попередньої інфузії;

- у пацієнтів з активною інфекцією або основним хронічним запаленням.

Гіперчутливість

Реакції гіперчутливості спостерігаються рідко.

Анафілаксія може розвинутися у пацієнтів:

- з невизначеним IgA, які мають антитіла до IgA;

- які мали попереднє лікування імуноглобуліном людини нормальним.

У разі виникнення шоку слід застосовувати стандартне медичне лікування шоку.

Тромбоемболія

Існують клінічні докази зв’язку між введенням IVIg і розвитком тромбоемболічних ускладнень, таких як інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу (включаючи інсульт), емболія легеневої артерії та тромбози глибоких вен, що, як припускають, пов’язані з відносним підвищенням в’язкості крові внаслідок надходження значної кількості імуноглобуліну у пацієнтів групи ризику. Слід дотримуватись обережності при призначенні та проведенні інфузії IVIg пацієнтам з надлишковою масою тіла і пацієнтам з факторами ризику виникнення тромботичних явищ (такими як літний вік, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, судинні захворювання або тромботичні епізоди в анамнезі, набуті або спадкові тромбофілічні розлади, а також тривалий період іммобілізації, тяжка гіповолемія, захворювання, що підвищують в’язкість крові).

Пацієнтам з ризиком тромбоемболічних побічних реакцій препарати IVIg необхідно вводити з мінімальною можливою швидкістю та у мінімальних дозах.

Гостра ниркова недостатність

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували терапію IVIg. У більшості випадків були виявлені такі фактори ризику, як наявна ниркова недостатність, цукровий діабет, гіповолемія, надмірна маса тіла, супутній прийом нефротоксичних лікарських засобів або вік більше 65 років.

Ниркові параметри слід оцінювати перед інфузією IVIg, особливо у пацієнтів, які мають потенційно підвищений ризик розвитку гострої ниркової недостатності, і повторно через відповідні проміжки часу. Пацієнтам із ризиком розвитку гострої ниркової недостатності препарати IVIg слід вводити з мінімальною можливою швидкістю інфузії та дозою. У разі порушення функції нирок слід розглянути питання про припинення застосування IVIg.

Хоча повідомлення про ниркову дисфункцію та гостру ниркову недостатність були пов’язані з використанням багатьох ліцензованих препаратів IVIg, що містять різні допоміжні речовини, такі як сахароза, глюкоза та мальтоза, ті, що містять сахарозу як стабілізатор, становили непропорційну частку від загальної кількості. Пацієнтам із групи ризику можна розглянути використання препаратів IVIg, які не містять цих допоміжних речовин.

БІОВЕН не містить сахарози, мальтози і глюкози.

Синдром асептичного менінгіту

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому асептичного менінгіту (САМ), пов’язані із застосуванням IVIg. САМ зазвичай починається протягом періоду від декількох годин до 2 днів після введення IVIg. Дослідження спинномозкової рідини (ліквору) часто є позитивними з показником плеоцитозу до кількох тисяч клітин на 1 мм³, переважно гранулоцитарного ряду, та підвищеним рівнем білка до кількох сотень мг/дл.

САМ може виникати частіше у зв’язку з лікуванням IVIg високими дозами (2,0 г/кг).

Пацієнтам, у яких виявляються зазначені ознаки та симптоми, необхідно провести ретельне неврологічне обстеження, включно з дослідженням спинномозкової рідини, щоб виключити інші причини менінгіту.

Припинення лікування IVIg призводило до ремісії СAM протягом кількох днів без наслідків.

Гемолітична анемія

Продукти IVIg можуть містити антитіла групи крові, які здатні діяти як гемолізини та індукувати in vivo покриття еритроцитів імуноглобуліном, викликаючи позитивну пряму антиглобулінову реакцію (тест Кумбса) і, рідко, гемоліз. Гемолітична анемія може розвинутися після терапії IVIg через посилення секвестрації еритроцитів. Пацієнтів, які отримують лікування імуноглобулінами, слід контролювати на наявність клінічних симптомів гемолізу (див. розділ «Передозування»).

Нейтропенія/лейкопенія

Після лікування внутрішньовенними імуноглобулінами (IVIg) надходили повідомлення про тимчасове зниження кількості нейтрофілів та/або епізоди нейтропенії, іноді тяжкі. Зазвичай це відбувається протягом кількох годин або днів після введення IVIg та спонтанно зникає протягом 7 – 14 днів.

Були повідомлення про випадки гострого некардіогенного набряку легенів [гостре ураження легенів, пов’язане з трансфузією (TRALI)] у пацієнтів, які отримували IVIg. TRALI характеризується тяжкою гіпоксією, задишкою, тахіпное, ціанозом, гарячкою та гіпотензією. Симптоми TRALI зазвичай розвиваються під час або протягом 6 годин після введення препарату, часто протягом 1 – 2 годин. Тому слід спостерігати за станом пацієнтів під час введення і негайно припинити інфузію IVIg у разі виникнення побічних реакцій з боку легенів. TRALI є потенційно небезпечним для життя станом, що вимагає негайного лікування у відділенні інтенсивної терапії.

Зміна серологічних показників

Після введення імуноглобуліну тимчасове підвищення різних пасивно переданих антитіл у крові пацієнта може призвести до хибних позитивних результатів серологічного дослідження.

Пасивна передача антитіл до еритроцитарних антигенів, наприклад A, B, D може впливати на деякі серологічні тести на антитіла до еритроцитів, наприклад, прямий антиглобуліновий тест (прямий тест Кумбса).

Трансмісивні збудники

Стандартні заходи для запобігання інфекціям, спричиненим застосуванням лікарських засобів, виготовлених із крові або плазми людини, включають відбір донорів, скринінг окремих донацій і пулів плазми на специфічні маркери інфекції та включення ефективних виробничих етапів для інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, при введенні лікарських засобів, виготовлених з крові або плазми людини, не можна повністю виключити можливість передачі інфекційних агентів. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенів.

Вжиті заходи вважаються ефективними для оболонкових вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту B (HBV) і вірус гепатиту C (HCV), а також для безоболонкових вірусів, таких як вірус гепатиту A (HAV) і парвовірус B19.

Існує обнадійливий клінічний досвід щодо відсутності передачі гепатиту А або парвовірусу В19 з імуноглобулінами, а також припускається, що вміст антитіл робить важливий внесок у вірусну безпеку.

Діти

Характерного для педіатричних пацієнтів ризику виникнення будь-яких згаданих вище побічних реакцій немає. Пацієнти дитячого віку можуть бути більш уразливими до розвитку об’ємного перевантаження (див. розділ «Передозування»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Безпека застосування цього лікарського засобу під час вагітності не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях, тому його слід з обережністю призначати вагітним жінкам. Було показано, що IgG проникають через плаценту, особливо у третьому триместрі.

Клінічний досвід застосування імуноглобулінів свідчить про відсутність шкідливого впливу на перебіг вагітності або на плід і новонародженого.

Грудне вигодовування

Безпека застосування цього лікарського засобу під час вагітності не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях, тому його слід з обережністю призначати жінкам, які годують груддю. Імуноглобуліни виділяються в грудне молоко. Не очікується негативного впливу на новонароджених/немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

Фертильність

Клінічний досвід застосування імуноглобулінів показує, що не слід очікувати шкідливого впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

БІОВЕН не впливає або чинить зовсім незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Терапію IVIg необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розладів імунної системи.

Спосіб застосування

Для внутрішньовенного застосування.

Імуноглобулін людини нормальний слід вводити внутрішньовенно з початковою швидкістю 0,5 – 1,0 мл/кг/год протягом 30 хвилин. За умови відсутності будь-яких небажаних побічних реакцій швидкість введення можна поступово збільшувати (рекомендоване збільшення на 0,5 – 1,5 мл/кг/год кожні 10 хв). За даними клінічних досліджень максимальна швидкість введення становить 8,5 мл/кг/год.

У разі виникнення побічної реакції слід зменшити швидкість введення або припинити інфузію.

Інформацію про додаткові заходи безпеки див. у розділі «Особливості застосування».

Дозування

Доза і схема лікування залежать від показань.

Може бути потрібний індивідуальний підбір дози для кожного пацієнта залежно від клінічної відповіді. Пацієнтам із недостатньою або надлишковою масою тіла може бути потрібне коригування дози залежно від маси тіла. Доза препарату для пацієнтів із надмірною масою тіла повинна ґрунтуватися на фізіологічній стандартній масі тіла.

Нижчезазначені схеми лікування наведено як загальне керівництво.

Замісна терапія при синдромах первинного імунодефіциту

Режим дозування повинен забезпечувати мінімальний рівень IgG (рівень вимірюється перед наступним внутрішньовенним введенням) щонайменше 6,0 г/л або в межах нормального контрольного діапазону для осіб відповідного віку. Для досягнення рівноваги (стаціонарного рівня IgG) після початку терапії необхідно 3 – 6 місяців. Рекомендована початкова доза становить 0,4 – 0,8 г/кг одноразово, а потім принаймні 0,2 г/кг кожні 3 – 4 тижні.

Доза, необхідна для досягнення мінімального рівня IgG 6,0 г/л, становить 0,2 – 0,8 г/кг/місяць. Інтервал між уведеннями після досягнення рівноважного стану коливається від 3 до 4 тижнів.

Найнижчі рівні (мінімальну залишкову концентрацію) IgG слід вимірювати та оцінювати, враховуючи частоту виникнення інфекції. Для зниження частоти виникнення бактеріальних інфекцій може бути потрібне збільшення дози та досягнення більш високої мінімальної залишкової концентрації IgG.

Замісна терапія при вторинних імунодефіцитах (як зазначено у розділі «Показання»)

Рекомендована доза становить 0,2 – 0,4 г/кг кожні 3 – 4 тижні.

Мінімальну залишкову концентрацію препарату слід вимірювати та оцінювати, враховуючи частоту виникнення інфекції.

За необхідності дозу слід коригувати для досягнення оптимального захисту від інфекцій; пацієнтам із персистуючою інфекцією може бути потрібне підвищення дози. Зниження дози можна розглядати, коли у пацієнта інфекція відсутня.

Тяжкі форми бактеріальних та вірусних інфекцій

Рекомендована доза – по 0,4 г/кг/добу 1 – 4 доби.

Профілактика кору до та після контакту зі збудником

Постконтактна профілактика

Якщо пацієнт із групи ризику мав контакт зі збудником кору, препарат БІОВЕН слід ввести у дозі 0,4 г/кг якнайшвидше після контакту та протягом 6 днів. Ця доза повинна забезпечити рівень антитіл проти кору у сироватці крові > 240 мМО/мл протягом принаймні 2 тижнів. Рівні антитіл проти кору в сироватці крові слід перевірити через 2 тижні та задокументувати. Може бути потрібна додаткова доза 0,4 г/кг, яку можна ввести повторно один раз через 2 тижні, щоб підтримувати рівень антитіл у сироватці > 240 мМО/мл.

Якщо пацієнт із синдромом первинного імунодефіциту / вторинного імунодефіциту, який регулярно отримує інфузії IVIg, був у контакті зі збудником кору, слід розглянути можливість введення додаткової дози препарату якнайшвидше та протягом 6 днів після контакту. Доза 0,4 г/кг повинна забезпечити рівень антитіл проти кору у сироватці крові > 240 мМО/мл протягом принаймні 2 тижнів.

Доконтактна профілактика

Якщо пацієнт із синдромом первинного імунодефіциту / вторинного імунодефіциту має ризик зараження кором у майбутньому та отримує підтримуючу дозу IVIg менше 0,53 г/кг кожні 3 – 4 тижні, цю дозу слід одноразово збільшити до 0,53 г/кг. Це повинно забезпечити рівень антитіл проти кору в сироватці > 240 мМО/мл протягом принаймні 22 днів після інфузії.

Імуномодуляція при таких станах:

Первинна імунна тромбоцитопенія

Існує дві альтернативні схеми лікування:

• 0,8 – 1,0 г/кг/добу дві доби поспіль;

• 0,4 г/кг щодня протягом 2 – 5 діб.

При виникненні рецидиву курс лікування можна повторити.

Синдром Гійєна – Барре

0,4 г/кг/добу протягом 5 діб (можливе повторне призначення дози у разі рецидиву).

Хвороба Кавасакі

2,0 г/кг одноразово. Пацієнти повинні отримувати супутнє лікування ацетилсаліциловою кислотою.

Хронічна запальна демієлінізуюча полірадикулонейропатія (ХЗДП)

Початкова доза: 2,0 г/кг, яку розділяють на 2 – 5 діб поспіль.

Підтримуюча доза: 1,0 г/кг, яку розділяють на 1 – 2 доби поспіль, кожні 3 тижні.

Ефект лікування слід оцінювати після кожного циклу; якщо ефект від лікування не спостерігається через 6 місяців, лікування слід припинити.

Якщо лікування є ефективним, подальшу тривалість лікування визначає лікар на основі відповіді пацієнта на підтримуючу терапію. Дозування та інтервали можуть бути адаптовані відповідно до індивідуального перебігу захворювання.

Мультифокальна моторна нейропатія (MMН)

Початкова доза: 2,0 г/кг, яку розділяють на 2 – 5 діб поспіль.

Підтримуюча доза: 1,0 г/кг кожні 2 – 4 тижні або 2,0 г/кг кожні 4 – 8 тижнів (розділеними дозами протягом 2 – 5 діб).

Ефект лікування слід оцінювати після кожного циклу; якщо ефект від лікування не спостерігається через 6 місяців, лікування слід припинити.

Якщо лікування є ефективним, подальшу тривалість лікування визначає лікар на основі відповіді пацієнта на підтримуючу терапію. Дозування та інтервали можуть бути адаптовані відповідно до індивідуального перебігу захворювання.

Запальна міопатія, гранулематоз Вегенера – по 0,2 – 0,4 г/кг/добу протягом 3 – 7 діб, у разі необхідності – 5-денні курси лікування повторювати з інтервалами у 4 тижні.

Дерматоміозит – по 1,0 г/кг/добу протягом 3 – 5 діб.

Системні захворювання сполучної тканини (ревматоїдний артрит та ін.) – по 0,2 – 0,5 г/кг/добу протягом 5 діб.

Тяжка пневмонія, викликана коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2

Для застосування у складі комплексної терапії дорослих пацієнтів з тяжкою пневмонією, спричиненою коронавірусною інфекцією COVID-19 / SARS-CoV-2 (див. розділ «Показання»), рекомендована доза 0,8 – 1,0 г/кг на добу протягом 2 діб (курсова доза 1,6 – 2,0 г/кг).

Рекомендації щодо схем лікування подано у таблиці 1.

Таблиця 1

Порушення функції печінки

Немає даних про необхідність корекції дози.

Порушення функції нирок

Клінічно не обґрунтовано необхідність коригування дози, див. розділ «Особливості застосування».

Пацієнти літнього віку

Клінічно не обґрунтовано необхідність коригування дози, див. розділ «Особливості застосування».

Діти.

Дозування для дітей та підлітків (0 – 18 років) не відрізняється від дозування для дорослих, оскільки дозування для кожного показання визначається масою тіла та має бути скориговано відповідно до клінічної ефективності.

Передозування.

Передозування може призвести до перевантаження рідиною та підвищеної в’язкості крові, особливо у пацієнтів групи ризику, включаючи немовлят, пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Побічні реакції, спричинені нормальними імуноглобулінами людини (у порядку зменшення частоти), можуть мати наступні прояви (див. також розділ «Особливості застосування»):

- озноб, головний біль, запаморочення, гарячка, блювання, алергічні реакції, нудота, артралгія, зниження артеріального тиску та помірний біль у попереку;

- оборотні гемолітичні реакції; особливо у пацієнтів з групами крові А, В і АВ і (рідко) гемолітичною анемією, що потребує переливання крові;

- (рідко) раптове падіння артеріального тиску та (в поодиноких випадках) анафілактичний шок, навіть якщо пацієнт не виявляв гіперчутливості при попередньому введенні;

- (рідко) транзиторні шкірні реакції (включаючи шкірний червоний вовчак, частота виникнення якого невідома);

- (дуже рідко) тромбоемболічні реакції, такі як інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболія легеневої артерії, тромбози глибоких вен;

- випадки оборотного асептичного менінгіту;

- випадки підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та/або виникнення гострої ниркової недостатності;

- випадки гострого ураження легенів, пов’язаного з переливанням крові (TRALI).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Таблиця, наведена нижче, складена відповідно до класифікації систем органів за MedDRA (із застосуванням термінів переважного використання).

Частота оцінювалася відповідно до таких параметрів: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Джерело бази даних безпеки препарату БІОВЕН – дані клінічних випробувань та спонтанних повідомлень.

Таблиця 2

Діти

У клінічних дослідженнях препарату БІОВЕН більшість побічних реакцій у дітей були оцінені як легкі, що швидко минали самостійно або у відповідь на прості заходи (зниження швидкості внутрішньовенного введення чи його тимчасове припинення).

Частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей очікуються такими ж, як і у дорослих.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності. 3 роки.

Термін придатності за умов зберігання при температурі не вище 25 ^оС – 6 місяців.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі від 2 ^оС до 8 ^оС. Не заморожувати. За умов зберігання при температурі не вище 25 ^оС термін придатності – 6 місяців. Після закінчення цього терміну препарат не можна поміщати в холодильник, його необхідно утилізувати.

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до чинного законодавства.

Несумісність.

Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або з будь-якими іншими продуктами IgG для внутрішньовенного введення.

Упаковка. По 50 мл або 100 мл у флаконі. По 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «БІОФАРМА ПЛАЗМА», Україна.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юридична адреса: Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.

Адреса місця провадження діяльності:

Україна, 09100, Київська обл., м. Біла Церква, вул. Київська, 37-В.