Бі-Тілдієм LP таблетки по 120 мг №28 (2 блістери х 14 таблеток)

діюча речовина: diltiazem hydrochloride;

1 таблетка містить дилтіазему гідрохлориду 90 мг або 120 мг

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію стеарат; олія рицинова гідрогенізована; макрогол 6000.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки білого кольору з рискою з одного боку.

Селективні антагоністи кальцію, з переважною дією на серце. Код АТX C08D B01.

Фармакодинаміка

Механізм дії дилтіазему полягає в блокаді транспорту іонів кальцію в клітини серцевого м’яза і гладкої мускулатури судин. Препарат спричиняє розширення коронарних судин серця і збільшує коронарний кровотік, знижує підвищений артеріальний тиск, загальний периферичний судинний опір. Препарат знижує потребу міокарда в кисні за рахунок зниження скоротливості міокарда і зменшення частоти серцевих скорочень, а також зменшення постнавантаження на міокард.

Фармакокінетика

Всмоктування. При прийомі внутрішньо швидко і майже повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3-4 години після внутрішнього прийому препарату. Рівні концентрацій в плазмі крові у деяких хворих сильно відрізняються.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми кровi складає 77-93 %. Об’єм розподілу препарату в організмі складає близько 5,3 л/кг маси тіла.

Метаболізм і виведення. Після всмоктування з шлунково-кишкового тракту дилтіазем піддається інтенсивному метаболізму при першому проходженні через печінку. У печінці метаболізується з утворенням кількох проміжних продуктів обміну, причому виводиться з організму в основному з жовчю (65 %) і частково - з сечею (35 %).

Період напіввиведення з плазми крові складає 4,5 години.

Тривале лікування:

• ішемічної хвороби серця, в тому числі хронічної стабільної стенокардії, вазоспастичної стенокардії (стенокардії Принцметала) та стенокардії після інфаркту міокарда;
• артеріальної гіпертензії.

• Підвищена чутливість до активної або допоміжних речовин, які входять до складу препарату;
• кардіогенний шок на фоні інфаркту міокарда або серцевої недостатності;
• гострий інфаркт міокарда з ускладненнями;
• гостра серцева недостатність;
• помірна або тяжка серцева недостатність (ІІ або ІІІ функціонального класу за класифікацією NYHA);
• синдром слабкості синусового вузла, синоатріальна блокада, атріовентрикулярна блокада (АВ) ІІ або ІІІ ступеня у пацієнтів без функціонуючого водія ритму;
• тріпотіння або фібриляція передсердь при синдромі Вольфа-Паркінсона-Уайта (ризик виникнення шлуночкової тахікардії);
• синдром Лауна-Ганонга-Левіна;
• тяжка брадикардія (частота серцевих скорочень менше 50 уд/хв);
• недостатність лівого шлуночка із застійними легенями;
• артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 90 мм рт. ст.);
• одночасне внутрішньовенне застосування бета-блокаторів;
• одночасне застосування з інфузією дантролену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• одночасне застосування з ломітапідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• комбінація з івабрадином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• вагітність і період годування груддю;
• дитячий вік.

Лікарські засоби, одночасне застосування яких протипоказане з міркувань безпеки

Дантролен (інфузії)

У тварин, яким одночасно призначали внутрішньовенно верапаміл і дантролен, регулярно спостерігалися летальні випадки фібриляції шлуночків. Таким чином, комбінація блокатора кальцієвих каналів і дантролену є потенційно небезпечною (див. розділ «Протипоказання»).

Івабрадин

Одночасне застосування препарату з івабрадином протипоказане, з огляду на ефект додаткового до дії івабрадину зниження частоти серцевих скорочень при застосуванні дилтіазему (див. розділ «Протипоказання»).

Ломітапід

Дилтіазем (помірний інгібітор CYP3A4) може підвищувати концентрацію ломітапіду в плазмі крові через пригнічення CYP3A4, що спричиняє ризик підвищення рівня печінкових ферментів (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби, одночасне застосування яких вимагає обережності

Літій

Ризик посилення нейротоксичних реакцій, викликаних літієм.

Похідні нітратів

Посилення гіпотензивного ефекту та втрата свідомості (адитивні вазодилатаційні ефекти). Пацієнтам, які отримують блокатори кальцієвих каналів, призначати похідні нітратів необхідно лише з поступовим підвищенням дози останніх.

Теофілін

Збільшення циркулюючих рівнів теофіліну.

Альфа-антагоністі

Збільшення антигіпертензивного ефекту. Одночасне лікування альфа-антагоністами може викликати або підсилити симптоматичну гіпотензію. Комбінація дилтіазема і альфа- антагоністів має бути заздалегідь зважена і повинна призначатися лише за суворого контроля артеріального тиску.

Аміодарон, дигоксин

Збільшення ризику брадикардії. При комбінуванні цих препаратів з дилтіаземом необхідно дотримуватися обережності, особливо щодо пацієнтів літноього віку та при призначенні високих доз.

Галотан та ізофлуран

Дилтіазем може збільшувати пригнічувальну дію на серце галотану та ізофлурану.

Солі кальцію (інфузії)

Внутрішньовенне введення солей кальцію знижує фармакологічну відповідь на застосування дилтіазему.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

При одночасному застосуванні дилтіазему та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються за допомогою ферменту цитохрому CYP3А4, наприклад симвастатину, аторвастатину, ловастатину та серивастатину, дози останніх потрібно знизити для запобігання розвитку рабдоміолізу та уражень печінки.

Бета-блокатори

Ймовірність розвитку порушень серцевого ритму (виражена брадикардія, зупинка синусового вузла), синоатріальних та атріовентрикулярних розладів провідності та серцевої недостатності (синергічний ефект). Така комбінація може використовуватися лише за умови ретельного клінічного та ЕКГ моніторингу, особливо на початку такого лікування.

У пацієнтів, які отримують дилтіазем при одночасному застосуванні з бета-блокаторами, підвищується ризик виникнення депресії (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші протиаритмічні препарати

Оскільки дилтіазем має протиаритмічні властивості, його одночасне призначення разом із іншими протиаритмічними засобами не рекомендоване (адитивний ризик посилення небажаних явищ з боку серця). Таку комбінацію слід застосовувати лише за умови ретельного клінічного та ЕКГ моніторування.

Карбамазепін

Збільшення циркулюючих рівнів карбамазепіну. Рекомендується кількісно визначати рівні карбамазепіну в плазмі крові та за необхідності коригувати дозу препарату.

Рифампіцин

Ризик зниження рівнів дилтіазему в плазмі крові після початку терапії рифампіцином. За пацієнтом необхідно здійснювати ретельний моніторинг на початку терапії рифампіцином або при його відміні.

Блокатори H₂-рецепторів (циметидин, ранітидин)

Збільшення концентрацій дилтіазему в плазмі крові. За пацієнтами, які отримують терапію дилтіаземом, необхідно здійснювати ретельний моніторинг на початку терапії блокаторами H₂-рецепторів або при їх відміні. Може бути необхідним коригування добової дози дилтіазему.

Циклоспорин

Збільшення циркулюючих рівнів циклоспорину. Рекомендується зменшити дозу циклоспорину, моніторувати функцію нирок, кількісно визначати циркулюючі рівні циклоспорину та коригувати дозу під час комбінованої терапії цими препаратами та після її припинення.

Фенітоїн

При одночасному застосуванні з фенітоїном дилтіазем може збільшувати концентрацію фенітоїну в плазмі крові. Рекомендується моніторинг концентрації фенітоїну в плазмі крові.

Ацетилсаліцилати (ацетилсаліцилова кислота [АСК] / ацетилсаліцилат лізину [АСЛ])

Через підвищений ризик виникнення кровотеч у зв’язку з потенційним адитивним ефектом на агрегацію тромбоцитів одночасне застосування ацетилсаліцилатів (АСК/АСЛ) з дилтіаземом слід здійснювати з обережністю.

Рентгенконтрастні речовини

У пацієнтів, які отримують дилтіазем, можуть посилюватися серцево-судинні ефекти внутрішньовенного болюсу іонного рентгенконтрастного середовища, такі як артеріальна гіпотензія. Щодо пацієнтів, які одночасно отримують дилтіазем та іонне рентгенконтрастне середовище, необхідна особлива обережність.

Антитромбоцитарні препарати

У дослідженні з оцінки фармакодинаміки показано, що дилтіазем інгібує агрегацію тромбоцитів. Хоча клінічна значимість цього результату невідома, слід враховувати потенційні адитивні ефекти при застосуванні препарату з антитромбоцитарними препаратами.

Загальна інформація, яку слід взяти до уваги

Через потенціал адитивних ефектів у пацієнтів, які отримують дилтіазем одночасно з іншими засобами з відомим впливом на скоротливість та/або провідність міокарда, необхідно дотримуватися обережності та ретельно титрувати дозу.

Дилтіазем метаболізується ферментом CYP3A4. Було задокументовано помірне (менш ніж у 2 рази) збільшення концентрацій дилтіазему в плазмі крові у разі його одночасного призначення із більш потужним інгібітором CYP3A4. Грейпфрутовий сік може підвищувати рівні дилтіазему в крові (у 1,2 раза). За пацієнтами, які споживають грейпфрутовий сік, необхідно здійснювати нагляд щодо можливого посилення небажаних ефектів дилтіазему. У разі підозри на наявність такої взаємодії слід уникати споживання грейпфрутового соку.

Дилтіазем також є інгібітором ізоферменту CYP3A4. Одночасне призначення з іншими субстратами ферменту CYP3A4 може призводити до збільшення концентрацій будь-якого з одночасно застосовуваних препаратів в плазмі крові. Одночасне призначення дилтіазему з індуктором ферменту CYP3A4 може обумовити зниження концентрацій дилтіазему в плазмі крові.

Дилтіазем може потенціювати зниження скоротливості, провідності й автоматизму міокарда і сприяти розширенню кровоносних судин, зумовленому застосуванням анестетика.

Бензодіазепіни (мідазолам, триазолам)

Дилтіазем значущо збільшує концентрацію мідазоламу і триазоламу в плазмі крові та подовжує їхній час напіввиведення. Щодо пацієнтів, які приймають дилтіазем, необхідно дотримуватися особливої обережності при призначенні короткодіючих бензодіазепінів, метаболізм яких опосередкований ферментом CYP3A4.

Кортикостероїди (метилпреднізолон)

Інгібування метаболізму метилпреднізолону (CYP3A4) та інгібування P-глікопротеїну. За пацієнтом необхідно здійснювати моніторинг на початку терапії метилпреднізолоном. Може бути необхідним коригування дози метилпреднізолону.

Статини

Дилтіазем є інгібітором ферменту CYP3A4. Було показано, що він значущо збільшує AUC деяких статинів. При одночасному застосуванні дилтіазему може збільшуватися ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу, обумовлених статинами, які метаболізуються ферментом CYP3A4. За можливості разом із дилтіаземом слід використовувати статини, які не метаболізуються ферментом CYP3A4; у іншому випадку необхідний ретельний моніторинг щодо можливого виникнення ознак та симптомів потенційних токсичних реакцій на статини.

Цилостазол

Інгібування метаболізму цилостазолу (CYP3A4). Було показано, що дилтіазем збільшує вплив цилостазолу та посилює його фармакологічну активність.

Пероральни гіпоглікемізуючи засобі

Збільшується дія пероральних гіпоглікемізуючих засобів (клорпропаміду і гліпізиду).

Алкоголь або засоби для наркозу

При одночасному застосуванні дилтіазему з алкоголем або засобами для наркозу можливе посилення гіпотензивного ефекту.

М’язові релаксанти на зразок кураре

Дилтіазем здатен посилювати нервово-м’язову блокаду.

Прийом їжі збільшує всмоктування і біодоступність дилтіазему до 20-30 %.

Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з асимптоматичною або помірною серцевою недостатністю (І або ІІ функціонального класу NYHA), синоатрикулярною блокадою І ступеня або атріовентрикулярною блокадою І ступеня, подовженням інтервалу PQ, порушенням функції лівого шлуночка серця, пацієнтам, схильним до артеріальної гіпотензії і брадикардії, пацієнтам зі стенозом аорти.

Для пацієнтів із порушеннями функції лівого шлуночка, брадикардією (ризик загострення) або АВ-блокадою першого ступеня чи подовженим інтервалом PR, виявленими на електрокардіограмі (ризик загострення та, у рідкісних випадках, повної блокади), необхідний ретельний нагляд.

Повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності, спричиненої зниженням ниркової перфузії, у пацієнтів з наявними серцево-судинними захворюваннями, особливо зі зниженою функцією лівого шлуночка, вираженою брадикардією або вираженою гіпотензією. Рекомендується ретельний моніторинг функції нирок.

У пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю та в осіб літнього віку необхідно контролювати рівень артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. При необхідності зменшують дозу.

З обережністю застосовують Бі-Тілдієм для лікування хворих з вираженими порушеннями функції печінки або нирок. Для даної групи пацієнтів при необхідності слід зменшити дози препарату, контролювати вміст сечовини в сечі, рівень креатиніну та функцію печінки. При порушенні функції печінки та печінкової порфірії добова доза не має перевищувати 90 мг і рекомендується регулярно проводити контроль функції печінки.

Препарат слід застосовувати з обережністю хворим на гостру порфірію.

З огляду на безпеку не можна раптово припиняти лікування препаратом, особливо пацієнтам з ішемічною хворобою серця, після тривалого застосування або операції з шунтування, інакше можливі рецидиви нападів стенокардії. При необхідності відміни препарату спочатку поступово зменшують дозу.

При тривалому застосуванні необхідно контролювати рівень показників функції печінки, особливо у пацієнтів з передумовами їх порушення.

Одночасно з дилтіаземом можна призначати препарати, що пригнічують серцеву функцію або провідність серця (наприклад, пероральні бета-блокатори, антиаритмічні засоби, препарати наперстянки, деякі інгаляційні наркотичні препарати) лише за умови переваги користі над ризиком та при ретельному клінічному моніторингу.

У разі виникнення стійких шкірних висипань, що прогресують у поліморфну еритему і ексфоліативний дерматит, слід припинити прийом препарату.

Застосування дилтіазему може викликати бронхоспазм, включаючи загострення бронхіальної астми, особливо у пацієнтів з раніше існуючою гіперреактивністю бронхів. Також повідомлялося про такі випадки після збільшення дози. Необхідно моніторувати стан пацієнтів для виявлення ознак та симптомів порушення функції дихання під час терапії дилтіаземом.

У разі потреби загальної анестезії слід інформувати анестезіолога про те, що пацієнт приймає ділтіазем. Антагоністи кальцію можуть потенціювати ефекти анестетиків на утворення серцевих імпульсів, впливати на провідність, скоротливість та судинний тонус.

Лікування ділтіаземом може викликати зміни настрою, включаючи депресію. Важливе раннє розпізнавання відповідних симптомів, особливо у пацієнтів із сприяючими чинниками. У таких випадках слід розглянути питання про відміну препарату.

Антагоністи кальцію можуть сприяти зниженню чоловічої фертильності, це необхідно брати до уваги, якщо у пацієнта, який приймає антагоністи кальцію, діагностується безпліддя неясної етиології. Даний ефект зникає при припиненні терапії.

Дилтіазем пригнічує моторику кишечника. Тому він повинен використовуватися з обережністю у пацієнтів з ризиком розвитку кишкової непрохідної.

Абсорбція дилтіазему може бути знижена у пацієнтів з тривалою діареєю (наприклад, при виразковому коліті чи хворобі Крона).

У пацієнтів з латентним або явним цукровим діабетом необхідний ретельний моніторинг з огляду на можливе збільшення рівня глюкози в крові.

Під час лікування не рекомендується вживати алкогольні напої.

Препарат містить лактозу, тому необхідно прийняти відповідні запобіжні засоби для пацієнтів з непереносимістю лактози та/для пацієнтів з глюкозо-галактозним синдромом мальабсорбції.

Відсутні достатні дані про прийом цього препарату під час вагітності. Розпочинати лікування препаратом слід лише після виключення можливості вагітності.

Дилтіазем проникає у грудне молоко, тому препарат не показаний для застосування в цей період.

Через виникнення індивідуальних реакцій, таких як зниження артеріального тиску, запаморочення, відчуття втоми та нудота, це може погіршувати здатність працювати з механізмами та керувати автомобілем. Це особливо актуально на початку лікування, при заміні лікувального засобу та при супутньому прийомі алкоголю.

Дозу для внутрішнього прийому встановлюють індивідуально для кожного хворого, залежно від важкості захворювання і стану хворого.

Таблетки приймають цілими, не розжовуючи, запиваючи невеликою кількістю води.

При лікуванні стенокардії призначають 180-360 мг на добу у 2 прийоми.

При артеріальній гіпертензії - 240-360 мг на добу у 2 прийоми. Зазвичай призначають по 90 мг 2 рази на добу. Максимальна добова доза складає 360 мг.

При тривалому застосуванні варто спробувати зменшити дозу після досягнення сталого терапевтичного ефекту високими дозами.

Хворим на ішемічну хворобу серця, особливо після тривалого застосування або операції з шунтуванням, не можна раптово припиняти прийом препарату; попередньо необхідно поступово зменшити дозу.

Пацієнти літнього віку. Зазвичай пацієнти літнього віку можуть приймати стандартну дозу. При необхідності дозу коригують відповідно до переносимості.

Ниркова недостатність. Зазвичай пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати стандартну дозу. При необхідності дозу коригують відповідно до переносимості.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з печінковою недостатністю слабкої або помірної тяжкості можна приймати стандартну дозу. При необхідності дозу коригують відповідно до переносимості.

При тяжкій печінковій недостатності рекомендується зменшити дозу.

Діти.

Ефективність і безпека застосування препарату дітям не досліджені.

Клінічні ефекти гострого передозування можуть включати: виражену артеріальну гіпотензію, що може призвести до колапсу та гострого ураження нирок, синусову брадикардію з ізоритмічною дисоціацією або без такої, зупинку синусового вузла, порушення атріовентрикулярної провідності та зупинку серця.

Лікування передозування визначається типом та тяжкістю симптомів. Специфічного антидоту не існує.

Крім промивання шлунку та лікування абсорбентами (активованим вугіллям), необхідні наступні заходи:

• низький артеріальний тиск: відповідне розташування пацієнта, введення рідин для збільшення ОЦК, і у разі відповідних показань - допамін, добутамін і норефедрин;
• брадикардія, атріовентрикулярна блокада ІІ або ІІІ ступеня: у разі відповідних показань - атропін, ізопреналін, окципреналін, встановлення пейсмекеру;
• зменшення частоти серцевих скорочень, гостра серцева недостатність: допамін, добутамін, сечогінні препарати;
• зупинка серця: непрямий масаж серця, штучна вентиляція, ЕКГ-моніторинг та такі подальші заходи інтенсивної терапії, як дефібриляція та встановлення пейсмекеру.

У разі відповідних показань токсичні симптоми усувають внутрішньовенним введенням 10-20 мл 10 % розчину глюконату кальцію.

Виведення активної речовини гемодіалізом неможливе через значне зв’язування з білками плазми крові (приблизно 80 %).

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (›1/10); часто (›1/100 ‹1/10); нечасто (›1/1000 ‹1/100); рідко (›1/10000 ‹1/1000); дуже рідко (‹1/10000), частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

З боку серця.

Часто: AV-блокада (І ступеня, блокада ніжки пучка Гіса), посилене серцебиття (пальпітація), синусна брадикардія.

Нечасто: брадикардія.

Дуже рідко: серцева недостатність з набряком легень.

Рідко: AV-блокада ІІ-ІІІ ступеня, припинення активності синусового вузла, загострення симптомів стенокардії, артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, екстрасистола, приливи крові до обличчя, периферичні набряки, синкопе.

Частота невідома: синоатріальна блокада¹, застійна серцева недостатність¹, зупинка синусового вузла¹, зупинка серця (асистолія)¹.

З боку судин.

Часто: гіперемія.

Нечасто: ортостатична гіпотензія.

Частота невідома: васкуліт (включаючи лейкоцистокластичний васкуліт).

Розлади травного тракту.

Часто: нудота, запор, диспепсія, діарея, біль в шлунку, сухість у ротовій порожнині і горлі.

Рідко: анорексія, блювання, збільшення маси тіла, гінгівіт.

Частота невідома: гіперплазія ясен¹.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: еритема, свербіж.

Рідко: червоний вовчак, петехія, кропив’янка, алергічні реакції шкіри, лімфаденопатія, еозинофілія.

Частота невідома: фоточутливість (в тому числі ліхеноїдний кератоз в ділянках шкіри, відкритих для сонця)¹, ангіоневротичний набряк¹, висипання¹, мультиформна еритема (в тому числі синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз)¹, пітливість¹, ексфоліативний дерматит¹, гострий генералізований екзантематозний пустульоз¹, десквамативна еритема з підвищенням температури тіла або без неї¹, вовчакоподібний синдром.

Гепатобіліарні розлади.

Нечасто: збільшення рівнів печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази).

Частота невідома: гепатит¹.

Розлади кровотворної та лімфатичної системи.

Рідко: лейкопенія, подовження часу кровотечі.

Частота невідома: тромбоцитопенія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Частота невідома: гіперглікемія.

Психіатричні розлади.

Нечасто: безсоння, нервозність.

Рідко: сплутання свідомості, амнезія, галюцинації, зміна особистості, порушення смаку та нюху.

Частота невідома: зміна настрою (в тому числі депресія)¹.

Розлади нервової системи.

Часто: головний біль, запаморочення.

Рідко: порушення ходи, парестезія, сонливість, тремор.

Частота невідома: екстрапірамідальний синдром¹.

Розлади органів зору.

Рідко: амбліопія, подразнення очей.

Розлади органів слуху.

Рідко: шум у вухах.

Розлади м’язово-скелетної системи.

Рідко: біль у кістках і суглобах, міальгія.

Респіраторні розлади.

Рідко: задишка, носова кровотеча, застій у носі.

Частота невідома: бронхоспазм (у тому числі загострення бронхіальної астми).

Розлади сечовидільної системи.

Рідко: ніктурія, поліурія.

Результати досліджень.

Часто: підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК).

Порушення репродуктивної системи і грудних залоз.

Рідко: сексуальна дисфункція у чоловіків і жінок.

Частота невідома: гінекомастія.

Загальні розлади і реакції у місці введення.

Дуже часто: набряк нижніх кінцівок.

Часто: загальне нездужання.

Нечасто: слабкість, підвищена втомлюваність, астенія.

¹ Інформація про небажані реакції, зареєстровані у рамках досвіду післяреєстраційного застосування препарату, надходила шляхом спонтанних повідомлень, тому частота цих небажаних реакцій невідома.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua

3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток в упаковці.

За рецептом.

САНОФІ, Франція.