Золафрен таблетки по 10 мг №30 (блистер)

Действующее вещество: 1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг оланзапина;

Другие составляющие : лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат; Оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромелоза), полиэтиленгликоль (Макрогол) 400, краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), лактозы моногидрат.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства : таблетки по 5 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, с распределительной чертой с одной стороны, диаметром 7 мм;

Таблетки по 10 мг: таблетки бежевого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклые, диаметром 7 мм.

Антипсихотические средства. Код ATX N05A H03.

Фармакодинамика

Оланзапин является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством, стабилизирующим настроение, с широким спектром фармакологического действия, обусловленного влиянием на различные рецепторы. Обнаружено связывание с серотониновыми рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовыми рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновыми рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовым Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапина как к серотониновым рецепторам 5НТ, так и к допаминовым и холинергическим. Оланзапин имеет более высокий уровень связывания с рецепторами серотонина 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, в моделях как in vitro , так и in vivo . Электрофизиологические исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов, оказывая при этом незначительное влияние на стриарные (А9) пути, связанные с моторной функцией. Оланзапин тормозит условный рефлекс избегания, что свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньших, чем дозы, вызывающие каталепсию, которая является признаком побочных моторных эффектов. В отличие от других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитического теста.

При однократном приеме 10 мг оланзапина в ходе позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с участием добровольцев установлено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовыми рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), выяснилось, что у пациентов, чувствительных к оланзапину, меньший уровень связывания со стриарными D2- рецепторами, чем у других чувствительных к антипсихотикам и респиридону пациентов, сравнимых с таким у пациентов, чувствительных к клозапину.

Клиническая эффективность.

В двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований с участием более 2900 больных шизофренией с положительными и отрицательными симптомами оланзапин показал статистически достоверное улучшение состояния пациентов.

В ходе международных двойно слепых сравнительных исследований с участием 1484 пациентов с шизофренией, шизоаффективностью и с вызванными этими болезнями расстройствами различной степени, связанными с депрессивными симптомами (16,6 пункта по шкале Монтгомери — Асберга для оценки депрессии В начале к концу оценки изменений настроения установил статистически значимое улучшение (р = 0,001) после лечения оланзапином (-6,0) по сравнению с таковым при лечении галоперидолом (-3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель по сравнению с плацебо и дивалпроексом. Эффективность оланзапина сравнима с эффективностью галоперидола в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования при сопутствующем лечении литием или вальпроатом в течение 2 нед с добавлением оланзапина в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании по сравнению с таковым при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии с помощью оланзапина и далее рандомизированных в группы приема оланзапина или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива. Оланзапин также показал статистически значимые преимущества над плацебо в предотвращении рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе следующего 12-месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, достигших ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии рандомизированных в группы приема оланзапина или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литом. биполярного расстройства (оланзапин 30%, литий 38,3%; р = 0,055).

В ходе 18-месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапина, как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат. Не было установлено статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом по отсрочке рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромным (диагностическим) критерием.

Дети.

Опыт применения подросткам (возраст от 13 до 17 лет) ограничен. Имеются данные исследований эффективности кратковременного лечения шизофрении (6 недель) и мании, связанной с биполярными расстройствами (3 недели), с участием менее 200 подростков. Начальная доза оланзапина составляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сут. При лечении оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась по сравнению со взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и пролактина по сравнению со взрослыми. Данные по поддержанию эффекта лечения и длительному применению ограничены.

Фармакокинетика

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax в плазме крови достигается через 5–8 часов. На всасывание оланзапина прием пищи не влияет. Абсолютная биодоступность оланзапина при пероральном применении по сравнению с внутривенным не установлена.

Деление.

Уровень связывания оланзапина с протеинами плазмы крови составил примерно 93% при концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапин связывается преимущественно с альбумином и a1-кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапин метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 способствуют формированию метаболитов N-дезметила и 2-гидроксиметила, которые проявляли значительно меньшую фармакологическую активность in vivo , чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Основная фармакологическая активность обусловлена первичным оланзапином.

Вывод.

После перорального применения средний период полувыведения оланзапина у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых добровольцев пожилого возраста (от 65 лет) по сравнению с младшими по возрасту добровольцами средний период полувыведения был более длительным (51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме крови был снижен (17,5 против 18,2 л/ч). Фармакокинетические колебания, наблюдавшиеся у пожилых добровольцев, находятся в пределах диапазона младших добровольцев. У 44 больных шизофренией в возрасте > 65 лет дозировка от 5 до 20 мг/сут не была связана ни с каким характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин по сравнению с мужчинами средний период полувыведения был более длительным (36,7 против 32,3 ч), а клиренс в плазме крови был снижен (18,9 против 27,3 л/ч). Однако профиль безопасности оланзапина (5–20 мг) сравним у женщин (N = 467) и у мужчин (N = 869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Пациенты, которые курят.

У пациентов со слабым нарушением функции печени, которые курят, средний период полувыведения был более длительным (39,3 часа), а клиренс в плазме был снижен (18,0 л/час) по сравнению с таким у пациентов без нарушений функции печени, которые не курят. (48,8 часа и 14,1 л/ч соответственно).

У некурящих по сравнению с курильщиками (мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длительным (38,6 против 30,4 часа), а клиренс в плазме крови был снижен (18,6 против 27,7 л/ч).

Клиренс оланзапина в плазме ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми, у женщин по сравнению с мужчинами и у некурящих по сравнению с курильщиками. И все же такие факторы, как возраст, пол и курение мало могут влиять на клиренс оланзапина в плазме крови и период полувыведения по сравнению с различием этих показателей у разных лиц.

В ходе исследований с участием пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей различий в фармакокинетике оланзапина не выявлено.

Дети.

Фармакокинетика оланзапина у подростков и взрослых схожа. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапина было примерно на 27% выше у подростков. Демографические различия между подростками и взрослыми включают более низкую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, способствуют более высокому среднему эффекту оланзапина, который наблюдался у подростков.

Оланзапин показан для лечения шизофрении.

Оланзапин эффективен для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, у которых наблюдался ответ на исходную терапию.

Оланзапин показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапин показан для профилактики повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами, у которых был получен положительный ответ при лечении оланзапином мании.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам лекарственного средства; известен риск закрытоугольной глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Исследование взаимодействия с другими лекарственными средствами проводилось только с участием взрослых.

Потенциально влияющие на оланзапин вещества .

Поскольку оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, специфически индуцируемые или ингибируемые этим изоферментом вещества могут влиять на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2 .

Метаболизм оланзапина может быть индуцирован курением и применением карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапина. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и при необходимости увеличение дозы оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамин, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапина. Это приводит к среднему росту Сmax после приема флуоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин. Средний рост AUC оланзапина составляет 52% и 108% соответственно. Для пациентов, применяющих флуоксамин или другие ингибиторы CYP1A2, например ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапина, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Уменьшение биодоступности.

Активированный уголь снижал пероральную биодоступность оланзапина на 50-60% - его следует применять за 2 часа до приема или через 2 часа после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP2D6), разовая доза антацидов, содержащих алюминий и магний или циметидин, существенно не влияли на фармакокинетику оланзапина.

Воздействие оланзапина на другие лекарственные средства.

Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам прямых и косвенных агонистов допамина.

Оланзапин не ингибировал основные изоферменты CYP 450 (например, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидается никаких особых взаимодействий, подтвержденных в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибирование метаболизма оланзапина при применении таких активных веществ: трициклических антидепрессантов (главным образом представлены изоферментом CYP2D6), варфарина (CYP2C9), диофилина (CYP 3А4 и 2С19).

Не было отмечено взаимодействия оланзапина при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроата в плазме крови не выявил необходимости коррекции дозы вальпроата при сопутствующем назначении с оланзапином.

Общая активность по ЦНС

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, принимающим этанол или лекарственные средства, которые могут вызвать угнетение центральной нервной системы (ЦНС).

Сопутствующее применение оланзапина с антипаркинсоническими препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTс.

Следует осторожно назначать оланзапин с другими препаратами, которые могут повышать интервал QTс.

Ингибиторы CYP 2D6. Флуоксетин (60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) приводит к среднему росту максимальной концентрации оланзапина на 16% и среднему снижению клиренса оланзапина на 16%. Значение влияния этих факторов мало по сравнению с различием этих показателей у разных лиц, поэтому изменения дозировки обычно не рекомендованы.

Способность оланзапина взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства . Оланзапин из-за потенциальной способности снижать АД может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина . Оланзапин может проявлять антагонизм к эффектам леводопы и агонистов допамина.

Имипромин . Разовые дозы оланзапина не влияют на фармакокинетику имипрамина или его активный метаболит дезипрамина.

При лечении антипсихотическими средствами улучшение клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией и/или нарушениями поведения.

Оланзапин не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией и/или нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (продолжительностью 6 – 12 недель) с участием пациентов пожилого возраста (средний возраст 78 лет), страдающих психозами, связанными с деменцией и/или нарушением поведения, количество летальных исходов было в 2 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин, по сравнению с плацебо (3,5% против 1,5% соответственно). Высокая летальность не связана с величиной применяемых доз оланзапина (средняя суточная доза составляет 4,4 мг) или с продолжительностью лечения. Факторы риска повышения летальности включают возраст от 65 лет, дисфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния (пневмония, с аспирацией или без), сопутствующее применение бензодиазепинов. Однако летальность была выше при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, вне зависимости от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций (инсульт, транзиторный ишемический инсульт), в том числе с летальным исходом. Количество цереброваскулярных побочных реакций было в 3 раза выше у пациентов, принимавших оланзапин по сравнению с плацебо (1,3% против 0,4%). Все пациенты, принимавшие оланзапин или плацебо и у которых наблюдались побочные цереброваскулярные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как фактор риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапина не была установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендуется применение оланзапина в терапии психозов, ассоциированных с агонистами допамина. Не рекомендуется сопутствующее применение оланзапина и противопаркинсонических препаратов пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций чаще, чем при приеме плацебо; При лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была более эффективной по сравнению с применением плацебо. С самого начала этих исследований от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсонических лекарственных средств (агонистов допамина), а также применения тех же антипаркинсонических лекарственных средств и доз на протяжении всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сут, которую увеличивали путем титрования до максимального показателя 15 мг/сут.

Нейролептический злокачественный синдром . Нейролептический злокачественный синдром (НЗС) – это потенциально летальный симптомокомплекс, связанный с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС при применении оланзапина. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности (нерегулярный пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Клиническое проявление НВС или наличие гипертермии без клинического проявления НСС требует немедленного отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет. Нечасто сообщалось о гипергликемии и развитии сахарного диабета или ухудшении течения уже имеющегося сахарного диабета, ассоциированного с кетоацидозом или диабетической комой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предварительном повышении массы тела, что могло являться фактором риска.

Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недель, а также ежегодно. Пациенты, получающие лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под наблюдением проявлений гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациенты с сахарным диабетом и пациенты с факторами риска развития диабета должны регулярно контролироваться по ухудшению уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например в начале лечения, через 4 недели, через 8 недель и через 12 недель, а также один раз в квартал.

Антихолинергическая активность . В ходе клинических исследований обнаружена низкая частота развития антихолинергических явлений. Однако из-за ограничения клинического опыта применения оланзапина пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Характеристики печеночной функции. При применении оланзапина часто наблюдалось транзиторное асимптоматическое повышение уровня печеночных трансаминаз аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ), особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ и/или АсАТ, признакам и симптомам нарушения деятельности печени, состояниям, связанным с печеночной недостаточностью, а также пациентам, принимающим потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин следует назначать с осторожностью. При выявлении гепатита (включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печени) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапин необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов и/или нейтрофилов по какой-либо причине пациентам, получающим лечение препаратами, которые могут вызвать нейтропению, пациентам, имеющим в анамнезе медикаментозное угнетение/токсическое поражение костного мозга, пациентам с угнетением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гипереозинофилией и миелопролиферативным заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при совместном применении вальпроата и оланзапина.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко (≥ 0,01% -

QT-интервал . В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал длительной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут вызвать пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца гипомагнезиемией.

Тромбоэмболия. При лечении оланзапином нечасто сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии (≥0,1%

Общее действие на ЦНС. Учитывая преимущественное влияние оланзапина на ЦНС, необходимо принимать дополнительные меры предосторожности при применении оланзапина вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя.

Эпилептические приступы. Оланзапин необходимо с осторожностью применять, если в анамнезе пациента есть эпилептические приступы или при наличии факторов, снижающих порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических приступов при лечении оланзапином. В большинстве случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические приступы или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе клинических исследований длительностью 1 год или менее при приеме оланзапина наблюдалось статистически значимое снижение частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Из-за возрастающего риска развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо соответствующее снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия . Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапина рекомендуется периодическое измерение АД пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. Согласно ретроспективному обсервационному когортному исследованию, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, получавших лечение оланзапином, повышался почти вдвое по сравнению с пациентами, не применявшими антипсихотики. Риск при применении оланзапина соответствует таковому при применении атипичных антипсихотических средств, включенных в объединенный анализ.

Лактоза. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его нельзя назначать больным, имеющим наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Допаминергический антагонизм. Оланзапин in vitro проявляет антагонизм к допамину и теоретически может противодействовать эффектам леводопы и агонистам допамина, равно как и другие антипсихотические средства.

Глюкоза. В ходе клинических исследований (до 52 недель) оланзапин вызывал большие изменения уровня глюкозы по сравнению с плацебо. Разница в изменениях значений между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с симптомами дизрегуляции глюкозы в анамнезе (включая пациентов с сахарным диабетом или пациентов с проявлениями гипергликемии). У этих пациентов наблюдалось значительное повышение HbA1с по сравнению с группой плацебо.

Процентное отношение пациентов, у которых изменился уровень глюкозы с нормального или предельного к высокому, постоянно увеличивалось.

В анализах пациентов, прошедших 9–12-месячную терапию оланзапином, повышенный уровень глюкозы в крови снижался через 6 месяцев.

Изменения уровня липидов . Нежелательные изменения уровня липидов могут наблюдаться у пациентов, лечащихся оланзапином. Изменение уровня липидов следует лечить должным образом у пациентов с дислипидемией и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, получающим лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например в начале лечения, через 12 недель, а также каждые 5 лет.

В ходе продолжавшихся более 12 недель клинических исследований у пациентов, принимавших оланзапин, наблюдалось повышение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов по сравнению с группой плацебо.

Значительное повышение уровня липидов (общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов) наблюдалось чаще у пациентов без нарушения обмена липидов в анамнезе.

Не наблюдалось статистически подтвержденных различий повышения липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) между пациентами, принимавшими оланзапин, и пациентами, принимающими плацебо.

Количественное соотношение пациентов, у которых изменился уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или триглицеридов с нормального или предельного уровня к высокому или изменился уровень липопротеидов высокой плотности с нормального или предельного к низкому, было больше в ходе длительных исследований (не менее 48 недель) по сравнению с таковым при краткосрочных исследованиях. У пациентов, прошедших 12-месячную терапию, уровень общего холестерина не возрастал после 4–6 месяцев.

Суицид . Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем следует тщательно наблюдать пациентов, имеющих высокий риск суицида и получающих терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки следует выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела . Перед началом лечения оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, получающие лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. При анализе 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, получавших терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг по сравнению с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане. 6 недель; у 22,2% пациентов из получавших терапию оланзапином наблюдалось повышение массы тела не менее чем на 7% массы в начале лечения по сравнению с 3% пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недель; у 4,2% пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15% массы в начале лечения по сравнению с 0,3% пациентов группы плацебо при медиане применения 12 недель. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,2% пациентов, получавших лечение оланзапином, по сравнению с 0% пациентов из группы плацебо.

В ходе длительных клинических исследований (не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг (при медиане применение 573 дня; N=2021). Количество пациентов, у которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7, 15 или 25% начальной массы, при длительном применении оланзапина составляло 64, 32 и 12% соответственно. Прекращение терапии из-за увеличения массы тела произошло у 0,4% пациентов, получавших лечение оланзапином в течение не менее 48 недель.

Дисфагия . Нарушения эзофагальной моторики и одышка были ассоциированы с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и летальности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела . Нарушение способности тела понижать свою температуру наблюдалось в связи с применением антипсихотиков. Рекомендуется учитывать этот факт при назначении оланзапина пациентам, находящимся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таким как усиленные тренировки, пребывание в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение антихолинергической активности или состояние дегидратации.

Применение пациентам с сопутствующими заболеваниями . Клинический опыт применения оланзапина пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапин усиливает in vitro аффинность к рецепторам мускарина. В ходе премаркетинговых клинических исследований оланзапина его применение было ассоциировано с запорами, ощущением сухости во рту, тахикардией и другими побочными явлениями, что возможно связано с холинергическим антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто требовали прекращения терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, узкоугловой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечника в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергом. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией (n = 1184), наблюдались такие побочные реакции, связанные с терапией, с частотой возникновения не менее 2%, которая значительно превышала таковую у пациентов группы плацебо: падение, сонливость, периферические отеки, нарушение походки, недержание мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения терапии из-за побочных явлений была выше в группе, получавшей оланзапин по сравнению с плацебо (13% по сравнению с 7%). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, получающих оланзапин, более высокий уровень летальности по сравнению с группой плацебо. Оланзапин не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапин не применялся в достаточном количестве случаев пациентам с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетинговых клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями из-за риска возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования . Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гиперпролактинемия . Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминовых рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может ингибировать гипоталамический гормон GnRH, результатом чего является снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибировать репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза, как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших препараты, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, ассоциированная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные . Учитывая, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциированная с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциированная с приемом оланзапина (см. «Токсикологические исследования на животных» ниже), гематологические параметры оценивались с особой внимательностью в премаркетинговых исследованиях олан. В этих исследованиях не выявлено риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Постмаркетинговые отчеты.

Отчеты о побочных реакциях с момента выхода оланзапина на рынок, которые были по времени связаны (но не обязательно вызваны) терапией оланзапином, включали нейтропению.

Токсикологические исследования на животных .

Во время исследований оланзапина на животных основными гематологическими нарушениями были обратимая периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировке 10 мг/кг (в 17 раз больше максимальной рекомендованной дневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м ² поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, получавших дозы 10 мг/кг, развилась обратимая нейтропения и/или обратимая гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечения. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов отмечалось у мышей, получавших дозу 10 мг/кг (равна двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м ² поверхности тела) в ходе исследований продолжительностью 3 месяца. Неспецифическая лимфопения, согласно снижению прироста массы тела, наблюдалась у крыс, получавших дозу 22,5 мг/кг (в 11 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м ² поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг (в 8 раз больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м ² поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцев. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было ни для одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцеллюлярными или гиперцеллюлярными, что свидетельствует о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими (не связанными с костным мозгом) факторами.

Лекарственное средство Золафрен, таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг и по 10 мг, содержат вспомогательное вещество - краситель Yellow No.6 Al-Lake (Е 110), который может вызывать аллергические реакции.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапина на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку опыт лечения беременных оланзапин ограничен, оланзапин в период беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

У новорожденных, матери которых принимали антипсихотики (включая оланзапин) в течение III триместра беременности, существует риск побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения и/или синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться по силе и длительности. Сообщалось об ажитации, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или расстройстве питания. Поэтому нужно тщательно контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, кормящих грудью, оланзапин был обнаружен в грудном молоке. Средняя доза младенца (мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8% материнской дозы (мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить грудных детей, если они принимают оланзапин.

Исследования влияния оланзапина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Поскольку оланзапин может привести к сонливости и головокружению, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т. ч. автотранспортных средств.

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендуемая начальная доза оланзапина в качестве монотерапии составляет 15 мг/сут или 10 мг/сут при комбинированном лечении.

Профилактика повторных приступов у пациентов с биполярными расстройствами . Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг/сут. Пациенты с биполярными расстройствами, получавшими оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в той же дозировке и для профилактики повторных приступов. При развитии нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечение необходимо продолжать (при необходимости оптимизировав дозу) вместе с поддерживающей терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждение рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определять на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Увеличение рекомендуемой начальной дозы проводить с интервалами не менее 24 часов после клинического обследования. Оланзапин применять независимо от еды, поскольку употребление пищи не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершение терапии следует проводить постепенно.

Дети. Применение оланзапина детям и подросткам не рекомендуется из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактина и липидов по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы (5 мг/сут) обычно не требуется. Необходимость назначения меньшей начальной дозы следует рассматривать для пациентов старше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью. Таким пациентам можно назначать меньшую начальную дозу (5 мг/сут). При наличии умеренной печеночной недостаточности (цирроз, классы недостаточности А или В по шкале Чайлда — Пью) начальная доза должна составлять 5 мг и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Курящие пациенты . Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не требуется.

Пациентам с комбинацией факторов, снижающих метаболизм оланзапина (женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), можно назначать меньшую начальную дозу. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, следует проводить постепенно, с осторожностью.

Пациентам с комбинацией факторов, снижающих метаболизм оланзапина, следует назначать самую низкую дозу (5 мг) и осуществлять мониторинг их состояния в течение нескольких суток. Если улучшение состояния отсутствует, дозу можно увеличить до 10 мг при мониторинге состояния пациента в течение нескольких дней после повышения дозы. Повышение дозы может продолжаться, как описано выше, до достижения максимальной дозы 20 мг.

Дети.

Оланзапин не рекомендован для лечения детей и подростков.

Исследования пациентов в возрасте 13–17 лет показали различные побочные реакции, а именно увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличение уровня пролактина. Результаты, связанные с этими побочными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Симптомы. Очень распространенные (> 10%): тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, варьирующийся от седации до комы.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, кома, возможность нейролептического злокачественного синдрома, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия (

Лечение . Специфического антидота нет. Не рекомендуются препараты, вызывающие рвоту. Рекомендуются стандартные процедуры при передозировке (например, промывание желудка, прием активированного угля). Было обнаружено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапина при пероральном приеме на 50-60%.

Согласно клиническим проявлениям следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может усугубить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

Наиболее частыми побочными реакциями (наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапина в ходе клинических исследований, были следующие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровня пролактина, холестерола (холестерина), глюкозы и триглицеридов в крови, повышение аппетита, головокружение, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергические эффекты, транзиторное асимптоматическое повышение печеночных трансаминаз, сыпь, астения, повышенная утомляемость, гипертермияфос, артрастатия, гипертермия креатинфосфокиназы и отеки.

В таблице 1 подведены основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований и/или на основе постмаркетингового опыта.

Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и

Таблица 1.

¹ Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов по ИМТ (индекс массы тела). После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 47 дней) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (22,2 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (4,2 % случаев), ≥ 25 % наблюдалось нечасто (0,8 % случаев). У пациентов, получавших длительную терапию (по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥7%, ≥15%, ≥25% наблюдалось очень часто (в 64,4%, 31,7%, 12,3% случаев соответственно ).

² Среднее повышение уровня липидов натощак (общий холестерол, ЛПНП и триглицериды) были более значительны у пациентов, у которых первоначально не наблюдалось липидной дизрегуляции.

³ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (

⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (

⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (

⁶ Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была выше, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии и дистонии у пациентов, получавших лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованных доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше приводит к поздней дискинезии и/или другим поздним экстрапирамидальным синдромам.

⁷ В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенном потоотделении, бессоннице, треморе, ажитации, тошноте и рвоте.

⁸ В ходе клинических исследований (до 12 недель) определено, что концентрация пролактина в плазме крови превышала верхний предел нормы у 30% пациентов, применявших оланзапин. У большинства пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза ниже верхнего предела нормы.

⁹ Побочные реакции, обнаруженные в клинических исследованиях, согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

¹⁰ Оценка определенных в клинических исследованиях значений согласно интегрированной базе данных по оланзапину.

¹¹ Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, установлена на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

¹² Частота побочных реакций, о которых сообщалось в спонтанных постмаркетинговых отчетах, оценена с использованием доверительного интервала в верхней границе нормы (95%) на основе интегрированной базы данных по оланзапину.

Воздействие при длительном применении (не менее 48 недель). Процент пациентов, у которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерина/ЛПНП/ЛПВП или триглицеридов постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, окончивших 9–12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным летальным исходом и цереброваскулярными побочными реакциями по сравнению с группой плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапина, у данной группы пациентов были нарушения походки и падения. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с медикаментозно индуцированным (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшение паркинсоновской симптоматики и галлюцинации отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапина в комбинации с вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1%; причиной может быть повышение уровня вальпроата в плазме крови.

В результате применения оланзапина с литием или вальпроатом наблюдались (≥10%) тремор, сухость во рту, увеличение массы тела, повышение аппетита. Также сообщалось о нарушении речи. Во время терапии оланзапином в сочетании с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7% ИМТ (индекс массы тела) у 17,4% пациентов во время интенсивной терапии (до 6 недель). Длительное лечение оланзапином (до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7% ИМТ у 39,9% пациентов.

Дети.

Оланзапин не показан для лечения детей и подростков. Клинические исследования, которые сравнивали применение оланзапина у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже приведены побочные реакции, которые встречались чаще у подростков (в возрасте от 13–17 лет), чем у взрослых, и побочные реакции, обнаруженные только во время кратковременных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела (≥7%) чаще наблюдалось у подростков по сравнению со взрослыми. Во время длительного лечения (не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время кратковременного лечения.

Частоту побочных реакций, указанных ниже, определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 -

Со стороны обмена веществ.

Очень часто: увеличение массы тела ¹³ , повышение уровня триглицеридов ¹⁴ , повышение аппетита.

Часто: повышение уровня холестерина ¹⁵ .

Со стороны нервной системы.

Очень часто: седация (в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).

Исследование .

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня пролактина в плазме крови ¹⁶ .

¹³ После кратковременного лечения (средняя продолжительность составляла 22 дня) увеличение массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто (40,6 % случаев), ≥ 15 % наблюдалось часто (7,1 % случаев) и ≥ 25 % наблюдалось нечасто (2, 5% случаев). Во время длительного лечения (не менее 24 недель) у 89,4% пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥7%, у 55,3% – на ≥15% и у 29,1% – на ≥25%.

¹⁴ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак (

¹⁵ Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерола натощак с начального уровня (

¹⁶ У 47,4% подростков наблюдалось повышение уровня пролактина в плазме крови.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований перорального применения оланзапина .

Со стороны нервной системы: нечасто (≥ 0,1%) – атаксия, дизартрия.

Очень редко сообщалось о синдроме отмены (включая диарею, тошноту, рвоту).

Из постмаркетингового опыта известно о нижеперечисленных побочных явлениях.

Со стороны гепатобилиарной системы : очень редко (

Со стороны кожи и ее производных : редко (0,01%) – сыпь.

Со стороны иммунной системы : аллергические реакции, включая: очень редко (

Другие основные нежелательные явления характерны для пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом.

Очень часто сообщалось о треморе (>10%). О нарушении речи сообщалось часто (> 1% и

Другие основные нежелательные явления, характерные для пациентов с индуцированным лекарственным средством (агонистом допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона .

Очень часто сообщалось о галлюцинациях (>10%).

Другие основные нежелательные явления характерны для пациентов пожилого возраста с психозом на фоне деменции .

Очень часто сообщалось о нарушении походки (>10%).

Срок годности . 3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

АО «Адамед Фарма», Польша.

Адрес

Ул. Марш. Дж. Пилсудского 5, 95-200, Пабьянице, Польша.