Вектибикс концентрат д/инф. 20 мг/мл по 5 мл (флакон)

Действующее вещество: panitumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумаба;

Другие составляющие: натрия хлорид; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная жидкость может содержать аморфные белковые частицы от прозрачных до белого цвета.

Антинеопластические средства, моноклональные антитела.

Код ATX L01XC08.

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб – это рекомбинантное полностью человеческое IgG2 моноклональное антитело, связывающееся с высоким сродством и специфичностью с человеческим рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR – это трансмембранный гликопротеин, входящий в подсемейство типа I рецептора тирозинкиназы, включая EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. EGFR способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и фолликулы волос, и экспрессируется на многих опухолевых клетках.

Панитумумаб связывается с лигандным участком связывания EGFR и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFR. Связывание панитумумаба с EGFR приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению производства интерлейкина 8 и сосудистого эндотелиального фактора роста.

Гены KRAS (вирусный онкогенный гомолог саркомы крыс 2 Кирстена) и NRAS (вирусный онкогенный гомолог нейробластомы RAS ) являются тесно связанными частями семейства онкогенов RAS . KRAS и NRAS кодируют небольшие, GTP-связывающие белки, участвующие в трансдукции сигнала. Определенное количество раздражителей, включая раздражитель от EGFR, активируют KRAS и NRAS , которые, в свою очередь, стимулируют другие внутриклеточные белки, что способствует пролиферации клеток, выживанию клеток и ангиогенезу.

Активация мутаций у генов RAS часто происходит в различных опухолях человека и участвует как в онкогенезе, так и в прогрессировании опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и исследования на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживание опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Противоопухолевый эффект панитумумаба не наблюдался на ксенотрансплантатах человеческой опухоли, не имеющих экспрессии EGFR. Добавление панитумумаба при лечении вместе с радиационной терапией, химиотерапией или другими целевыми терапевтическими средствами в исследованиях на животных приводило к повышению противоопухолевого эффекта по сравнению с лечением только радиационной терапией, химиотерапией или другими целевыми терапевтическими средствами.

Дерматологические реакции (в частности, влияние на ногти), выявленные у больных, леченных Вектибиксом или другими ингибиторами EGFR, связаны с фармакологическим действием терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммуногенность

У всех терапевтических протеинов существует потенциал для иммуногенности. Данные по развитию антипанитумумабных антител оценивались с использованием двух различных диагностических иммунологических анализов для определения родственных антипанитумумабных антител (ELISA, определяющая антитела с высоким сродством, и биосенсорный иммунологический анализ, определяющий антитела как с высоким, так и с низким сродством). Для пациентов, чьи сыворотки положительно тестировали при любом диагностическом иммунологическом анализе, биологический анализ in vitro выполняли для выявления нейтрализующих антител.

Как монотерапия:

· Частота родственных антител (без учета введения дозы и несталопозитивных пациентов) была

· Частота нейтрализующих антител (без учета введения дозы и несталопозитивных пациентов) была

· По сравнению с пациентами, у которых не развивались антитела, никакого отношения между присутствием антипанитумумабных антител и фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью не наблюдалось.

В комбинации с химиотерапией на базе иринотекана или оксалиплатина:

· Частота родственных антител (исключая положительных пациентов к применению препарата) составляла 1%, как обнаружено кислотной диссоциацией ELISA, и

· частота нейтрализующих антител (исключая положительных пациентов к применению препарата) была

· Никакого свидетельства измененного профиля безопасности не найдено для больных, тестируемых положительно на антитела к Вектибиксу.

Выявление образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На частоту определения положительных результатов в отношении наблюдаемых антител могут влиять несколько факторов, включая методологию определения, подготовку образца, время отбора образцов, сопутствующую терапию и существующие заболевания. Следовательно, сравнение результатов антител к другим продуктам может дать ложные результаты.

Фармакокинетика

Вектибикс, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, демонстрирует нелинейную фармакокинетику.

После введения однократной дозы панитумумаба в течение 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивалась более чем пропорционально дозе, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при дозах, превышающих 2 мг/кг, AUC панитумумаба увеличивается пропорционально дозе.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (по 6 мг/кг один раз в 2 недели в течение одночасовой инфузии) концентрации панитумумаба достигали устойчивых уровней на время третьей инфузии с показателем (± стандартное отклонение [SD]) максимальной и минимальной концентрации 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Показатели (±SD) AUC0-tau и CL составляли 1306±374 мкг/день/мл и 4,9±1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения составил примерно 7,5 дня (в пределах от 3,6 до 10,9 дня).

Фармакокинетический анализ группы пациентов проводился с целью исследования потенциального влияния выбранных ковариаций на фармакокинетику панитумумаба. Полученные результаты свидетельствуют, что возраст (21–88), пол, раса, функция печени и функция почек пациента, а также химиотерапевтические средства, степени окраски мембран EGFR (1+, 2+, 3+) в клетках опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Клинические исследования фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились.

Вектибикс назначают для лечения взрослых с метастатическим колоректальным раком (mCRC) с немутантным (диким) типом RAS :

· в первую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФОКС /FOLFOX/ или ФОЛФИРИ /FOLFIRI/;

· во вторую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФИРИ /FOLFIRI/ для больных, получивших в первую очередь химиотерапию на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана);

· как монотерапию при отсутствии эффекта после лечения по схемам химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности тяжелой степени или угрожающих жизни на действующее вещество или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата Вектибикс (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальная пневмония или пневмофиброз (см. раздел «Особенности применения»).

Применение Вектибикса в химиотерапии, содержащих оксалиплатин, противопоказано пациентам с мутированным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS mCRC (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность, период кормления грудью.

Детский возраст.

Приготовленный раствор для инфузий Вектибикса предназначен для разового использования. Вектибикс следует разводить в растворе для инъекций 9 мг/мл (0,9%) хлорида натрия. Процедуру введения должны выполнять исключительно профессиональные работники системы здравоохранения с соблюдением асептических методик. Нельзя встряхивать или энергично взбалтывать содержимое флакона . Вектибикс следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть бесцветным или может содержать видимые аморфные частицы белка от прозрачных до белого цвета (которые будут удалены текущей фильтрацией). Не применяйте Вектибикс, если его внешний вид не соответствует описанному выше. Взять достаточное количество Вектибикса для приготовления дозы 6 мг/кг, используя только иглу для подкожных впрысков 21 или меньшего калибра. Не используйте устройства без иглы (например, адаптеры для флаконов) для удаления содержимого флакона. Развести в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше 1000 мг необходимо разводить в 150 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), растворе для инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»). Разбавленный раствор необходимо перемешать, осторожно прокручивая флакон, не встряхивать.

Утилизируйте флакон и остатки жидкости, оставшиеся во флаконе после одноразового использования.

Вектибикс необходимо вводить с использованием фильтра, пропускающего 0,2 или 0,22 микрометра и имеющего низкую способность связывать белки через периферическую систему или постоянный катетер.

Не наблюдалось несовместимости между Вектибиксом и раствором для инъекций 9 мг/мл (0,9%) хлорида натрия в поливинилхлоридных пакетах или полиолефиновых пакетах. Использованный флакон вместе с жидкостью, оставшейся во флаконе после одноразового использования, должен быть выброшен.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия при одновременном применении Вектибикса и иринотекана больным с mCRC показали, что фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита SN-38 не изменяются. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что лечение по схемам на основе иринотекана (IFL или FOLFIRI) не оказывает никакого влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Одновременное применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей ИФЛ или бевацизумаб, не рекомендуется. Высокая частота случаев тяжелой диареи наблюдалась при применении панитумумаба в комбинации с ИФЛ (см. раздел «Особенности применения»); повышение токсичности и увеличение количества летальных исходов наблюдалось при применении панитумумаба в комбинации с химиотерапией и бевацизумабом (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Противопоказано применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с метастазирующим колоректальным раком в случае, если опухоль имеет ген RAS mCRC с признаками мутации или если статус RAS mCRC опухоли неизвестен. Краткосрочную выживаемость без прогрессирования заболевания и длительность общей выживаемости изучали у пациентов с мутированным RAS, получавших панитумумаб или схему химиотерапии FOLFOX (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических средств следует четко фиксировать наименование и номер серии введенного препарата.

Дерматологические реакции и реакции токсичности мягких тканей

Фармакологический эффект, наблюдаемый при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), проявлялся в виде дерматологических реакций и наблюдался почти у всех пациентов (приблизительно 94%), проходивших терапию Вектибиксом. Тяжелые (NCI-CTC степень 3) кожные реакции были зарегистрированы в 23%, а опасные для жизни (NCI-CTC степень 4) кожные реакции – в

В клинических исследованиях сообщалось, что вследствие тяжелых дерматологических реакций (включая стоматит) развивались инфекционные осложнения, в том числе сепсис и некротические фасциты, которые в редких случаях приводили к летальному исходу, и локальные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и установления дренажа. Пациенты, у которых развились тяжелые дерматологические реакции или токсичность мягких тканей или у которых реакции усилились во время лечения Вектибиксом, должны находиться под контролем для выявления воспалительных или инфекционных осложнений (включая воспаление подкожно-жировой клетчатки и некротические фасциты) лечение. У пациентов, получавших Вектибикс, наблюдались угрожающие жизни и летальные инфекционные осложнения, включая некротический фасцит и сепсис. Редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза наблюдались у пациентов, получающих Вектибикс в пострегистрационный период. В случае дерматологической токсичности или токсичности мягких тканей, связанных с тяжелым или опасным для жизни воспалением или инфекционным осложнением, следует приостановить или прекратить прием Вектибикса.

При лечении дерматологических реакций необходимо учитывать тяжесть случая. Дальнейший контроль и лечение дерматологических реакций должен основываться на тяжести проявления и может включать применение на пораженные участки кожи увлажняющего средства, фотозащитного средства (SPF > 15 УФA и УФB), топического стероидного крема (не более 1% гидрокортизон) и перорального приема антибио доксициллина). Пациентам, у которых появилась сыпь, проявилась дерматологическая токсичность, во время лечения также рекомендовано использовать солнцезащитные средства и головные уборы, а также ограничить пребывание на солнце, поскольку солнечный свет может усилить кожные реакции.

Больным следует применять увлажняющее средство и солнцезащитный крем для кожи лица, рук, ног, шеи, спины и груди каждое утро в течение лечения, а топический стероидный крем – на кожу лица, рук, ног, шеи, спины и груди каждую ночь в течение лечения.

Легочные осложнения

Пациенты с интерстициальной пневмонией, пневмофиброзом в анамнезе или с признаками этих заболеваний исключались из клинических исследований. Случаи интерстициального легочного процесса (ИЛП), как летальные, так и нелетальные, наблюдались главным образом у пациентов японской национальности. В случае острого начала или усиления легочных симптомов лечение Вектибиксом необходимо прервать и обратить внимание на эти симптомы. При диагностике ИЛП применение Вектибикса следует прекратить на длительное время и начать соответствующее лечение пациента. Если больные имеют в анамнезе интерстициальную пневмонию или пневмофиброз, необходимо тщательно взвесить пользу терапии панитумумабом и риск легочных осложнений.

Электролитные расстройства

У некоторых пациентов наблюдалось прогрессивное снижение уровня магния, что приводило к тяжелой (уровень 4) гипомагниемии. Необходимо проверять пациентов на наличие гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии перед лечением Вектибиксом и периодически в течение 8 недель после окончания лечения (см. «Побочные реакции»). В случае необходимости рекомендуется пополнение электролитами магния.

Наблюдались другие электролитные расстройства, в том числе гипокалиемия. Также рекомендуется контролировать состояние пациентов и при необходимости пополнять уровень этих электролитов.

Реакции, связанные с инфузией

В клинических исследованиях в течение монотерапии и комбинированной терапии метастатического колоректального рака (n = 2224) о реакциях, связанных с инфузионным введением (возникающих в течение 24 часов после инфузии), включая тяжелые реакции, связанные с инфузией (степень NCI-CTC 3 и 4 класса), сообщалось у пациентов, проходивших лечение Вектибиксом.

В постмаркетинговом исследовании сообщали о серьезных реакциях, связанных с инфузиями, в том числе редко были постмаркетинговые отчеты с фиксированием летальных исходов. Если во время инфузии или в любое время после инфузии возникает тяжелая реакция или реакция, угрожающая жизни (например бронхоспазм, отек Квинке, артериальная гипотензия, необходимость парентерального лечения, анафилаксия), прием Вектибикса необходимо окончательно прекратить (см. разделы и «Побочные реакции»).

Если у больных наблюдаются легкие или умеренные (CTCAE, версия 4,0, классы 1 и 2), связанные с инфузией реакции, скорость инфузии следует снизить в течение этого введения. Рекомендуется поддерживать такую пониженную интенсивность вливания при всех последующих введениях.

Иногда реакции гиперчувствительности возникали более чем через 24 ч после инфузии, включая случай летального отека Квинке. В связи с этим пациент должен проинформировать о возможности развития отсроченной реакции гиперчувствительности и о том, что при появлении ее симптомов пациент должен немедленно сообщить об этом своему врачу.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность наблюдалась у пациентов, у которых были случаи тяжелой диареи и дегидратации. Пациентам, страдающим тяжелой диареей, следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу.

Вектибикс в комбинации с химиотерапией иринотеканом, болюсно 5-фторурацилом и лейковорином (ИФЛ)

У пациентов, получавших Вектибикс в комбинации со схемой ИФЛ [болюсно 5-фторурацил (500 мг/м ² ), лейковорин (20 мг/м ² ) и иринотекан (125 мг/м ² )], наблюдалась высокая частота случаев тяжелой диареи, поэтому следует избегать применения Вектибикса в комбинации с ИФЛ (см. раздел «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и схемами химиотерапии

Сокращение времени выживаемости без прогрессирования заболевания и увеличение летальности наблюдалось в группе пациентов, получающих Вектибикс в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией. Увеличенная частота появления тромбоэмболии легочной артерии, инфекций (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, электролитного дисбаланса, тошноты, рвоты и обезвоживания наблюдалась также в группах лечения Вектибиксом в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией. Вектибикс не следует назначать в комбинации с бевацизумабом, входящим в препараты химиотерапии (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вектибикс в комбинации с химиотерапией с оксалиплатином у пациентов с мутированным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS

Противопоказано применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с метастазирующим колоректальным раком в случае, когда опухоль содержит ген RAS mCRC с признаками мутации или когда статус RAS mCRC опухоли не известен (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакодинамика».

Сокращение времени выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) и уменьшение общего уровня выживаемости (OS) наблюдалось у пациентов с мутированными KRAS (эксон 2) опухолями и дополнительными RAS мутациями (KRAS [эксоны 3 и 4] или NRAS [эксоны 2, 3, 4] ), получавших панитумумаб в сочетании с инфузионным введением 5-фторурацила, лейковорина и оксалиплатина (FOLFOX), по сравнению с монотерапией FOLFOX (см. раздел «Фармакодинамика»).

RAS -мутационный статус следует определять с использованием утвержденного метода испытания в опытной лаборатории (см. «Способ применения и дозы»). Если Вектибикс применяют в комбинации с FOLFOX, рекомендуется определять мутационный статус в лаборатории, участвующей в программе обеспечения качества определения RAS или статуса дикого типа, что подтверждается дублированием исследования.

Офтальмологическая токсичность

Наблюдались серьезные случаи кератита и язвенного кератита, которые могут привести к перфорации роговицы. Пациентам с признаками и симптомами, свидетельствующими о кератите, такими как острое или прогрессирующее воспаление глаза, слезотечение, чувствительность к свету, затуманивание зрения, боль в глазу и/или покраснение глаза, следует обратиться к специалисту-офтальмолога.

Если подтверждается диагноз язвенного кератита, лечение Вектибиксом следует прервать или прекратить. Если диагностирован кератит, следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения.

Вектибикс следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе кератита, язвенного кератита и сухости глаз тяжелой степени. Использование контактных линз является фактором риска возникновения кератита и язвы.

Больные со статусом 2 балла по шкале ECOG, которые лечатся Вектибиксом в комбинации с химиотерапией

Для больных со статусом 2 балла по шкале ECOG рекомендуется оценка соотношения польза/риск до начала назначения Вектибикса в комбинации с химиотерапией для лечения mCRC. Положительный баланс пользы/риска не документировался для больных со статусом 2 балла по шкале ECOG.

Пациенты пожилого возраста

Не наблюдалось никаких различий в безопасности или эффективности монотерапии Вектибиксом для больных пожилого возраста (≥65 лет). Однако повышенное количество серьезных побочных реакций наблюдалось у больных пожилого возраста, которым назначали Вектибикс в комбинации со схемой FOLFIRI или химиотерапией по схеме FOLFOX (по сравнению с применением только химиотерапии) (см. раздел «Побочные реакции»).

Предостережения по вспомогательным веществам

Это лекарственное средство содержит 3,45 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,17% максимальной дозы 2 г в день для взрослых, рекомендованной ВОЗ.

Беременность

Данных по применению Вектибикса беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных установили наличие репродуктивной токсичности, но риск для человека неизвестен. Учитывая, что рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) принимают участие в контроле пренатального развития и играют важную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференциации развивающегося эмбриона, Вектибикс может представлять угрозу плоду при применении препарата в период беременности.

Известно, что человеческий IgG проходит сквозь плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может перейти от беременной к развивающемуся плоду. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять контрацепцию во время лечения Вектибиксом и в течение 2 месяцев после окончания терапии. При наступлении беременности во время лечения или применения препарата в период беременности пациентку необходимо проинформировать о риске потери ребенка или потенциальной угрозы для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко женщины. Поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, панитумумаб также может обладать этим свойством. Потенциал всасывания и вреда для ребенка после приема неизвестен. Женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Вектибиксом и в течение 2 мес после окончания терапии.

Фертильность

Исследования на животных показали обратимое влияние на менструальный цикл и снижение фертильности самок обезьян. Панитумумаб может отрицательно влиять на способность женщины забеременеть.

Вектибикс может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Если пациенты испытывают связанные с лечением симптомы, влияющие на зрение и/или концентрацию внимания, рекомендуется отказаться от управления автотранспортом и использования механизмов, пока такие эффекты не исчезнут.

Лечение Вектибиксом должно проходить под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Перед началом лечения Вектибиксом необходимо получить подтверждение статуса RAS дикого типа (KRAS и NRAS ). Статус мутации должен определяться в специализированной лаборатории с применением валидированной методики детектирования KRAS (эксонов 2, 3 и 4) и NRAS (эксонов 2, 3 и 4) мутаций.

Вектибикс следует вводить путем внутривенной инфузии через инфузионный насос.

Перед введением Вектибикс следует развести в растворе хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) до максимальной концентрации, не превышающей 10 мг/мл (инструкцию по подготовке раствора см. в разделе «Особые меры безопасности»).

Вектибикс необходимо вводить с применением фильтра, пропускающего 0,2 или 0,22 микрометра с низкой связывающей способностью с белками, через периферическую систему или постоянный катетер. Рекомендуемое время для инфузии составляет около 60 минут. Если первую инфузию пациент перенес нормально, последующие инфузии могут длиться от 30 до 60 минут. Дозы, превышающие 1000 мг, следует вводить в течение примерно 90 минут (см. раздел «Особые меры безопасности»).

До и после введения Вектибикса инфузионную систему необходимо промыть раствором хлорида натрия во избежание смешения с другими лекарственными средствами или внутривенными растворами.

В случае возникновения реакций, связанных с инфузией, может потребоваться снижение скорости инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Вектибикс нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Инструкцию по разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Дозы.

Рекомендованная доза Вектибикса составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в две недели.

Может потребоваться корректировка дозы Вектибикса при серьезных (степень 3 и выше) дерматологических реакций (см. таблицу 1).

Таблица 1.

¹ Больше или равно 3 степени: определяется как тяжелое или опасное для жизни.

Особые группы пациентов.

Безопасность и эффективность применения Вектибикса для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.

Нет клинических данных о коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Исследования по применению препарата Вектибикс детям для лечения колоректального рака не проводились.

В клинических исследованиях проверяли дозы до 9 мг/кг. Установлена передозировка при превышении вдвое рекомендуемой терапевтической дозы (12 мг/кг). Побочные проявления, которые наблюдались в виде токсичности кожи, диареи, обезвоживания и слабости, соответствовали профилю безопасности при применении в рекомендуемой дозе.

Резюме профиля безопасности

На основе анализа всех mCRC клинических исследований пациентов, получающих Вектибикс в формате монотерапии и в комбинации с химиотерапией (n = 2224), чаще всего сообщалось о кожных реакциях, которые возникали примерно у 94% больных. Эти реакции связаны с фармакологическим влиянием Вектибикса, и большинство из них имели уровень от легкой до умеренной степени, 23% случаев были тяжелой степени (класс 3 NCI-CTC) и

Побочные реакции, возникающие у ≥20% пациентов, очень часто проявлялись в виде желудочно-кишечных расстройств [диарея (46%), тошнота (39%), рвота (26%), запор (23%) и боли в животе (23) %)]; общих расстройств [повышенная утомляемость (35%), лихорадка (21%)]; расстройств метаболизма и питания [снижение аппетита (30%)]; инфекций и инвазий [паранихия (20%)] и кожных реакций и реакций со стороны подкожной ткани [сыпь (47%), угревой дерматит (39%), зуд (36%), эритема (33%) и сухость кожаных покровов (21 %)].

Резюме побочных реакций в виде таблицы

В таблице 2 представлены побочные реакции, о которых сообщалось в течение клинических исследований с участием пациентов с mCRC, получавших панитумумаб в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией (n = 2224) и в спонтанных сообщениях. Нежелательные эффекты в каждой группе представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 2.

¹ См. Раздел «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

² См. См. раздел «Особенности применения»: Реакции, связанные с инфузией.

³ См. См. раздел «Особенности применения»: Легочные осложнения.

⁴ Некроз кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и язвенный кератит – это побочные реакции, связанные с применением панитумумаба, о которых сообщалось в послерегистрационный период. Для этих побочных реакций максимальная категория частоты оценивалась с верхнего предела 95% доверительного интервала для оценки на основе нормативных рекомендаций оценки частоты побочных реакций в спонтанных сообщениях. Максимальная частота оценена с верхнего предела 95% доверительного интервала для точки оценки, а именно 3/2224 (или 0,13%).

Профиль безопасности Вектибикса в комбинации с химиотерапией состоит из зарегистрированных побочных реакций на применение Вектибикса (как монотерапии) и параллельно токсичности режима химиотерапии. Новых проявлений токсичности или ухудшения ранее признанной токсичности вне ожидаемого суммарного эффекта не наблюдалось. Кожные реакции чаще всего наблюдались у пациентов, получающих панитумумаб в сочетании с химиотерапией. Другие реакции токсичности, наблюдавшиеся с большей частотой по сравнению с монотерапией, включают гипомагниемию, диарею и стоматит. Эти токсические реакции нередко приводили к прекращению приема Вектибикса или прекращению химиотерапии.

Описание отдельных побочных реакций

Со стороны пищеварительной системы.

Диарея, о которой сообщалось, была преимущественно легкой и умеренной. Тяжелая диарея (3-4 степени по шкале NCI-CTC) наблюдалась у 2% пациентов, которым применяли монотерапию Вектибиксом, и у 16% пациентов, которым применяли Вектибикс в комбинации с химиотерапией.

Известны случаи развития ОПН у пациентов с проявлениями диареи и дегидратации (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции, связанные с инфузией.

Во время клинических исследований монотерапии и комбинированной терапии mCRC (n = 2224) инфузионные реакции (появление в течение 24 часов после любой инфузии), которые могут включать такие симптомы/признаки, как озноб, лихорадка или одышка, наблюдались приблизительно у 5% пациентов, лечившихся Вектибиксом, из которых 1% были тяжелыми (3–4 степени по шкале NCI-CTC).

Случай летального сосудистого отека был у пациента с метастазами сквамозно-целлюлярной карциномы головы и шеи, получавшего лечение Вектибиксом в клинических исследованиях. Летальный случай произошел в течение 24 часов после повторного введения на фоне ангиоэмемы (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В послерегистрационный период также сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших после 24 часов с момента введения.

О мерах, требующих реакции, связанных с инфузией, см. См. раздел «Особенности применения».

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Сыпь на коже преимущественно возникала на лице, на верхней части грудной клетки и спины, однако могла достигать конечностей. Есть сообщения, что вследствие тяжелых реакций со стороны кожи и подкожной клетчатки развивались инфекционные осложнения, включая сепсис (в редких случаях приводили к летальному исходу), и локальные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и установки дренажа. Первые симптомы дерматологической реакции появлялись в течение 10 дней, а проходили в среднем через 31 день после введения последней дозы Вектибикса. Паронихиальное воспаление ассоциировалось с отеком латеральной складки ногтей на руках и ногах.

Дерматологические реакции (включая эффекты ногтей), отмечавшиеся у пациентов, получавших лечение Вектибиксом или другими ингибиторами EGFR, были связаны с фармакологическими эффектами терапии.

Во время всех клинических исследований реакции со стороны кожи наблюдалось у примерно 94% больных, получавших Вектибикс как монотерапию или в комбинации с химиотерапией (n = 2224). Эти реакции проявлялись в основном в виде сыпи и акнеформного дерматита и по тяжести от легкой до умеренной степени. Тяжелые реакции со стороны кожи (3 степени по шкале NCI-CTC) наблюдались в 23%, а опасные для жизни реакции со стороны кожи (4 степени по шкале NCI-CTC) были обнаружены в

По поводу дерматологических реакций, включая рекомендации по модификации дозы при клиническом применении, см. См. раздел «Особенности применения».

В пострегистрационный период редко сообщалось о случаях некроза кожи, синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе (см. раздел «Особенности применения»).

Офтальмологическая токсичность.

Сообщалось о тяжелых случаях кератита и язвенного кератита, которые могут привести к перфорации роговицы (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов.

Не наблюдалось никаких различий в безопасности или эффективности монотерапии Вектибиксом для больных пожилого возраста (≥65 лет). Однако повышенное количество серьезных побочных реакций наблюдалось у больных пожилого возраста, которым назначали Вектибикс в комбинации со схемой FOLFIRI (45% против 32%) или химиотерапией по схеме FOLFOX (52% против 37%) по сравнению с применением только химиотерапии (см. раздел «Особенности применение»). Наиболее распространенной серьезной побочной реакцией была диарея у больных, лечившихся Вектибиксом в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFOX или FOLFIRI, а также обезвоживание и легочная эмболия, когда пациенты получали Вектибикс в комбинации с FOLFIRI.

Не изучалась безопасность применения Вектибикса пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск применения лекарственного средства. Работников сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Флакон

3 года.

Разбавленный раствор

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических веществ. Продукт следует использовать немедленно после разбавления. Если раствор не был использован вовремя, пользователь ответственен за условия и период хранения, которые должны составлять не более 24 часов при температуре 2-8 °C. Разбавленный раствор нельзя замораживать.

Хранить в холодильнике (2-8 ℃).

Не замораживать.

Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Об условиях хранения готового раствора см. См. раздел «Срок годности».

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Особые меры безопасности».

Флаконы по 5 мл №1 в картонной коробке.

По рецепту.

Амджен Европа Б. В.

Адрес

Минервум 7061, 4817 ZK, Брэда, Нидерланды.