Уромитексан 400 мг раствор д/ин. 100 мг/мл по 4 мл №15 (ампулы)

Действующее вещество:mesna;

1 мл раствора содержит месны 100 мг;

Вспомогательные вещества: натрия эдетат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор в ампулах из прозрачного бесцветного стекла объемом 5 мл с точкой разлома и двумя цветными кодирующие кольцами (верхнее - синее, нижнее - зеленый).

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии.

Код АТХ V03A F01.

Фармакодинамика

Механизм действия Уромитексану® 400 мг направлен на уменьшение уротоксичних эффектов гидроксиметаболитов оксазафосфоринов, а также на формирование нетоксичных аддитивных соединений с акролеин. Эти реакции способствуют региональной детоксикации в почках и эфферентных мочевыводящих путях.

Фармакокинетика

В сыворотке крови Уромитексан, которую применяют в виде свободной тиоловой соединения, быстро превращается в метаболит - дисульфид месны, значительная часть которого после клубочковой фильтрации восстанавливается до свободной тиоловой соединения. Почти все выведения препарата осуществляется почками. Выведение препарата почками начинается сразу же после его применения. В течение первых 4 часа после приема однократной дозы препарат в основном выводится в виде свободной SH-соединения, а затем почти исключительно в виде дисульфида. Препарат почти полностью выводится почками примерно через 8 часов.

Учитывая необходимость защиты мочевого пузыря во время лечения оксазафосфоринами, следует принимать во внимание, что моча представляет собой соответствующую среду, где примерно 30% дозы препарата биологически доступно в виде свободной SH-месны.

Влияние in vivo на количество лимфоцитов

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение разовых доз месны обычно сопровождалось быстрым (в течение 24 часов) и в некоторых случаях значительным снижением количества лимфоцитов, которое было в целом оборотным в пределах 1-й недели применения препарата. Данных, полученных в ходе исследований с применением повторных доз препарата в течение нескольких дней, недостаточно, чтобы охарактеризовать динамику изменения количества лимфоцитов в таких условиях.

Влияние in vivo на сывороточные уровни фосфора

В исследованиях фармакокинетики с участием здоровых добровольцев применение месны в течение одного или нескольких дней было в некоторых случаях связано с умеренным преходящим увеличением концентрации фосфора в сыворотке крови.

Кроме того, значение сывороточных уровней КФК (КФК) были ниже в образцах, взятых через 24 часа после применения месны, чем в образцах, которые были взяты перед применением препарата. Это может объясняться тем, что существует существенная интерференция при использовании тиолов (например N-ацетилцистеин) зависимых ферментативных тестов на определение уровней КФК.

Профилактика токсического действия оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид, трофосфамид) на мочевыводящие пути, в частности у пациентов группы высокого риска - после лучевой терапии органов малого таза, с циститом после предыдущего лечения оксазафосфоринами или расстройствами со стороны мочевыводящих путей в анамнезе.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Исследования взаимодействия не проводилось.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности к месны были зарегистрированы после применения месны как уропротектора. К ним относятся различные реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Кроме того, были зарегистрированы случаи тяжелых буллезных реакций и язвенных поражений кожи и слизистой оболочки. Некоторые реакции были рассмотрены как такие, что согласовывались с синдромом Стивенса - Джонсона.

В некоторых случаях кожные реакции сопровождались одним или несколькими другими симптомами, такими как:

• Лихорадка;
• сердечно-сосудистые симптомы;
• признаки, согласовывались с острым нарушением функции почек;
• легочные симптомы;
• гематологические нарушения;
• повышение уровня печеночных ферментов;
• тошнота, рвота;
• боль в конечностях, артралгия, миалгия, недомогание;
• стоматит;
• конъюнктивит.

Некоторые реакции проявлялись как анафилаксия.

Лихорадка сопровождалась, например, артериальной гипотонией, но при этом никаких кожных проявлений зарегистрировано не было.

Аутоиммунные заболевания связываются с повышенным риском развития аллергических и/или анафилактических реакций (см. Раздел «Побочные реакции»). По этой причине защиту мочевыводящих путей с помощью Уромитексану® 400 мг у таких пациентов рекомендуется проводить после тщательной оценки соотношения риска/пользы и под наблюдением.

В случае применения месны в схемах лечения тяжелых системных аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований были зарегистрированы случаи тяжелых реакций, а также реакций легкой степени.

В большинстве случаев нежелательные реакции наблюдались во время или после первого введения или после нескольких недель применения месны. В других случаях нежелательная реакция развилась только после нескольких месяцев применения препарата.

При повторном применении отмечается тенденция к сокращению интервала до появления симптомов гиперчувствительности. Частота и/или тяжесть реакций зависят от введенной дозы. У некоторых пациентов реакции развивались после повторного введения препарата, иногда с увеличением тяжести.

Некоторые пациенты с наличием нежелательных реакций в анамнезе продемонстрировали положительные результаты теста по реакции замедленного типа со стороны кожи. Однако отрицательный результат по реакций замедленного типа не исключает наличия гиперчувствительности к месны. Положительные кожные реакции немедленного типа наблюдались у пациентов независимо от предыдущей экспозиции месны или наличии реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также могли быть связаны с концентрацией раствора месны, который использовался в кожных тестах.

Врачи, которые назначают:

• Должны быть проинформированы о возможности развития таких побочных эффектов, а также о том, что эти нежелательные реакции могут ухудшаться после повторного применения препарата, а в некоторых случаях - быть опасными для жизни;
• должны знать о том, что реакции гиперчувствительности на применение месны были интерпретированы как напоминающие клиническую картину сепсиса, а у пациентов с аутоиммунными нарушениями напоминающих обострение основного заболевания.

Тиоловые соединения

Месна представляет собой тиоловых соединений, то есть это сульфгидрильная (SH) группа, содержащая органическое соединение. Тиоловые соединения демонстрируют некоторое сходство в своем профиле нежелательных реакций, в том числе относительно потенциала вызывать кожные реакции. Примеры лекарственных средств, которые являются тиоловыми соединениями, включают амифостин, пеницилламин и каптоприл.

До сих пор не выяснено, пациенты, у которых наблюдались нежелательные реакции на применение такого препарата, имеют повышенный риск развития каких-либо реакций или аналогичных реакций в другую тиоловой соединения. Однако при рассмотрении дальнейшего применения другой тиоловой соединения таким пациентам следует учитывать возможность повышенного риска развития нежелательных реакций.

С помощью месны нельзя предотвратить развитие геморрагического цистита у всех пациентов. Состояние пациентов должен контролироваться соответствующим образом.

Во время применения препарата необходимо поддерживать количество выделяемой мочи на достаточном уровне, как это требуется при лечении оксана фосфоритов.

Взаимодействия при выполнении лабораторных исследований

При применении месны возможные ложноположительные результаты тестов на основе натрия нитропруссида (в том числе тесты с использованием индикаторных полосок) на выявление кетоновых тел в моче. Добавление ледяной уксусной кислоты помогает отличить ложноположительные результаты (помутнение вишнево-красного цвета) от действительно положительных результатов (красновато-пурпурное окрашивание, которое становится более интенсивным).

При применении месны возможные ложноположительные результаты скрининговых тестов на основе реагента Тиллмана на выявление аскорбиновой кислоты в моче.

Применение гериатрическим пациентам

Общем выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, учитывая повышенную частоту ухудшение функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или одновременного применения других лекарственных средств. Однако соотношение оксазафосфоринов и месны следует хранить неизмененным (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Уромитексан® 400 мг содержит натрий, но в количестве, меньшем 1 ммоль (23 мг) натрия на 10 мл препарата.

Поскольку Уромитексан® 400 мг применяют как уропротектор в рамках цитостатической терапии с применением оксазафосфоринов, возможность его применения в период беременности и кормления грудью регламентируется условиями для этого типа цитостатической терапии. Период беременности и кормления грудью является противопоказанием для цитостатического лечения, поэтому применение месны в этот период нежелательно.

Беременность

Никаких адекватных данных о применении месны беременным женщинам нет. В исследованиях на животных не обнаружено никаких доказательств эмбриотоксического или тератогенного влияния месны.

Кормление грудью

Кормление грудью во время лечения Уромитексаном®400 мг не допускается.

Фертильность

Исследования фертильности с применением месны не проводились.

У пациентов, получающих лечение месневи, могут развиваться побочные эффекты, влияющие на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами (в том числе обморок, синкопе, апатия / сонливость, головокружение и помутнение зрения).

Уромитексан®400 мг в значительной степени влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Следует в каждом конкретном случае определить, может ли пациент управлять автомобилем или работать с механизмами.

Дозировка

Если иное не предусмотрено, Уромитексан® 400 мг обычно следует вводить путем внутривенной инъекции в дозе, что составляет 20% от соответствующей дозы оксазафосфоринов, во время «0» (время введения оксазафосфорина), через 4 часа и через 8 часов.

Таблица 1

Пример ввода Уромитексану® 400 мг с инъекцией оксазафосфорина

Если ифосфамид вводить путем длительной инфузии, желательно добавить Уромитексан® 400 мг болюсно (20% от дозы ифосфамида) в момент времени «0» (начало инфузии) с последующим введением препарата в дозе до 100% от соответствующей дозы ифосфамида в случае длительной инфузии. Кроме того, уропротекторний эффект следует поддерживать в течение еще 6-12 часов после завершения инфузии ифосфамида путем применения препарата в дозах до 50% от соответствующей дозы ифосфамида.

Таблица 2

Пример ввода Уромитексану® 400 мг с 24-часовой инфузии ифосфамида

Доза зависит от того,

• Ифосфамид или циклофосфамид вводятся в таблетках или в инъекциях;
• имеет пациент инфекцию мочевыводящих путей
• у пациента признаки поражения мочевого пузыря вследствие действия ифосфамида, циклофосфамида или трофосфамиду;
• перенес пациент лучевую терапию в области вблизи мочевого пузыря.

Введение. Перед использованием следует проверить лекарственное средство на наличие видимых частиц или изменения окраски. Не использовать раствор, изменил окраску, помутнел или содержит видимые частицы. Длительность применения Уромитексану® 400 мг зависит от продолжительности лечения оксазафосфоринов.

Пациенты пожилого возраста.

Особая информация по применению препарата пожилым пациентам отсутствует. В клинических исследованиях с участием пациентов старше 65 лет не наблюдалось нежелательных реакций, специфичных для данной возрастной группы.

Дети.

В ходе клинических исследований, проводившихся компанией Бакстер, безопасность и эффективность применения месны для лечения педиатрических пациентов установлены не были. Однако в медицинской литературе упоминается о применении месны для лечения детей.

Мочеиспускания у детей обычно происходит чаще, чем у взрослых, поэтому может быть целесообразно вводить Уромитексан® 400 мг чаще (например до 6 раз) и с короткими промежутками времени (например каждые 3 часа).

Сообщение о непреднамеренном передозировки, а также данные наблюдений, полученные в ходе проведения исследований переносимости высоких доз препарата здоровыми добровольцами, показали, что у взрослых разовые дозы месны в диапазоне примерно от 4 г до 7 г могут привести к развитию таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе/колики, диарея, головная боль, усталость, боль в конечностях и суставах, сыпь, гиперемия, артериальная гипотензия, брадикардия, тахикардия, парестезии, лихорадка и бронхоспазм.

У пациентов, получавших лечение оксазафосфоринами, также была обнаружена значительно повышена частота случаев тошноты, рвоты и диареи на фоне введения месны в дозе ≥ 80 мг/кг массы тела в сутки по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы препарата или только гидратацийну терапию.

Специфический антидот месны неизвестен. В связи с возможностью развития анафилактических реакций, описанных в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции», следует обеспечить условия для оказания экстренной медицинской помощи пациентам с аутоиммунными нарушениями, если необходимо.

Так что Уромитексан® предназначен для применения в химиотерапии в комбинации с оксазафосфоринами или оксазафосфоринвмиснимы комбинациями, часто бывает трудно отличить побочные реакции, которые могут быть следствием терапии Уромитексаном®, от таких, вызванных цитотоксическими веществами, которые вводятся одновременно.

Побочные эффекты, о которых чаще всего (> 10%) сообщалось при применении месны - это тошнота, диарея, боль в животе/колики, гриппоподобные реакции, лихорадка, приливы, головокружение, сонливость, вялость, головная боль, сыпь, реакции в месте инфузии.

Тяжелейшими побочными эффектами, связанными с применением месны, является токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, анафилактические реакции и медикаментозное высыпания, которое сопровождается эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Частота развития побочных реакций

Инфекции и инвазии: очень редко - фарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфаденопатия; частота неизвестна - панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилаксия, реакции гиперчувствительности.

Со стороны метаболизма и питания: часто - снижение аппетита, чувство обезвоживания.

Психические расстройства: часто - бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль, вялость; часто - головокружение, парестезии, гиперестезия, обмороки, гипоэстезия, нарушение внимательности; частота неизвестна - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, фотофобия, затуманивание зрения; частота неизвестна - периорбитальный отек.

Со стороны сердца: часто - сердцебиение; частота неизвестна - изменения на ЭКГ, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто - приливы; частота неизвестна - артериальная гипотензия или гипертензия.

Со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, заложенность носа, боль в плевре, сухость во рту, бронхоспазм, одышка, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; частота неизвестна - респираторный дистресс, гипоксия, снижение насыщения кислородом, тахипноэ, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, колики, боль в животе; часто - раздражение слизистых оболочек 1, вздутие, запор, жгучая боль (за грудиной, в эпигастрии), кровоточивость десен; частота неизвестна - стоматит, ухудшение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь2; часто - зуд, гипергидроз; частота неизвестна - крапивница, синдром Стивенса - Джонсона, мультиформная эритема, медикаментозное сыпь3, образование язв и/или буллезная сыпь/пузыри4, ангионевротический отек, сыпь, жжение, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, боль в спине, миалгия, боль в конечностях, боль в челюсти.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто - местные инфузионные реакции (сыпь и зуд), лихорадка, гриппоподобные реакции; часто - местные инфузионные реакции (боль, покраснение, крапивница, отек), озноб, упадок сил, боль в груди, истощение; частота неизвестна - отек лица, периферический отек, астения, местные инфузионные реакции (тромбофлебит, раздражение кожи).

Лабораторные показатели: частота неизвестна - лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, удлинение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени.

1 Оральных, ректальных.

2 Включая эритемные/эритематозные, экзематозные, папулярни и/или макулярные высыпания с зудом или без.

3 С эозинофилией и системными симптомами.

4 Кожи и слизистых оболочек, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные.

Время к возникновению нежелательных явлений и опыт повторного применения препарата

В исследованиях у некоторых лиц развитие нежелательных явлений наблюдался после первого применения месны; у других лиц нежелательные явления появлялись после второго или третьего применения препарата. В общем полный спектр симптомов, наблюдавшихся у пациента, появлялся в течение нескольких часов. У некоторых пациентов нежелательные реакции после их первичной появления в дальнейшем не наблюдалось, тогда как у других пациентов во время повторного применения препарата наблюдалось обострение нежелательных явлений.

Реакции в месте инфузии

У некоторых пациентов, у которых наблюдались местные кожные реакции в месте инфузии, дальнейшее применение месны приводило к развитию нежелательных явлений со стороны кожи в других местах, кроме места инфузии.

Со стороны кожи/слизистых оболочек

Нежелательные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек, как сообщали, развивались после внутривенного и перорального применения месны. Примерно в одной четверти пациентов наравне с любым явлением со стороны кожи/слизистой оболочки наблюдались другие неблагоприятные симптомы, среди которых были одышка, лихорадка, головная боль, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, сонливость, недомогание, миалгия и гриппоподобные симптомы.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в месте, недоступном для детей!

In vitro препарат Уромитексан несовместим с карбоплатином, цисплатином и азотистым ипритом. Однако одновременное применение препаратов возможно, если ввод осуществляется в разные места. Эти препараты во взаимодействие в организме не вступают. Смешивание месны с эпирубицином приводит к инактивации Фарморубицина, а потому этого следует избегать.

По 4 мл (400 мг) в ампулах; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 3 контурные упаковки в картонной коробке.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.