Топилепсин таблетки по 100 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

Действующее вещество: topiramate; 1 таблетка содержит топирамата 25 мг или 50 мг, 100 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, целактоза (смесь лактозы моногидрата и целлюлозы порошкообразного (75:25)), натрия кроскармеллоза, стеариновая кислота, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк краситель: азорубин (Е 122) (дозировка 50 мг) или тартразин (Е 102) (дозировка 100 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с фаской белого цвета (дозировка 25 мг), розового цвета (дозировка 50 мг) или желтого цвета (дозировка 100 мг). На поверхности таблеток допускается мраморность. На поперечном разрезе видны два слоя (дозировка 50 мг или 100 мг).

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A X11.

Фармакодинамика

Топирамат относится к классу сульфат замещенных моносахаридов. Точный механизм, по которому топирамат вызывает противосудорожное и профилактическое действие против мигрени, неизвестно. Электрофизиологические и биохимические исследования на культурах нейронов обнаружили три свойства, которые могут быть связаны с противоэпилептическим эффективностью топирамата. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминобутирату (ГАБА) некоторых подтипов ГАБА-рецепторов (в т. ч. ГАБА-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАБА-рецепторов индуцировать поток ионов хлора в нейроны, свидетельствует о том, что топирамат усиливает активность этого ингибиторного нейротрансмиттера. Это действие не блокируется флумазенилом, антагонистом бензодиазепина. К тому же, топирамат не увеличивает продолжительности времени, когда ионные каналы открыты, что отличает топирамат от барбитуратов, модулирующих ГАБА-рецепторы.

Поскольку противоэпилептические свойства топирамата существенно отличаются от бензодиазепина, он может модулировать подтип ГАБА-рецепторов, нечувствительных к бензодиазепина. Топирамат препятствует активации каинатом чувственности подтипа каинат/АМПК (α-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамата, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA- рецепторов. Эти эффекты топирамата дозозависимы при концентрации препарата в плазме крови от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этот фармакологический эффект топирамата значительно уступает соответствующему показателю ацетазоламиду - известному ингибитора карбоангидразы, поэтому эта активность топирамата нельзя считать основным компонентом его противоэпилептической активности.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль топирамата по сравнению с другими противоэпилептическими лекарственными средствами характеризуется длительным периодом полураспада крови, линейным характером фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, отсутствием существенного связывания с белками и отсутствием клинически значимых активных метаболитов.

Топирамат не является потенциальным индуктором ферментов, метаболизируют лекарственные средства, его можно применять независимо от приема пищи, не нужен обычный мониторинг концентраций топирамата в плазме крови. Не показано согласованного связи между концентрациями в плазме крови и эффективностью или побочными реакциями.

Всасывания. Топирамат быстро всасывается и эффективно. При пероральном применении 100 мг топирамата средней пиковой концентрации в плазме крови (Cmax) 1,5 мг/мл было достигнуто за период от 2 до 3 часов (max). По данным радиоактивных меток, полученных из мочи, средний уровень всасывания пероральной дозы 100 мг 14С-топирамата составляет не менее 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата.

Распределение в организме. С белками плазмы крови связывается 13-17% топирамата. Показано, что участок со слабой способностью связываться с топираматом в/на эритроцитах достигает порога насыщения при концентрациях в плазме крови более 4 мкг/мл. Величина объема распределения варьирует в обратно пропорциональной зависимости от дозы. После однократного приема дозы от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55-0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин она составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин, то есть данная разница не является клинически обусловленной.

Метаболизм. После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Но у больных, получающих терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы крови, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов, образованных путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации. Каждый из этих метаболитов составляет менее 3% от общего количества меченых метаболитов, которые выделяются после применения 14С-топирамата. В результате исследования двух метаболитов, которые составляют большую структурную часть топирамата, выявлено, что они имеют небольшую или совсем не имеют противосудорожным действием.

Выведение из организма. Основным путем выведения неизмененного топирамата (не менее 81% от дозы) и его метаболитов у человека есть почки. Около 66% дозы 14С-топирамата выводится в неизмененном виде с мочой в течение 3 дней. При применении 50 мг и 100 мг топирамата 2 раза в сутки средний почечный клиренс составляет около 18 мл/мин и 17 мл/мин соответственно. Эти данные согласуются с результатами исследований на крысах, которым топирамат применялся одновременно с пробенецидом, и показано существенное повышение почечного клиренса топирамата. После перорального применения плазменный клиренс составляет 20-30 мл/мин.

Топирамат имеет низкую индивидуальную вариабельность концентраций в плазме крови, поэтому его фармакокинетические свойства являются предсказуемыми. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а АUС в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. Больным с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме крови может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина Сmах после многократного перорального применения 100 мг 2 раза в сутки составляет 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза в сутки средний Т ½ топирамата из плазмы крови составляет приблизительно 21 час.

Сопроводительное многодозовых применения топирамата, 100 и 400 мг 2 раза в сутки, с фенитоином или карбамазепином свидетельствует о росте концентрации топирамата в плазме крови пропорционально дозе.

У больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (CLCR ≤ 70 мл/мин). Как следствие, для заданной дозы ожидаются высокие постоянные концентрации топирамата в плазме крови у больных с нарушением функции почек по сравнению с лицами, не имеют заболеваний почек. Пациентам с известной нарушенной функцией почек может потребоваться больше времени для достижения устойчивого состояния после приема каждой дозы. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется половина от обычной начальной и поддерживающей доз.

Топирамат эффективно выводится из плазмы крови путем гемодиализа. Увеличенное время гемодиализа может вызвать падение концентрации топирамата ниже уровня, необходимого для профилактики приступов. При подборе дозы следует учитывать: 1) продолжительность диализного периода; 2) скорость клиренса диализной системы, используемой; 3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, который находится на диализе. У больных с нарушениями функции печени от умеренно выраженных до тяжелых клиренс топирамата снижается в среднем до 26%. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует применять топирамат с осторожностью.

У пациентов пожилого возраста, не имеющих заболеваний почек, клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика у детей до 12 лет. Фармакокинетические свойства топирамата у детей, как и у взрослых, выявленные при изучении дополнительной терапии, имеют линейный характер с дозонезависимыми. Метаболизируется клиренсом и устойчивыми уровнями концентрации в плазме крови, повышаются пропорционально дозе. Однако дети имеют более высокий уровень клиренса и более короткий Т ½. Итак, уровни концентрации топирамата в плазме крови для одних и тех же доз в миллиграммах на килограмм массы тела могут быть ниже для детей по сравнению с таковыми у взрослых. Как и у взрослых, противоэпилептические лекарственные средства, индуцируются печеночными ферментами, уменьшают стали уровни концентрации в плазме крови.

Монотерапия для лечения взрослых и детей старше 6 лет с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее и с первично генерализованными тонико-клоническими припадками.

Дополнительная терапия для лечения детей в возрасте от 2 лет и взрослых с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее или первично генерализованными тонико-клоническими припадками, и для лечения приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса-Гасто.

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных вариантов лечения. Топирамат не рекомендуется для лечения острых состояний.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Профилактика мигрени у беременных и женщин репродуктивного возраста, если только они не применяют эффективные методы контрацепции.

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты. Сочетание приема топирамата с лечением другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевой кислотой, фенобарбиталом, примидоном) не влияет на значение их постоянных концентраций в плазме крови, за исключением такого у отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоина может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента CYP2C19. Поэтому у каждого больного, принимающего фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы интоксикации, необходимо контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Исследование фармакокинетических взаимодействий у пациентов, больных эпилепсией, показало, что добавление топирамата к ламотриджина не влияет на значение постоянной концентрации ламотриджина в плазме крови при дозах топирамата от 100 до 400 мг в сутки. Кроме того, не было выявлено изменений в значении постоянной концентрации топирамата в плазме крови в течение или после отмены лечения ламотриджином (средняя доза - 327 мг в сутки).

Топирамат ингибирует фермент CYP2C19 и может интерферировать с другими веществами, которые метаболизируются этим ферментом (например, диазепамом, имипрамином, моклобемидом, прогуанилом, омепразолом).

Влияние других противоэпилептических препаратов на топирамат. Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме крови. Добавление (или отмена) фенитоина или карбамазепина к лечению топираматом может потребовать изменения доз последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого терапевтического эффекта.

Добавление (или отмена) вальпроевой кислоты не вызывает терапевтически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, соответственно, не требует изменения доз топирамата.

Результаты указанных взаимодействий приведены ниже:

↔ - отсутствие эффекта;

** - повышение концентрации в отдельных больных;

↓ - снижение концентрации в плазме крови

НИ - не исследовали;

ПЭП - противоэпилептический препарат.

Другие лекарственные взаимодействия.

Дигоксин. Во время исследований с применением однократной дозы площадь под кривой «концентрация-время» дигоксина в плазме крови (AUC) при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Терапевтическая значимость этого наблюдения не выяснена. При назначении (или отмене) топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделять регулярному мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающих ЦНС. В исследованиях последствия совместного применения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучали. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении топирамата и препаратов зверобоя существует вероятность возникновения риска снижения концентрации в плазме крови топирамата и, соответственно, потери его эффективности. Клинических исследований оценки этой потенциальной взаимодействия нет.

Пероральные контрацептивы. Во время исследований лекарственного взаимодействия с оральными контрацептивами, в ходе которых применялся комбинированный препарат, содержащий норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мг), применение топирамата в дозах 50-200 мг в сутки не ассоциировано со статистически значимыми изменениями в среднем воздействии (AUC) каждого из компонентов приема контрацептива. В ходе другого исследования существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозировке топирамата 200, 400 и 800 мг (18%, 21% и 30% соответственно), когда как сопроводительная терапия применялась вальпроевая кислота. В обоих исследованиях топирамат (50-200 мг в сутки, что применялся лицам без патологии, и 200-800 мг в сутки, который принимали пациенты, больные эпилепсией) существенно не влиял на норэтиндрон. Хотя наблюдалось дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола в дозах 200-800 мг в сутки (у пациентов, больных эпилепсией), не выявлено существенной дозозависимой изменения эффективности этинилэстрадиола в дозах 50-200 мг в сутки (у лиц без патологии). Клиническая значимость приведенных изменений неизвестна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы с топираматом. Пациентки, которые принимают пероральные контрацептивы, должны сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Даже при отсутствии прорывных кровотечений эффективность контрацептивов может быть снижена.

Препараты лития. Наблюдалось снижение (до 18%) AUC лития во время приема топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярными расстройствами фармакокинетика лития оставалась неизменной при лечении топираматом в дозах 200 мг в сутки, в то время как при применении топирамата в дозах 600 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC лития (до 26%). Несмотря на это, рекомендуется проводить мониторинг уровня лития при одновременном применении с топираматом.

Рисперидон. Исследование взаимодействия, проводившихся с участием лиц без патологии и пациентов с биполярными расстройствами с применением одной и многих доз препарата, показали схожие результаты. При одновременном применении с топираматом в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг в сутки наблюдалось снижение AUC рисперидона, назначенного в дозе 1-6 мг в сутки, до 16% и 33% для дозировок 250 и 400 мг соответственно. Однако различия в AUC для общих активных метаболитов между лечением только рисперидоном и комбинированным лечением с топираматом ни были статистически значимыми. Наблюдались минимальные изменения фармакокинетики активных метаболитов (рисперидон + 9-гидрокси), и никаких изменений не наблюдалось относительно 9-гидрокси. Также не наблюдалось клинически значимые изменения фармакокинетики активных метаболитов как рисперидона, так и топирамата. После включения топирамата (250-400 мг в сутки) в терапии рисперидоном (1-6 мг сутки) наблюдалось повышение частоты появления побочных реакций по сравнению с периодом лечения до включения топирамата (90% и 54% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями после включения топирамата к лечению рисперидоном были: сонливость (27% и 12%), парестезии (22% и 0%) и тошнота (18% и 9% соответственно).

Гидрохлортиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалась при раздельном и одновременном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме гидрохлоротиазида и топирамата происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC на 29%. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не поддавались значимым изменениям при сопутствующей терапии топираматом. Лабораторные исследования показали снижение уровня калия в сыворотке крови при применении топирамата или гидрохлоротиазида, которое было более существенным при применении топирамата и гидрохлоротиазида в комбинации.

Метформин. В ходе исследования взаимодействия оценивались стали значение фармакокинетических параметров метформина и топирамата в плазме крови в случае, когда применяли только метформин и когда метформин и топирамат применяли одновременно. Результаты этого исследования показали, что средние Cmax и AUC0-12h метформина выросли на 18% и 25% соответственно, тогда как средний CL/F уменьшился на 20%, когда метформин применяли вместе с топираматом. Топирамат не влиял на Tmax метформина. Клиническая значимость действия метформина на фармакокинетику топирамата неизвестна. Вероятно, пероральный клиренс плазмы крови топирамата снижается при применении с метформином. Уровень изменения клиренса неизвестен. В случае назначения (или отмены) топирамата пациентам, которым суждено метформин, следует уделять значительное внимание тщательному исследованию их диабетического статуса.

Пиоглитазон. Во время исследования взаимодействия оценивались стали значение фармакокинетических параметров пиоглитазона и топирамата в плазме крови при применении отдельно и одновременно. Показано снижение AUCτ, ss пиоглитазона на 15%, которое не связано с Cmax, ss, однако результат не статистически значим. Кроме того, было показано снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного гидрокси метаболита на 13% и 16% соответственно и снижение Cmax, ss и AUCτ, ss активного кето метаболита на 60%. Клиническая значимость этих результатов не установлена. При одновременном назначении топирамата и пиоглитазона необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Глибурид. Во время исследования взаимодействия, которое проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом типа II, оценивались стали значение фармакокинетических характеристик глибенкламида и топирамата в плазме крови в случаях, когда применяли только глибурид (5 мг в сутки) и когда глибурид и топирамат применяли одновременно (150 мг в сутки). Наблюдалось снижение AUC24 глибенкламида на 25% при применении топирамата. Системное воздействие активных метаболитов 4-трансгидроксиглибуриду и 3-цис гидрокси глибурид был также снижен на 13% и 15% соответственно. Сопроводительное лечение глибуридом не оказало влияния на стали значение фармакокинетических параметров топирамата. При одновременном назначении топирамата и глибенкламида необходимо уделять особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.

Другие препараты. Одновременное применение топирамата и других препаратов, вызывающих возникновение нефролитиаза, может повышать риск образования конкрементов в почках. Во время лечения топираматом следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, приводящие к нефролитиаза.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение топирамата вместе с вальпроевой кислотой вызывало гипераммониемия с энцефалопатией или без нее у пациентов, которые хорошо переносили терапию указанными препаратами отдельно. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезали после прекращения приема одного из препаратов. Эта побочная реакция не связана с фармакокинетическим взаимодействием. Связь развития гипераммониемии монотерапии топираматом или с одновременным применением других противоэпилептических препаратов не установлена.

Сообщалось о случаях гипотермии, определенной как самопроизвольное снижение температуры тела до <35 ˚С, ассоциированные с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата, одновременно с гипераммониемией, так и без нее. Эта побочная реакция у пациентов, применяющих топирамат и вальпроевой кислоты одновременно, может возникнуть как в начале лечения топираматом, так и после увеличения суточной дозы.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия. Для оценки возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными средствами были проведены дополнительные исследования. Изменения Cmax и AUC в результате взаимодействия приведены ниже. В первой колонке лекарственное средство, применяли во время сопроводительной терапии. Во второй колонке (концентрация лекарственного средства, применяли во время сопроводительной терапии) описаны изменения в концентрации лекарственного средства, применяли во время сопроводительной терапии, при добавлении топирамата. В третьей колонке (концентрация топирамата) указано влияние одновременного применения лекарственного средства на концентрацию топирамата.

Суммарные результаты дополнительных фармакокинетических исследований взаимодействий лекарственных средств приведены ниже:

А - выраженная в процентах от значения Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (не более 15% от исходных данных);

НИ - не исследовалось;

* DEA - дезацетилдилтиазем, * DEM - N-диметилдилтиазем;

b - AUC флунаризином выросла на 14% у пациентов, принимавших только флунаризин. Рост влияния может быть связано с его накоплением при достижении устойчивого состояния.

Исследования показали, что прием топирамата может привести к снижению уровня бикарбоната в крови в среднем на 4 ммоль/л (см. Раздел«Особенности Применения»).

В случаях, когда быстрая отмена топирамата является медико обоснованной, рекомендуется осуществлять соответствующий мониторинг состояния пациента.

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов может наблюдаться рост частоты приступов или возникновения новых типов приступов при применении топирамата. Эти явления могут быть следствием передозировки, снижение концентрации в плазме крови противоэпилептических препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии, прогрессирование заболевания или парадоксального эффекта.

Противоэпилептические препараты, в частности топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Обычно дозы уменьшали на 100 мг с недельными интервалами, у некоторых больных отмена препарата была ускорена и прошла без осложнений.

Главным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренно/сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме крови может понадобиться от 10 до 15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует ориентировать на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что больным с нарушениями функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться длительное время.

Употребление жидкости. Сообщалось о случаях олигогидроз (уменьшение потоотделения) и ангидроза, ассоциированные с применением топирамата. Уменьшения потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) может возникать главным образом у детей, которые подвергаются воздействию высоких температур окружающей среды.

Во время терапии топираматом очень важно адекватное увеличение объема употребляемой жидкости, что может уменьшить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, связанных с действием физических нагрузок и повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия. Во время лечения топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицид/суицидальные мысли. Были сообщения о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами с несколькими показаниям. Существует небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен, также имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска в связи с приемом топирамата.

Существуют данные, что события, связанные с суицидом (суицидальные мысли, попытки самоубийства и случаи самоубийства), случались с частотой 0,5% у пациентов, лечившихся топираматом, и примерно в 3 раза выше частотой, чем у пациентов, топирамат не принимали.

Поэтому необходимо проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения пациентов с назначением соответствующего лечения. Пациентам (и лицам, за ними ухаживают) следует обращаться за консультацией к врачу при первом появлении признаков суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз. У некоторых больных, особенно у тех, которые имеют склонность к нефролитиаза, может повыситься риск образования камней в почках и связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Факторами риска развития нефролитиаза является склонность к образованию камней в прошлом, нефролитиаз в семейном анамнезе, гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не может в достаточной степени предвидеть возникновение камней во время приема топирамата. Кроме того, риск может быть повышен у больных, принимающих сопутствующие препараты, вызывающие развитие нефролитиаза.

Пациенты с заболеваниями печени. Пациентам с заболеваниями печени топирамат следует назначать с осторожностью, поскольку клиренс топирамата может уменьшиться.

Острая миопия и вторичная глаукома. При применении топирамата был зарегистрирован проявление синдрома, заключался в острой миопии, ассоциированной со вторичной закрытоугольной глаукомой. Синдром включал острый приступ снижение остроты зрения и/или боль в глазах. Офтальмологические проявления могут включать миопию, уменьшение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление. Также может наблюдаться мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарного выпотом, что вызывает смещение хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникали после 1 месяца первичной терапии топираматом. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, что редко наблюдается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену топирамата, если врач сочтет это целесообразным, и принятие соответствующих мер по снижению внутриглазного давления. Такие меры приводят к снижению внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям или даже к потере зрения.

Следует определить, можно ли назначать топирамат пациентам с нарушениями зрения в анамнезе.

Метаболический ацидоз. При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме крови ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирования топираматом печеночной карбоангидразы. В большинстве случаев снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявляться в любой период лечения топираматом. Уровень снижения концентрации, как правило, небольшой или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении взрослым пациентам в дозе 100 мг в сутки и около 6 мг/кг массы тела в сутки при применении детям). В Некоторых случаях в пациентов отмечалось снижение концентрации ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или меры лечения, приводящие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных средств), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонатсниженный эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз повышает риск образования камней в почках и потенциально может привести к возникновению остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может привести к замедлению роста.

В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется осуществлять необходимые исследования, в т. ч. определение концентрации бикарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется уменьшить дозу или прекратить применение топирамата (применяя прием снижение дозы).

Особенности диеты. При уменьшении массы тела при приеме топирамата следует рекомендовать поддерживающую диету или усиленное питание.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Топирамат имел тератогенное влияние на мышей, крыс и кроликов. В крыс топирамат преодолевает плацентарный барьер.

Данные английского реестра беременностей указывают на то, что может быть связь между применением топирамата во время I триместра беременности и пороками развития (черепно-лицевые дефекты, в частности врожденное расщепление губы/неба, гипоспадия и аномалии различных систем тела). Эти данные получены при монотерапии топираматом и лечении топираматом в составе политерапии. Их необходимо интерпретировать с осторожностью, поскольку для определения повышенных рисков образования врожденных пороков развития необходимо больше данных.

Данные реестра NAAED беременностей при монотерапии топираматом указали почти в 3 раза более высокую частоту случаев возникновения пороков развития по сравнению с контрольной группой, не принимала противоэпилептические препараты. Кроме того, при терапии топираматом наблюдалось увеличение частоты случаев рождаемости детей с малым весом (<2500 г) по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, данные этих реестров и других исследований указывают на то, что по сравнению с монотерапией существует повышенный риск тератогенных эффектов, связанных с применением противоэпилептических средств в комбинированной терапии.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные методы лечения.

В период беременности топирамат следует применять только после информирования женщины об известных риски неконтролируемой эпилепсии для беременности, когда, по мнению врача, его положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Топирамат противопоказан для профилактики мигрени в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективные методы контрацепции.

Экскреция топирамата в грудное молоко не изучалась при контролируемых исследований.

Ограниченные исследования показали наличие топирамата в грудном молоке, поэтому следует решить вопрос о целесообразности прекращения кормления грудью или прекращения/откладывание приема препарата, учитывая степень его важности для матери.

Топирамат имеет незначительный/умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациента следует предупредить, что топирамат влияет на ЦНС и может вызвать сонливость, головокружение, нарушение/нечеткость зрения (помутнение зрения). В случае возникновения указанных или других нежелательных реакций, которые могут влиять на скорость реакции, рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом или другими механизмами.

Для оптимального контроля как взрослых, так и детей, рекомендуется начинать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Дозу следует подбирать и повышать согласно эффекту лечения.

Мониторинг концентрации топирамата в плазме крови не является необходимым для оптимизации лечения топираматом. В редких случаях для достижения оптимального клинического эффекта лечения сопроводительная терапия фенитоином с топираматом может потребовать корректировки дозы фенитоина. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина во время сопроводительной терапии топираматом может потребовать корректировки дозы препарата. Топирамат применять независимо от приема пищи.

Отличие противоэпилептических препаратов, включая топирамат, следует осуществлять постепенно с целью минимизации возможности возникновения приступов и повышение частоты приступов независимо от наличия случаев нападений или эпилепсии в анамнезе. Обычно суточные дозы уменьшаются с еженедельным интервалом в 50-100 мг у взрослых, больных эпилепсией, и на 25-50 мг у взрослых, принимавших топирамат в дозе до 100 мг в сутки с целью профилактики мигрени. Детям отличие топирамата проводить постепенно, 2-8 недель.

Монотерапия эпилепсии.

Применение монотерапии топираматом следует базировать на наблюдениях за проявлениями судорожных припадков при отмене сопутствующей терапии противоэпилептическими средствами.

Если нет необходимости срочной отмены сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств, рекомендуется последовательное уменьшение их приема примерно на одну треть от предыдущей дозы в течение 2 недель.

После прекращения приема лекарственных средств, которые имеют свойства индукторов ферментов, отвечающих за метаболизм лекарственных средств, уровень топирамата увеличивается. Состояние здоровья больного может потребовать снижения дозы топирамата.

Взрослые. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг с недельным или двухнедельным интервалом и применять ее в 2 приема. Если пациент не успевает адаптироваться к увеличению дозы, можно применять менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличением. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии у взрослых - от 100 до 200 мг в сутки, в 2 приема, а максимальная рекомендуемая доза составляет 500 мг в сутки, в 2 приема. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии хорошо переносят монотерапию топираматом в дозе 1000 мг в сутки. Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых пациентов, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети. Лечение детей от 6 лет следует начинать с приема 0,5-1 мг/кг на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 0,5-1 мг/кг в сутки с недельным или двухнедельным интервалом; суточную дозу можно распределять на 2 приема. Если ребенок не может адаптироваться к режиму подбора дозы, можно использовать менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличениями. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтической эффективностью.

Рекомендуемый уровень начальной целевой дозы топирамата при монотерапии для детей от 6 лет составляет 100 мг в сутки в зависимости от клинического ответа (это примерно 2 мг/кг массы тела в сутки для детей 6-16 лет).

Дополнительная терапия (парциальные эпилептические припадки с наличием или отсутствием вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто).

Взрослые. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25-50 мг на ночь в течение недели. Были сообщения о более низкие начальные дозы, однако они не изучались систематически. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться терапевтическим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Во время клинических исследований с дополнительной терапии минимальная эффективная доза составляла 200 мг. Обычно поддерживающая доза составляет от 200 до 400 мг в сутки и применяется в 2 приема.

Указанные рекомендации относительно дозирования могут быть пригодными для всех взрослых больных, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболеваний почек.

Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для дополнительной терапии составляет в среднем 5-9 мг/кг массы тела в сутки, в 2 приема. Лечение начинать с подбора дозы путем приема 25 мг (или меньше, основываясь дозирования 1-3 мг/кг массы тела в сутки) на ночь в течение недели. В дальнейшем с недельным или двухнедельным интервалом дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг массы тела в сутки и применять ее в 2 приема до достижения терапевтического эффекта. При подборе дозы следует руководствоваться терапевтическим эффектом.

В ходе исследований хорошо зарекомендовала себя доза 30 мг/кг массы тела в сутки.

Мигрень

Взрослые. Рекомендуемая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенная на 2 приема. Подбор дозы следует начинать с приема 25 мг вечером в течение 1 недели. В дальнейшем дозу увеличивать на 25 мг в сутки с интервалом 1 месяц после каждого повышения дозы. Если пациент плохо переносит указанный режим подбора дозы, можно использовать менее значительное увеличение дозы или более длительные интервалы между увеличением.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. Во время клинических исследований пациенты получали суточные дозы топирамата до 200 мг в сутки. Такая дозировка может быть эффективным для Некоторых пациентов, однако рекомендуется назначать с осторожностью с целью предупреждения повышения частоты возникновения побочных реакций.

Дети. Топирамат Не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Общие рекомендации по дозированию топирамата для особых групп пациентов.

Нарушение функции почек. Учитывая то, что плазменный и почечный клиренс топирамата снижены у пациентов с нарушенной функцией почек (СLCR ≤ 70 мл/мин), таким больным топирамат следует назначать с осторожностью. Пациентам с нарушенной функцией почек может потребоваться больше времени для достижения устойчивого состояния после приема каждой дозы. Рекомендуется половина обычной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат удаляется из плазмы крови во время гемодиализа, поэтому пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности рекомендуется назначать дополнительную дозу топирамата, что составляет примерно половину суточной дозы, в те дни, когда пациент находится на гемодиализе. Дополнительную дозу следует разделить на 2 приема и применять в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительную дозу можно изменять в зависимости от характеристик оборудования для гемодиализа, что используется.

Нарушение функции печени. Пациентам, имеющим нарушения функции печени от умеренной до тяжелой степени, топирамат следует назначать с осторожностью, учитывая сниженный клиренс топирамата.

Пациенты пожилого возраста. Для лечения пациентов пожилого возраста коррекции дозы НЕ требуется, если они не имеют нарушений функции почек.

Дети.

МонотерапияЭпилепсии. Применять детям в возрасте от 6 лет.

Дополнительная терапия (парциальные приступы с или без вторичной генерализации, первичные генерализованные тонико-клонические припадки или припадки, ассоциированные с синдромом Леннокса-Гасто). Применять детям в возрасте от 2 лет.

Мигрень. Топирамат Не рекомендуется для лечения или профилактики мигрени у детей из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности.

Симптомы:Судороги, сонливость, нарушение речи, затуманивание зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, возбуждение, головокружение, депрессия. В большинстве случаев клинические проявления не являются тяжелыми, но были зарегистрированы летальные случаи в результате передозировки при назначении нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Передозировка топираматом может вызвать тяжелый метаболический ацидоз.

Лечение. При острой передозировке топираматом, если прием внутрь состоялся недавно, следует сразу промыть желудок или вызвать рвоту. Было установлено, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию. Эффективным путем выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется увеличить объем употребления жидкости.

Частыми нежелательными реакциями были: анорексия, снижение аппетита, брадифрения, депрессия, нарушение речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, извращение вкуса, гипестезия, летаргия, нарушение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, помутнение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность и снижение массы тела.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергический отек, отек конъюнктивы.

Со стороны метаболизма: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия (патологическая жажда), гиперхлоремический ацидоз.

Со стороны нервной системы и психики: головокружение, парестезии, сонливость, амнезия, нарушения равновесия, когнитивные нарушения, судороги, нарушение координации, снижение концентрации внимания, дизартрия, изменение вкусовых ощущений (дисгевзия), гипестезия, интенционный тремор, летаргия, ухудшение памяти " памяти, снижение умственной деятельности, нистагм, ухудшение психомоторных функций, седативный эффект, тремор, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), афазия, аура, ощущение жжения, мозжечковый синдром, неуклюжесть, комплексные парциальные судороги, пониженный уровень сознания, постуральное головокружение, слюнотечение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистония, ощущение «бега мурашек по телу», большой судорожный припадок, гиперсомния, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, нарушение обоняния, нарушение сна, пресинкопе, психомоторная гиперактивность, повторяемость языка, сенсорные нарушения, потеря чувствительности, расстройства речи, ступор, обмороки, дефект поля зрения, акинезия, аносмия (потеря обоняния), расстройство циркадного ритма сна, эссенциальный тремор, гиперестезия, гипосмия, отсутствие эффекта на стимулы, апраксия, депрессия, нарушения поведения, агрессивность, возбуждение, злость, тревожность, брадифрения, спутанность сознания, депрессивное настроение, дезориентация, нарушение экспрессивной речи, бессонница, изменения настроения, перепады настроения, эмоциональная лабильность, апатия, плаксивость, нарушение концентрации внимания, дисфемия, раннее утреннее пробуждение, приподнятое настроение, эйфория, эмоциональное уплощение, галлюцинации, слуховые галлюцинации, визуальные галлюцинации, первичное бессонница, нарушение спонтанной речи, снижение либидо, равнодушие, потеря либидо, интрасомничний расстройство, панические атаки, панические реакции, паранойя, персеверация, психотические расстройства, нарушение способности к чтению, трудности в обучении, беспокойство, нарушения сна, суицидальные мышления, попытка самоубийства, нарушения мышления, чувство безнадежности, гипомания, мания, паническое расстройство.

Со стороны органа зрения: диплопия, нечеткость зрения, нарушение зрения, блефароспазм, сухость в глазу, повышенное слезотечение, расширение зрачка (мидриаз), миопия, фотопсия, скотома, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, изменение визуального восприятия глубины, амблиопия, кратковременная слепота, односторонняя слепота, отек век, глаукома, ночная слепота, пресбиопия, мерцательная скотома, аномальные ощущения в глазу, глаукома, нарушение движения глаза, макулопатия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: боль в ушах, звон в ушах, вертиго, глухота, нейросенсорная потеря слуха, односторонняя глухота, дискомфортные ощущения во все, ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, пальпитация, синусовая брадикардия, приливы жара, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, дисфония, одышка при физическом напряжении, гиперсекреция околоносовых синусов.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, дискомфорт в животе, боль в животе, боль в верхней части живота, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, парестезии в полости рта, дискомфорт в желудке, рвота, боль в нижней части живота, абдоминальная чувствительность, неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, глоссалгия, гипестезия в полости рта, боль в ротовой полости, панкреатит, повышенная секреция слюны.

Со стороны пищеварительной системы: гепатит, печеночная недостаточность, повышенный уровень печеночных ферментов.

Со стороны кожи: алопеция, зуд, сыпь, ангидроз, аллергический дерматит, эритема, гипестезия лица, генерализованный зуд, изменение цвета кожи, отек лица, крапивница, макулярные высыпания, изменение запаха кожи, локализованная крапивница, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, периорбитальный отек, синдром Лайелла.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, спазмы мышц, подергивание мышц, слабость мышц, боль в мышцах грудной клетки, миалгия, боль в боку, опухание суставов, утомляемость мышц, ригидность скелетных мышц, ощущение дискомфорта в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, нефролитиаз, поллакиурия, камни в моче, гематурия, недержание мочи, боль при мочеиспускании, почечная колика, боль в почках, камни в мочевыводящих путях, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная/половая дисфункция.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, астения, недомогание, раздражительность, лихорадка, чувство опьянения, гипертермия, гриппоподобный состояние, холодные конечности, вялость, жажда, кальциноз, отек лица.

Исследование: уменьшение/увеличение массы тела, наличие кристаллов в моче, нарушение тандемной ходы, уменьшение количества лейкоцитов, снижение уровня бикарбонатов в крови.

Дети. Побочные реакции, которые наблюдались у детей чаще (с частотой в ≥ 2 раза), чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, расстройства поведения, агрессия, апатия, первичное бессонница, суицидальные мысли, нарушения концентрации внимания, летаргия, нарушения циркадного ритма, ухудшение сна, усиление слезоотделения, синусовая брадикардия, необычные ощущения, нарушение походки.

Нежелательные реакции, которые наблюдались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия и трудности с обучением.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг или 50 мг, 100 мг № 10х3 в блистерах в коробке.

По рецепту.

ООО «Фармацевтическая компания« Здоровье ».

ООО «Фармацевтическая компания« Здоровье».

Адрес производителя/заявителя и его адрес осуществления деятельности.

Украина, 61013. Харьков, ул. Шевченко, 22.