Програф
- Список товаров
- Цены в аптеках
- Аналоги
![Купить Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)](https://liki.ua/content/shop/products/173725/prograf-kapsulyi-tverdyie-po-5-mg-upakovka-50-sht-astellas-list-200x200-8114.jpg)
Инструкция указана для «Програф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер)»
Действующее вещество: такролимус;
1 капсула содержит такролимус 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг;
Другие составляющие: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид железа красный (Е 175) , желатин.
Капсулы жесткие.
Основные физико-химические свойства:
Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью красного цвета "0.5 mg" на крышке капсулы и "[f] 607" на корпусе капсулы; крышка капсулы: светло-желтый цвет; корпус капсулы: светло-желтый цвет; размер капсулы 5; капсулы: порошок белого цвета;
Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью красного цвета "1 mg" на крышке капсулы и "[f] 617" на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная белого цвета; корпус капсулы: непрозрачный белого цвета; размер капсулы 5; капсулы: порошок белого цвета;
Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы с надписью белого цвета "5 mg" на крышке капсулы и "[f] 657" на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная серовато-красного цвета; корпус капсулы: непрозрачный серовато-красного цвета; размер капсулы 4; капсулы: порошок белого цвета.
Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммуносупрессоры. Ингибитор кальциневрина. Код ATX L04A D02.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, подавляющий формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов, пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика
Абсорбция. Такролимус абсорбируется в желудочно-кишечном тракте.
Концентрации (Сmах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат неотрывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции.
Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20-25%.
После перорального применения лекарственного средства Програф (0,3 мг/кг/сут) пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней.
В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф по 0,5 мг, Програф по 1 мг и Програф по 5 мг биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах.
Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Воздействие пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmaх (50%) и увеличения tmaх (173%) в неразведенной крови.
В исследовании пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2-12%) и максимальной концентрации Сmaх (15-38%) и увеличение tmaх (38-80%) в неразведенной крови.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию лекарственного средства Програф .
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния. В этой связи мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь адекватно оценить системное влияние препарата.
Распределение
Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение «неразбавленная кровь/плазменная концентрация» составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном с сывороточным альбумином и a-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1300 л (здоровые добровольцы). Подходящий показатель на основе неразведенной крови в среднем составляет 47,6 л.
Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составляло 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Следует учесть следующие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышению метаболизма вследствие приема кортикостероидов.
Период полувыведения такролимуса длительный и переменный. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразбавленной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения.
Метаболизм
Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4. Такролимус также метаболизируется в значительной степени в кишечнике.
Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro обнаружено, что только один метаболит имеет существенную иммуносупрессивную активность. Остальные метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении имеется только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса.
Элиминация
После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивно-меченого препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ.
Метаболические взаимодействия
Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т. ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрацию такролимуса в крови.
При одновременном применении веществ, которые могут изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, и соответственно, при необходимости, прервать или изменить дозу такролимуса, для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Ингибиторы метаболизма
Для нижеперечисленных веществ клинически была показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови. Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол и изовуконазол, макролидным антибиотиком эритромицин, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинир, протеин и паритапревира с ритонавиром при применении с дасабувиром или без) или противовирусным средством для лечения цитомегаловирусной инфекции летермовиром, фармакокинетическим усилителем кобицистатом и ингибиторами тирозинкиназы нилотинибом и иматинибом.
Одновременное применение этих веществ может привести к снижению дозы такролимуса почти у всех пациентов.
Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами .
В исследованиях in vitro были определены вещества, которые являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, феницин.
Грейпфрутовый сок может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его применения.
Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и тем самым увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.
Другие взаимодействия, потенциально увеличивающие уровень такролимуса в крови
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, имеющими высокое сродство с белками плазмы (например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическим лекарственным средством метоклопрамидом, с циметидином и алюминий-гидроксидом.
Индукторы метаболизма
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут снизить следующие препараты:
Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.
Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств
Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.
Период полувыведения циклоспорина продолжается, когда применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этой причине комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.
Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции.
В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статином. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.
Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.
Микофеноловая кислота
Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (влияющим на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить влияние микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме крови и эффективность микофеноловой кислоты.
При переходе от циклоспорина к такролимусу или обратно может быть целесообразным терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.
Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим или нейротоксическим действием, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметазол-триметоприм, НПВС, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина и ибупрофена в сочетании с такролимусом.
Поскольку лечение такролимуса может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже имеющейся гиперкалиемии, следует избегать повышенного потребления калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).
Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимуса может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. «Особенности применения»).
Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе случайное, непреднамеренное или неконтролируемое применение неподходящих лекарственных форм такролимуса, например форм с немедленным высвобождением или пролонгированным действием. Это может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе отторжению трансплантата или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозировки; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторы CYP3A4 (таких как телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторы CYP3A4 (такие как рифампицин, рифа поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.
При применении лекарственного средства Програф следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum ), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Вакцинация
Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин.
Желудочно-кишечные расстройства.
У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, что может привести к состоянию, угрожающему жизни или серьезному состоянию. Следует немедленно при появлении подозреваемых проявлений или симптомов назначить адекватное лечение.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Сердечные заболевания
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратная, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся наличие предварительного заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, имеющим высокий риск, особенно детям младшего возраста и пациентам, получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф или замене препарата на другой иммунодепрессант.
Такролимус может удлинять интервал QT и вызвать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT или для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие» другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).
Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования
У пациентов, лечившихся средством Програф , возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение средством Програф ® , не следует одновременно получать антилимфоциты. У ВЭБ-сероотрицательных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения средством Програф необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В течение лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна - Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может персистироваться месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы.
Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.
Риск возникновения вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. «Побочные реакции»).
Синдром обратимой постериорной энцефалопатии.
Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня АД. Большинство пациентов полностью поправлялись после соответствующего лечения.
Нарушение зрения
У пациентов, получавших такролимус, наблюдали нарушения со стороны глаз, иногда прогрессировавшие до потери зрения. В некоторых случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цвета, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения - в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если нужно.
Инфекции, включая оппортунистические инфекции
У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Програф ® , существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная J вирусами. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим установкам.
Случаи истинной эритроцитарной аплазии
У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.
Вспомогательные вещества
Лекарственное средство Програф содержит лактозу (одна капсула 0,5 мг содержит 62,85 мг лактозы моногидрата, одна капсула 1 мг содержит 61,35 мг лактозы моногидрата, одна капсула 5 мг содержит 123,60 мг лактозы моногидрата), поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
Типографская краска, используемая для обозначения капсул лекарственного средства Програф , содержит соевый лецитин (0,48% общего состава печатной краски). Если у пациента гиперчувствительность к арахисовым или соевым продуктам, следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Програф и риск реакций гиперчувствительности.
1 капсула Прографа (0,5 мг, 1 мг и 5 мг) содержат менее 1 ммоль натрия (23 мг).
Беременность
Известно, что такролимус проникает через плаценту женщины. На основании имеющихся ограниченных данных по реципиентам после пересадки органов не выявлено доказательств существования повышенного риска негативного влияния на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимуса беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов.
В исследованиях на крысах и кролях такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.
Фертильность.
У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижность.
Период кормления грудью
Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Из-за того, что исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф ® , следует прекратить кормление грудью.
Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф одновременно с алкоголем.
Терапия лекарственным средством Програф требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, который располагает соответствующим оборудованием. Назначать лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.
Дозировку лекарственного средства Програф следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Лекарственное средство Програф можно применять внутривенно и перорально, дозировку можно начинать с перорального приема. Применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Програф обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии.
Дозировка
Трансплантация печени.
Профилактика отторжения трансплантата: взрослые
Пероральную терапию лекарственным средством Програф следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,05 мг/кг/сут.
Профилактика отторжения трансплантата: дети
Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно внутривенно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сут.
Поддерживающая терапия: взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозировка лекарственного средства Програф ® обычно снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения: взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного средства Програф ® .
При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус".
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.
Пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,2–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.
Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,05–0,1 мг/кг/сут.
Профилактика отторжения трансплантата: дети
Пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в/в в течение 24 ч в дозе 0,075–0,1 мг/кг/сут.
Поддерживающая терапия: взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозировку лекарственного средства Програф следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения: взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость снижения дозы лекарственного средства Програф ® .
При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии.
При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф см. информацию ниже "Особенные популяции", "Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус".
Трансплантация сердца
Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.
Лекарственное средство Програф можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф ) или без назначения антител у клинически стабильных больных.
После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,075 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,01–0,02 мг/кг/сут.
Есть опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимусом и кортикостероидами.
Профилактика отторжения трансплантата: дети
После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч в дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, которую назначают через 8–12 часов после окончания внутривенной инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать с дозировки 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером).
Поддерживающая терапия: взрослые и дети.
Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Програф снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения: взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например, утром и вечером).
При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует распределить на два приема (например, утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® изложена в разделах «Особенности применения»: корректировка дозы в особых популяциях пациентов; переход из терапии циклоспорином.
Лечение отторжения: трансплантация других органов.
Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника базируются на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозировка лекарственного средства Програф ® следует начинать с 0,1–0,15 мг/кг/сутки, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозировку лекарственного средства Програф ® начинать с 0,2 мг/кг/сутки и при трансплантации кишечника дозировку начинать с дозы 0,3 мг/кг/сут.
Особые популяции
Печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса.
Почечная недостаточность
Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза).
Пациенты пожилого возраста
Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы дозы препарата, отсутствуют.
Конверсия (переход) из циклоспорина на такролимус
Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимуса (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным средством Програф необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным средством Програф начинается через 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации в неразведенной крови.
Выбор дозы препарата должен основываться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально.
В целях оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ (ИФА) на микрочастицах. Сравнивать данные научных публикаций по концентрации такролимуса в крови с индивидуальными клиническими показателями необходимо осторожно, с учетом применявшегося метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в неразбавленной крови используют иммунные методы.
В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови следует контролировать каждые 12 часов непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку лекарственное средство Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозировки может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода и затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Результаты анализа клинических испытаний позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в течение раннего периода после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу после извлечения их из блистерной упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя, не предназначенного для приема. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше – водой).
Для достижения максимальной абсорбции лекарственное средство следует принимать на пустой желудок (натощак) или как минимум за 1 час до или через 2-3 часа после еды.
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, длительность терапии не ограничена.
Дети. Для достижения нужных уровней препарата в крови детям, как правило, нужны дозы в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головные боли, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф . При передозировке необходимо принять стандартные поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно.
Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и исчезают при снижении дозы.
При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций, по сравнению с внутривенным применением.
Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 к
Инфекции и инвазии
На фоне терапии такролимуса, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.
У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственное средство Програф , сообщалось о нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.
Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ).
Со стороны крови и лимфатической системы
Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.
Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.
Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы
У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны эндокринной системы
Редко: гирсутизм.
Со стороны метаболизма и питания
Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.
Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.
Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны психики
Очень часто: бессонница.
Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто: психотическое расстройство.
Со стороны нервной системы
Очень часто: тремор, головные боли.
Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.
Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония.
Очень редко: миастения.
Со стороны органов зрения
Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта.
Редко слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия.
Со стороны органов слуха и равновесия
Часто: шум в ушах.
Нечасто: понижение слуха.
Редко: нейросенсорная глухота.
Очень редко: нарушение слуха.
Кардиальные расстройства
Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.
Нечасто: желудочковые аритмии и останов сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиения, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.
Редко: перикардит.
Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes.
Со стороны сосудистой системы
Очень часто: артериальная гипертензия.
Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, гипотензивные сосудистые расстройства.
Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения
Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.
Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.
Редко острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота.
Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспептические проявления и симптомы, запор, метеоризм и ощущение животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.
Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.
Редко: тромбоз печеночной артерии, веноклюзивные заболевания печени.
Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока.
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.
Нечасто: дерматит, светочувствительность.
Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Часто: боли в суставах, судороги мышц, боли в конечностях, боли в спине.
Нечасто: расстройства суставов.
Редко: уменьшение подвижности.
Со стороны почек и мочевых органов
Очень часто: нарушение функции почек
Часто: почечная недостаточность, ОПН, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Не часто: анурия, гемолитический уремический синдром.
Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.
Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата
Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.
Редко: жажда, падение, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.
Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.
Травмы, отравления и процедурные осложнения
Часто: первичная дисфункция трансплантата.
Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаях случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.
Срок годности . 3 года.
После открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) – 1 год.
Хранить в сухом недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.
По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 пакету в картонной коробке.
По рецепту.
Астеллас Ирланд Ко. Лтд, Ирландия.
Местонахождение производителя и его адрес места ведения деятельности.
Астеллас Ирланд Ко. Лтд: Киллорглина, Ко. Кэрри, V93 FC86, Ирландия.
Астеллас Фарма Юроп Б. В., Нидерланды/ Astellas Pharma Europe BV, the Netherlands.
Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/ Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.
В случае побочных эффектов просим направлять информацию в представительство «Астеллас Фарма Юроп Б. В.» по адресу: 04050 г. Киев, ул. Пимоненко, 13, кор. 7-В, офис 41, тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.
Название | Цена ₴ |
---|---|
Програф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер) | 376.00 ₴ |
Програф капсулы по 1 мг №50 (блистер) | 1364.88 ₴ |
Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) | 6622.68 ₴ |
![Купить Програф капсулы по 1 мг №50 (блистер) Програф капсулы по 1 мг №50 (блистер)](https://liki.ua/content/shop/products/17909/prograf-kaps-tverdyie-1mg-50-astellas-mid-140x140-1da9.jpg)
![Купить Адваграф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер) Адваграф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер)](https://liki.ua/content/shop/products/27673/advagraf-kaps-prol-d-viya-0-5mg-50-astellas-mid-140x140-d9c7.jpg)
![Купить Адваграф капсулы по 1 мг №50 (блистер) Адваграф капсулы по 1 мг №50 (блистер)](https://liki.ua/content/shop/products/27671/advagraf-kaps-prol-d-viya-1mg-50-astellas-mid-140x140-30ae.jpg)
![Купить Адваграф капсулы по 3 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) Адваграф капсулы по 3 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)](https://liki.ua/content/shop/products/184525/advagraf-kapsulyi-prolongirovanogo-deystviya-po-3-mg-upakovka-50-sht-astellas-mid-140-140-d5ce.jpg)
![Купить Адваграф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) Адваграф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)](https://liki.ua/content/shop/products/163546/advagraf-kaps-prol-d-viya-5mg-50-astellas-mid-140x140-7d08.jpg)
![Купить Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)](https://liki.ua/content/shop/products/173725/prograf-kapsulyi-tverdyie-po-5-mg-upakovka-50-sht-astellas-mid-140x140-ea4f.jpg)
![Купить Энварсус таблетки по 0,75 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток) Энварсус таблетки по 0,75 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)](https://liki.ua/content/shop/products/184750/envarsus-tabletki-prolongirovanogo-deystviya-po-0-75-mg-3-blistera-po-10-sht-rottendorf-farma-mid-140-140-3ddc.jpg)
![Купить Энварсус таблетки по 1 мг №60 (2 блистера х 30 таблеток) Энварсус таблетки по 1 мг №60 (2 блистера х 30 таблеток)](https://liki.ua/content/shop/products/189319/envarsus-tabletki-prolongirovanogo-deystviya-po-1-mg-2-paketa-po-30-sht-rottendorf-farma-mid-140-140-b3d1.jpg)
![Купить Энварсус таблетки по 1 мг №60 (3 блистера х 20 таблеток) Энварсус таблетки по 1 мг №60 (3 блистера х 20 таблеток)](https://liki.ua/content/shop/products/183739/envarsus-tabletki-prolongirovanogo-deystviya-po-1-mg-upakovka-60-sht-rottendorf-farma-mid-140-140-7929.jpg)
![Купить Энварсус таблетки по 4 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток) Энварсус таблетки по 4 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)](https://liki.ua/content/shop/products/184273/envarsus-tabletki-prolongirovanogo-deystviya-po-4-mg-3-blistera-po-10-sht-rottendorf-farma-mid-140-140-5486.jpg)
![Купить Програф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер) Програф капсулы по 0,5 мг №50 (блистер)](https://liki.ua/content/shop/products/67367/prograf-kapsulyi-po-0-5-mg-50-blister-astellas-mid-140x140-5276.jpg)
![Купить Програф капсулы по 1 мг №50 (блистер) Програф капсулы по 1 мг №50 (блистер)](https://liki.ua/content/shop/products/17909/prograf-kaps-tverdyie-1mg-50-astellas-mid-140x140-1da9.jpg)
![Купить Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул) Програф капсулы по 5 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)](https://liki.ua/content/shop/products/173725/prograf-kapsulyi-tverdyie-po-5-mg-upakovka-50-sht-astellas-mid-140x140-ea4f.jpg)