Ксифаксан

Действующее вещество: рифаксимин;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 550 мг рифаксимина;

Другие составляющие: натрия крахмальгликолят (тип А), глицерола дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, титана диоксид (E 171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, железа.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «RX» с одной стороны.

Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Код АТХ А07А А11.

Фармакодинамика

Действующим веществом препарата КСИФАКСАН является рифаксимин – антимикробное вещество класса рифамицина, которое необратимо связывает бета-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальной РНК и белков.

Рифаксимин имеет широкий спектр антимикробного действия в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, включая штаммы, производящие аммиак. Рифаксимин может ингибировать деление бактерий, дезаминирующих мочевину, таким образом уменьшая выработку аммиака и других соединений, которые, как считается, важны для патогенеза печеночной энцефалопатии.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой одноступенчатой хромосомной перестройкой гена rpo B, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников, не смогли выявить появление резистентных к лекарственному средству грамположительных (например, энтерококков) или грамотрицательных (E.coli ) микроорганизмов во время 3-дневного курса лечения рифаксимин.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре исследовалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. В ходе исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильны и не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к рифаксимину. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей штаммов Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не способным абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежной установки чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условиях in vitro изучалось действие рифаксимина на несколько патогенов, включая бактерии, производящие аммиак, такие как штаммы Escherichia coli , штаммы Clostridium , Enterobacteriaceae , штаммы Bacteroides . Вследствие очень низкой абсорбции желудочно-кишечного тракта рифаксимин клинически не эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условиях in vitro .

Клиническая эффективность

Печеночная энцефалопатия

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг дважды в сутки взрослыми пациентами с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в состоянии ремиссии изучалась в 6-месячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 3.

299 человек рандомизировали для приема рифаксимина 550 мг дважды в сутки (n=140) или плацебо (n=159) в течение 6 месяцев. Более 90% лиц в обеих группах одновременно принимали лактулозу. До исследования не включали пациентов с индексом MELD (модель конечной стадии заболевания) >25.

Первичной точкой исследования было время до первого прорывного эпизода явной ПЭ, после которого пациент исключался из исследования. В течение 6-месячного периода прорывной эпизод явной ПЭ наблюдался у 31 из 140 пациентов группы рифаксимина (22%) и у 73 из 159 пациентов группы плацебо (46%). Рифаксимин уменьшал риск обострения ПЭ на 58% (p

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Эффективность и безопасность рифаксимина при приеме дозы 550 мг три раза в сутки для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (СПК-Д) изучались в 3 рандомизированных многоцентровых вдвое слепых плацебо-контролируемых исследованиях, в которых участвовали взрослые пациенты.

В исследованиях RFIB3007 и RFIB3008, которые имели одинаковый дизайн, в общей сложности принимали участие 1258 пациентов, которые соответствовали римским критериям II относительно СПК и рандомизированы для приема или рифаксимина 550 мг трижды в сутки (n = 624), или плацебо (n = 634) в течение 14 дней, после чего находились под наблюдением в течение 10 недель, не получая лечения. Пациенты с СПК с запором были исключены из исследований.

Первоначальной конечной точкой в обоих исследованиях была доля пациентов, адекватно избавлявшихся от признаков и симптомов СПК по меньшей мере на две недели в течение месяца после 14 дней лечения.

Адекватное избавление от симптомов СПК в течение месяца после 2-недельного лечения наблюдалось чаще у пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (126 из 309 пациентов [41 %] по сравнению с 98 из 314 пациентов [31 %], p = 0,0125 в исследовании RFIB3007, 128 из 315 пациентов [41%] (по сравнению с 103 из 320 пациентов [32%], p = 0,0263 в исследовании RFIB3008).

Исследования также изучали смешанную конечную точку, которая определялась как количество пациентов, отвечавших на лечение по показателям абдоминальной боли и консистенции стула, связанным с СПК.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дал большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (144 из 309 пациентов [47%] по сравнению с 121 из 314 пациентов [39%], p RFIB3; из 315 пациентов [47%] по сравнению со 116 из 320 пациентов [36%], p RFIB3008.

В исследовании RFIB3053 продолжительностью до 46 недель оценивали повторное лечение взрослых пациентов с СПК-Д, которые отвечали римским критериям III. В общей сложности 2579 пациентов проходили начальный 14-дневный курс лечения рифаксимином по открытой схеме, за которым следовал 4-недельный период наблюдений без лечения. В конце периода наблюдений пациентов оценивали ответ на лечение, определяемый по следующим критериям:

· улучшение среднего недельного индекса абдоминальной боли на ≥ 30 % по сравнению с базовым уровнем по оценке ежедневной анкеты;

· уменьшение количества дней в неделю с ежедневной консистенцией стула типа 6 или 7 по бристольской шкале по меньшей мере на 50% по сравнению с базовыми значениями.

Затем те пациенты, которые отвечали на лечение, находились под наблюдением в течение периода до 20 недель без лечения для мониторинга рецидивов симптомов СПК-Д, таких как абдоминальная боль или мягкий/водянистый стул.

В случае рецидива этих симптомов пациентов рандомизировали до повторной фазы лечения вдвойне слепой плацебо-контролируемой схеме.

Оценке подлежали 1074 (44%) из 2438 пациентов, отвечавших на первоначальное лечение с улучшением симптомов абдоминальной боли и консистенции стула; этих пациентов оценивали в течение 22 недель относительно длительного ответа или рецидивов симптомов СПК. Частота ответа на лечение в отношении каждого из симптомов СПК в течение открытой фазы исследования была подобна частоте, которая наблюдалась в исследованиях RFIB3007 и RFIB3008.

В дальнейшем 636 пациентов, которые имели признаки и симптомы рецидива, были рандомизированы до двойной слепой фазы повторного лечения. Медианное время до наступления рецидива у пациентов с начальным ответом на протяжении открытой фазы лечения рифаксимином составляло 10 недель (диапазон от 6 до 24 недель).

Эти пациенты принимали либо рифаксимин в дозе 550 мг трижды в сутки (n=328), либо плацебо (n=308) в течение двух дополнительных 14-дневных повторных курсов лечения с перерывом на 10 недель. Группы пациентов, принимавших рифаксимин и плацебо, имели подобные базовые индексы симптомов СПК на время рецидива и рандомизации до двойной слепой фазы, но индексы симптомов были менее тяжелыми, чем на момент включения в открытую фазу.

В двойной слепой плацебо-контролируемой части исследования определяли долю пациентов, отвечавших на повторное лечение, по связанным с СПК абдоминальной болью и консистенцией стула, как указано выше, в течение 4 недель после первого курса повторного лечения рифаксимином.

В течение месяца по симптомам абдоминальной боли и консистенции стула ответ дала большая часть пациентов, принимавших рифаксимин, по сравнению с теми, кто принимал плацебо (125 из 328 пациентов [38 %] по сравнению с 97 из 308 пациентов [31 %], p 7 % с 95% доверительным интервалом (от 9% до 169%).

Фармакокинетика

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие (менее 1%) абсорбции рифаксимина в полиморфной форме после перорального приема. После повторного приема терапевтических доз препарата как здоровыми добровольцами, так и пациентами с пораженной слизистой кишечника (воспалительное заболевание кишечника) уровни рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл). У пациентов с ПЭ после приема рифаксимина в дозе 550 мг дважды в сутки средняя экспозиция рифаксимина была примерно в 12 раз выше, что наблюдается у здоровых добровольцев после приема таких же доз.

При приеме рифаксимина в течение 30 минут после употребления завтрака с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

У пациентов с СПК-Д, принимавших рифаксимин в дозе 550 мг два раза в сутки, средняя экспозиция в целом сопоставима с экспозицией, которая наблюдалась у здоровых лиц.

Распределение

Рифаксимин равномерно связывается с белками плазмы крови человека. В условиях in vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками составляла 67,5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

В исследовании с радиоактивно меченым рифаксимином было установлено, что с мочой выводится 0,025% введенной дозы рифаксимина и менее 0,01% метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина – единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека.

Вывод

Результаты исследования с радиоактивно меченным рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с калом (96,9% введенной дозы). Мочевой вывод меченого рифаксимина не превышает 0,4% введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуются нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции и скоростью растворения рифаксимина.

- уменьшение рецидивов эпизодов явной печеночной энцефалопатии у пациентов в возрасте от 18 лет;

- лечение синдрома раздраженного кишечника с диареей у пациентов от 18 лет.

- гиперчувствительность к рифаксимину, производным рифамицина или к любым вспомогательным веществам препарата;

– обструкция кишечника.

Опыт одновременного применения рифаксимина с другими антибактериальными средствами рифамицинной группы для лечения системных бактериальных инфекций отсутствует.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что рифаксимин не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), отвечающие за метаболизм лекарственных средств. В исследованиях индукции in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2B6, но выступал слабым индуктором изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев было показано, что рифаксимин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику субстратов фермента CYP3A4. Однако у пациентов с поражением печеночной функции нельзя исключать вероятность того, что рифаксимин может снижать эффективность одновременно применяемых субстратов фермента CYP3A4 (например варфарина, противоэпилептических и противоаритмических средств и пероральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксимина у таких пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении значения международного нормализованного соотношения. Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения, добавляя или отменяя рифаксимин. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренным сродством с гликопротеином-Р (P-gp) и метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Неизвестно, может ли увеличивать системное действие рифаксимина одновременное применение с препаратами, ингибирующими CYP3A4.

У здоровых лиц одновременное применение разовой дозы 600 мг циклоспорина, являющегося сильным ингибитором гликопротеина-Р, и разовой дозы 550 мг рифаксимина приводило к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC∞ для рифаксимина. Клиническое значение такого роста системного действия неизвестно.

В исследованиях in vitro изучался потенциал происходящих на уровне транспортных систем. Результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксимином и другими соединениями, выводимыми с участием P-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP), маловероятны.

Почти всем антибиотикам, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальную связь лечения рифаксимином с CDAD и псевдомембранозным колитом нельзя исключать.

Одновременное применение рифаксимина с другими рифамицинами не рекомендуется из-за отсутствия данных и возможности развития тяжелого расстройства кишечной флоры с неизвестными последствиями.

Несмотря на незначительную абсорбцию (менее 1%), рифаксимин подобно другим производным рифамицина может окрашивать мочу в красный цвет, о чем следует предупредить пациентов.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым поражением печени (индекс C по Чайлду – Пью) и пациентам с индексом MELD > 25.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении значения международного нормализованного соотношения (что сопровождалось явлениями кровотечения в некоторых случаях). Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения, добавляя или отменяя рифаксимин. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Данные по применению рифаксимина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных наблюдались временное влияние на окостенение и изменение скелета плода. Как мера пресечения не рекомендуется применять рифаксимин в период беременности.

Неизвестно, проникают ли рифаксимин или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключать риск для грудных детей. Следовательно, в период кормления грудью следует принять решение о прекращении или грудном кормлении или применении препарата, учитывая при этом пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения для матери.

В исследованиях на животных не было установлено непосредственного или опосредованного вредного воздействия рифаксимина на мужскую или женскую фертильность.

Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздержаться от вождения транспортных средств и работы с другими механизмами.

Явная печеночная энцефалопатия

Принимают по 550 мг дважды в день. Клинические преимущества лечения были установлены в контролируемом исследовании, в котором пациенты лечились в течение 6 месяцев. При назначении лечения продолжительностью более 6 месяцев следует учитывать индивидуальное соотношение пользы и рисков, включая связанные с прогрессированием дисфункции печени.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Принимают по 550 мг три раза в сутки в течение 14 дней. Пациентам с рецидивами можно назначать до 2 курсов лечения по данной схеме.

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от еды.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку отличий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, при назначении препарата пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми лицами. При сравнении со здоровыми добровольцами системное действие рифаксимина увеличивается примерно в 10, 13 и 20 раз у пациентов с легким (индекс А по Чайлду – Пью), умеренным (индекс В по Чайлду – Пью) и тяжелым (индекс С по Чайлду − Пью) поражением печени соответственно. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности при применении рифаксимина пациентами с циррозом печени. Следовательно, благодаря местному действию корректировки дозы рифаксимина таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина пациентами с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменения дозы не предусматриваются, пациентам с поражением почек препарат следует назначать с осторожностью.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата КСИФАКСАН детям (до 18 лет) не были установлены.

О случаях передозировки не сообщалось.

В клинических исследованиях лечение пациентов с диареей путешественников дозы рифаксимина до 1800 мг/сут переносились без развития каких-либо тяжелых клинических проявлений. Прием пациентами и здоровыми добровольцами доз до 2400 мг рифаксимина в сутки в течение 7 дней не приводил к каким-либо значимым клиническим симптомам, связанным с применением высоких доз.

При случайной передозировке рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Печеночная энцефалопатия

Безопасность применения рифаксимина пациентам с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в состоянии ремиссии оценивалась в двух исследованиях – RFHE3001 и RFHE3002.

В исследовании RFHE3001 лечение рифаксимином в дозе 550 мг дважды в сутки в течение 6 месяцев (140 пациентов) сравнивали с лечением плацебо (159 пациентов), тогда как в исследовании RFHE3002 лечили 322 пациента, из которых 152 пациента были из исследования RFHE3. Пациенты принимали 550 мг рифаксимина дважды в сутки в течение 12 месяцев (66% пациентов) и в течение 24 месяцев (39% пациентов).

Кроме того, в трех дополнительных исследованиях 152 пациента с ПЭ получали различные дозы рифаксимина от 600 до 2400 мг в сутки в течение до 14 дней.

Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в плацебоконтролируемом исследовании RFHE3001 и длительном исследовании RFHE3002, а также во время послерегистрационных наблюдений. Побочные реакции классифицированы в соответствии с классами систем органов и частотой возникновения следующим образом: очень распространены (≥ 1/10); распространены (≥ 1/100 к

Инфекции и инвазии

Нераспространены:Клостридиальная инфекция, инфекция мочевого тракта, кандидоз.

Единичные:Пневмония, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нераспространенные:Анемия.

Расстройства метаболизма и питания

Нераспространенные:Анорексия, гиперкалиемия.

Единичные:Дегидратация.

Психические расстройства

Часто:Депрессия.

Нераспространенные:Запутанность сознания, тревожное состояние, повышенная сонливость, бессонница.

Со стороны нервной системы

Распространены:Головокружение, головные боли.

Нераспространенные:Нарушения балансировки, амнезия, судороги, нарушения внимания, гипестезия, нарушения памяти.

Сосудистые расстройства

Нераспространенные:Приливы.

Единичные:Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Часто:Одышка.

Нераспространены:Плевральный выпот.

Единичны:Хроническая обструктивная болезнь легких.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто:Абдоминальная боль в верхнем участке, ощущение абдоминального растяжения, диарея, тошнота, рвота, асцит.

Нераспространенные:Абдоминальная боль, варикозное кровотечение из вен пищевода, сухость во рту, дискомфорт в желудке.

Единичные:Запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Распространенные:Сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто:Мышечный спазм, артралгия.

Нераспространены:Миалгия.

Единичные:Боли в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нераспространенные:Дизурия, полокурия.

Одиночные:Протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто:Периферический отек.

Нераспространенные:Отек, пирексия.

Единичные:Астения.

Травмы, отравления и осложнения после процедур

Нераспространенные:Падение.

Одиночные:Ушиб, боль во время процедур.

Синдром раздраженного кишечника с диареей

Безопасность применения рифаксимина для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей оценивалась в 3 плацебо-контролируемых исследованиях, в которых 952 пациента были рандомизированы для приема 550 мг рифаксимина трижды в день в течение 14 дней. В этих трех исследованиях 96% пациентов прошли по меньшей мере 14-дневное лечение рифаксимином.

В двух исследованиях 624 пациента прошли только один 14-дневный курс лечения. В третьем исследовании безопасность рифаксимина оценивалась у 328 пациентов, проходивших 1 курс открытого лечения и 2 курса двойно слепого повторного лечения по 14 дней каждый в течение периода до 46 недель. Объединенная популяция пациентов в исследованиях имела средний возраст 47 лет (диапазон от 18 до 88 лет).

У пациентов, принимавших рифаксимин в первых двух исследованиях, побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 2% и чаще, чем в группе плацебо, включали:

· Желудочно-кишечные расстройства: тошнота (3% – рифаксимин, 2% – плацебо).

В третьем исследовании лечения СПК-Д во время двойной слепой фазы лечения у пациентов, принимавших рифаксимин (n = 328), побочные реакции, которые наблюдались с частотой ≥ 2% и чаще, чем в группе плацебо (n = 308), включали:

· Лабораторные исследования: рост уровня АЛТ (рифаксимин – 2%, плацебо – 1%);

· Желудочно-кишечные расстройства: тошнота (рифаксимин – 2%, плацебо – 1%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся менее чем у 2% пациентов, лечивших СПК-Д в клинических исследованиях, включали:

· Инфекции и инвазии: клостридиальный колит,

· Лабораторные исследования: рост уровня креатинфосфокиназы в крови,

· расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Послерегистрационные наблюдения

Во время послерегистрационных наблюдений применение КСИФАКСАНА сообщалось о дополнительных побочных реакциях. Частоту этих побочных реакций нельзя определить, поскольку информация о них получена из спонтанных сообщений. Поэтому частота таких побочных явлений указывается как неизвестная (не может быть установлена из имеющихся данных).

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере из ПВХ-ПЭ-ПВДХ/алюминия; по 2, 3 или 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Альфасигма С. П. А./Alfasigma SpA

Местонахождение производителя и адрес места ведения деятельности.

Виа Энрико Ферми 1, 65020 Аланно (Пескара), Италия /

Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Италия.