Кадсила

Действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансин 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансин 20 мг/мл;

Другие составляющие: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Порошок концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и антитела конъюгаты с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторы 2 эпидермального фактора роста человека).

Код ATX L01F D03.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кадсила^® , трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором. стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3,5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб эмтансин подлежит рецепторопосредованной интернализации и последующей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила^®Сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

• Эмтансин трастузумаб, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсила^® , как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках избыточно экспрессируют HER2.

• DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства ^{Кадсила} , связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаба эмтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условиях in vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше активности таксанов и алкалоидов барвинка.

• Связывающий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие разницы в экспозиции трастузумаба эмтансин в зависимости от статуса заболевания (адъювантная терапия или терапия метастатической формы заболевания).

Всасывание

Трастузумаб эмтансин вводится внутривенно. Исследования других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977 и исследовании BO29738 и получавших препарат ^{Кадсила} в дозе 3,6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (Cmax) трастузумаба эмтансина в сыворотке крови (±16,5) мкг/мл и 72,6 (±24,3) мкг/мл соответственно. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после введения препарата центральный объем распределения трастузумаба эмтансин составлял 3,13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты CYP450 in vitro . Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата ^{Кадсила} пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата ^{Кадсила} составлял 0,68 л/сут, а период полувыведения (t1/2) составлял около 4 дней. Не наблюдалось накопление препарата ^{Кадсила} после повторного введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма самых длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумаба, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены ковариаты для фармакокинетических параметров трастузумаба эмтансин. Однако масштабы влияния этих ковариатов на экспозицию трастузумаба эмтансин показывают, что эти ковариаты вряд ли будут оказывать клинически значимое влияние на экспозицию препарата ^{Кадсила} . Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние ковариата (т. е. функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумаба и DM1 было ограничено и клинически не значимо. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаба эмтансин, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выведением с мочой.

Линейность/нелинейность

Препарат ^{Кадсила} при в/в введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2,4 до 4,8 мг/кг; пациенты, получавшие дозы менее или на уровне 1,2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ препарата ^{Кадсила} показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных отличий не наблюдалось в фармакокинетике препарата ^{Кадсила} среди пациентов в возрасте 75 лет (n=16).

Почечная недостаточность

Никакого формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата ^{Кадсила} показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата ^{Кадсила} у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек была подобна фармакокинетике с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать нельзя.

Печеночная недостаточность

Печень является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетика трастузумаба эмтансин и катаболитов, содержащих DM1, изучалась после введения 3,6 мг/кг трастузумаба эмтансин пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n=10), легкой степенью (класс A' n=10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлду – Пью; n=8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и катаболитов, содержащие DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), в плазме крови были низкими и сравнимыми у пациентов как с так и без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция (AUC) трастузумаба эмтансин в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести была примерно на 38% и 67% меньше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Экспозиция трастузумаба эмтансина (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести была в пределах наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией печени.

Формальное исследование фармакокинетики не проводилось и не проводился сбор фармакокинетических данных у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлду – Пью).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ препарата ^{Кадсила} показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку большую часть пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата ^{Кадсила} , составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата ^{Кадсила} формально не оценивалось.

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Препарат ^{Кадсила} как монотерапия показан для адъювантного лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с окончательным инвазивным заболеванием с локализацией в молочной железе и/или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе таксанов и HER2-.

Метастатический рак молочной железы (MРМЖ)

Препарат ^{Кадсила} применяют при HER2-положительном неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы как монотерапию после предварительной химиотерапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъ ювантной терапии, включавшей трастузумаб и препарат из группы таксанов (отдельно или в комбинации).

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Никаких официальных исследований взаимодействия препарата ^{Кадсила} с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitro исследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансин, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. Следует избегать одновременного применения препарата ^{Кадсила} с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, индинавиром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и инъекции). Учитывая это, следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом эмтансином, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 из кровяного русла (примерно 3 периода полувыведения ингибиторов). В случае, если назначенное одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечения трастузумабом эмтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно контролировать в отношении побочных реакций.

С целью улучшения отслеживаемости биологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата (^{Кадсила} ) должны быть четко указаны в медицинской документации пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила^® (трастузумаб эмтансин), а не другое лекарственное средство, в состав которого входит трастузумаб (в частности трастузумаб или трастузумаб дерукстекан). .

Тромбоцитопения

О тромбоцитопении или уменьшении числа тромбоцитов часто сообщалось при применении трастузумаба эмтансин. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, уменьшению дозы и приостановлению лечения (см. «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба эмтансин. Пациенты с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм ³ ) и пациенты, получающие антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать при лечении трастузумабом эмтансином. Не изучалось применение трастузумаба эмтансин пациентам с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм ³ до начала лечения. В случае уменьшения количества тромбоцитов до 3 степени или выше (3) трастузумаб эмтансин применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до 1 степени (≥ 75 000/мм ³ ) (см. «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Во время лечения трастузумабом эмтансин сообщалось о случаях геморрагических явлений, в частности со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальное последствие. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Если одновременное применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует производить с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения.

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований при лечении трастузумабом эмтансином наблюдалась гепатотоксичность, преимущественно в виде бессимптомного роста уровней сывороточных трансаминаз (трансаминит 1–4 степени) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышение уровней трансаминаз обычно было временным, с максимальным повышением в день 8 после применения препарата и с последующим снижением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние на уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ 1–2 степени увеличивалось в последующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до 1 степени или нормы в течение 30 дней с момента введения последней дозы трастузумаба эмтансин (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение эмтансином трастузумабом, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальное последствие из-за поражения печени, обусловленные применением препарата. На полученные результаты возможно влияли наличие сопутствующих заболеваний и/или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени следует контролировать до начала лечения и перед применением каждой дозы. У пациентов с повышением уровня АЛТ на начальном уровне (например, в связи с метастазами в печень) возможна склонность к поражению печени с более высоким риском побочных реакций со стороны печени 3–5 степени или повышение показателей функциональных печеночных проб. Рекомендации по снижению дозы препарата или прекращению его применения при повышении уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови приведены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение эмтансином трастузумабом, по результатам биопсии печени были выявлены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ВРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующимся распространенной доброкачественной трансформацией печеночной паренхимы в мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, которые наблюдаются во время компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза ВРГ лечение трастузумабом эмтансин необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение трастузумаба эмтансина пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2,5 ВМН или общего билирубина > 1,5 ВМН до начала лечения. При повышении уровней сывороточных трансаминаз > 3×ВМН и общего билирубина > 2× ВМН лечение следует окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нейротоксичность

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансин были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, в основном 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с метастатическим раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 3 степени и пациенты с ранним раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований.

Следует временно прекратить лечение трастузумабом эмтансином пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, до исчезновения симптомов или улучшения проявлений до ≤ 2 степени. Состояние пациентов следует клинически контролировать на постоянной основе по признакам/симптомам нейротоксичности.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом эмтансин, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение трастузумабом эмтансином, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляла 25 кг/м ² ).

До начала лечения, а также через регулярные промежутки времени (например, один раз в три месяца) во время лечения следует проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). При дисфункции левого желудочка в случае необходимости следует отсрочить введение препарата или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях у пациентов на начальном уровне ФВЛЖ составила ≥ 50%. Из клинических исследований исключали пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, серьезной кардиальной аритмией, требующей лечения, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев перед рандомизацией или имеющейся одышкой в состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования.

В обсервационном исследовании (BO39807) у пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49% в условиях реальной клинической практики наблюдались случаи снижения ФВЛЖ > 10% от исходного уровня и/или застой. Решение о применении трастузумаба эмтансин пациентам с метастатическим раком молочной железы с низким значением ФВЛЖ следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, и у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата ^{Кадсила} были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая пневмониты, иногда приводившие к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, утомляемость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется окончательно прекратить лечение препаратом ^{Кадсила} пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита, за исключением лучевого пневмонита во время адъювантного лечения, когда трастузумаб эмтансин следует отменить навсегда в случае пневмонита ³ 3 степени или 2 см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в покое из-за вызванных прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнений, сопутствующих заболеваний и у тех, кто одновременно получает лучевую терапию на участок легких, возможен повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом ^{Кадсила} пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом ^{Кадсила} не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать по поводу инфузионных реакций, особенно во время первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применения препарата ^{Кадсила} были зарегистрированы инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из таких симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В общем, эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом ^{Кадсила} пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом ^{Кадсила} необходимо окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. Способ применения и дозы).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом эмтансин пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; Лечение трастузумабом эмтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата ^{Кадсила} наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечение трастузумабом эмтансин нужно окончательно прекратить.

Реакции в месте инъекции

Экстравазация трастузумаба эмтансин во время инъекции может привести к локальной боли. В исключительных случаях возможны тяжелые поражения тканей и некроз эпидермиса. При возникновении экстравазации необходимо немедленно прекратить инфузию и регулярно осматривать пациента, поскольку некроз может возникать в течение дней/недель после инфузии.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения ^{Кадсилом} и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнеркам следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных о применении препарата ^{Кадсила} беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата ^{Кадсила} , может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, получавших трастузумаб. Исследования применения животноводствам близкородственного химического соединения того же класса майтансиноидов, что и DM1, предполагают, что DM1 – ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент препарата ^{Кадсила} , очевидно, имеет тератогенный и потенциально эмбриотоксический эффекты.

Применение препарата ^{Кадсила} беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом ^{Кадсила} .

Кормление грудью

Остается неизвестным, проникает ли препарат ^{Кадсила} в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств выделяется в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом ^{Кадсила} . Женщины могут начать кормление грудью через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования отдаленной токсичности не проводились для трастузумаба эмтансин.

Трастузумаб эмтансин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие известные побочные реакции, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции (приливы, озноб, повышение температуры, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия), следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами до уменьшения этих симптомов.

Лечение препаратом ^{Кадсила} в виде внутривенной инфузии следует проводить только под наблюдением медицинского специалиста (подготовленного для лечения аллергических/анафилактических инфузионных реакций в условиях, когда возможно немедленное проведение всех мер неотложной помощи), имеющий опыт лечения онкологических больных (см. раздел «Особенности применения »).

Пациенты, получающие препарат ^{Кадсила} , должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2,0 при оценке с помощью метода гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной. гибридизации in situ (FISH) посредством валидированного метода.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила^® (трастузумаб эмтансин), а не другое лекарственное средство, в состав которого входит трастузумаб (в частности трастузумаб или трастузумаб дерукстекан). .

Препарат ^{Кадсила} должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.

Рекомендованная доза ^{Кадсила} составляет 3,6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл).

Начальную дозу вводят в виде 90-минутной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата по поводу появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения при проведении инфузии. При послерегистрационном применении наблюдались случаи отсроченного поражения или некроза эпидермиса после экстравазации (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если предварительные инфузии переносились хорошо, следующие дозы ^{Кадсила} можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать состояние пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии ^{Кадсила} необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата ^{Кадсила} необходимо прекратить.

Продолжительность лечения

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Пациентам необходимо получить в общей сложности 14 циклов лечения, если не разовьется прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Метастатический рак молочной железы (MРМЖ)

Пациентам необходимо получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может потребовать временного прекращения введения препарата, снижения дозы или прекращения лечения ^{Кадсилом} в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1–2.

Дозу препарата ^{Кадсила} не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата

Таблица 2

Рекомендации по изменению дозы препарата

AЛT – аланинаминотрансфераза; AСT – аспартатаминотрансфераза, ЗСН – застойная сердечная недостаточность, ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка, СДЛЖ – систолическая дисфункция левого желудочка, TBILI – общий билирубин, ВМН – верхний предел нормы.

*До начала лечения трастузумабом эмтансин.

Отсроченная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ожидать следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введением доз препарата. Следующую дозу следует вводить в соответствии с рекомендациями по дозировкам, приведенными выше.

Периферическая нейропатия

Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат ^{Кадсила} , пока нейропатия не восстановится до ≤ 2 степени. При восстановлении лечения можно рассмотреть вопрос о понижении дозы (см. таблицу 1).

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата ^{Кадсила} пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется. Недостаточно данных для установления безопасности и эффективности препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Однако результаты анализа подгрупп 345 пациентов в возрасте ≥ 65 лет в исследовании MO28231 демонстрируют тенденцию к повышению частоты нежелательных явлений 3, 4 и 5 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводящих к временному прекращению/полной отмене применения лекарственного средства. частотой нежелательных явлений 3 и более высокой степени, классифицированных как связанные с лекарственным средством.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтансин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы при применении препарата ^{Кадсила} в начальной дозе пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не требуется (см. Фармакокинетика). Потенциальная потребность коррекции дозы препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому состояние пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Трастузумаб эмтансин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, которая наблюдалась при применении трастузумаба эмтансин (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата ^{Кадсила} детям (до 18 лет) не установлены.

Специальные инструкции по применению

При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов следует выполнять соответствующие процедуры.

Восстановленный раствор препарата ^{Кадсила} следует разводить в инфузионных пакетах из поливинилхлорида или полиолефина, не содержащих в своем составе латекса и поливинилхлорида.

Если для инфузии применяется 0,9% (9 мг/мл) раствор натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что подготовленный и вводимый лекарственный препарат – это Кадсила^® (трастузумаб эмтансин), а не другое лекарственное средство, в состав которого входит трастузумаб (в частности трастузумаб или трастузумаб дерукстекан). .

Инструкции по восстановлению

С помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтансин. С помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтансин. Путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного его растворения. Флакон не встряхивают!

Восстановленный раствор перед его применением необходимо визуально проверить на присутствие твердых частиц и возможное изменение цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Цвет восстановленного раствора должен быть от бесцветного до светлокоричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы либо мутный, либо изменил цвет.

Инструкции по разведению

Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3,6 мг трастузумаба эмтансин/кг массы тела (применительно к режиму снижения дозы препарата см. выше ):

Объем (мл) = общая доза введения (масса тела (кг) × доза препарата (мг/кг))

20Мг/мл (концентрация восстановленного раствора)

Подходящее количество раствора необходимо отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,45% (4,5 мг/мл) раствора хлорида натрия или 0,9% (9 мг/мл) раствора натрия хлорида. Раствор глюкозы (5%) не следует использовать (см. раздел «Несовместимость»). Раствор хлорида натрия (0,45%) можно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Если для инфузии применяется 0,9% раствор натрия хлорида, необходимо использование полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0,20 или 0,22 микрон. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, следует немедленно использовать. При хранении раствор для инфузии не замораживают и не встряхивают.

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки нужно утилизировать.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Срок годности восстановленного раствора

Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ^о С. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ^о С при условии, что приготовление восстановленного раствора происходило в контролируемых и асептических условиях. После 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб эмтансин следует утилизировать.

Срок годности готового (разбавленного) раствора для инфузий

Восстановленный раствор Кадсила^® , разведенный в инфузионном пакете, содержащий 0,9% (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий или 0,45% (4,5 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий, стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ^о С при условии, что приготовление этого раствора происходило в контролируемых и валидированных условиях. Могут наблюдаться частицы при хранении при разведении в 0,9% растворе натрия хлорида.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Кадсила} детям не установлены.

Антидот трастузумаба эмтансин неизвестен. Состояние пациента при передозировке препарата следует тщательно контролировать в отношении симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось при лечении трастузумабом эмтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб эмтансин в дозе 6 мг/кг и умер примерно через 3 недели после передозировки препарата; причинная связь между смертью и применением препарата ^{Кадсила} не установлена.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата ^{Кадсила} оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациента с раком молочной железы, при этом:

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (>0,5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, абдоминальная боль, мышечно-скелетная боль и рвота; наиболее частыми побочными реакциями (≥ 25%) при применении трастузумаба эмтансин были: тошнота, слабость, мышечно-скелетная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровней трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций было 1 или 2 степени тяжести. наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (>2%) по общим терминологическим критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 и

Ниже приведены совокупные данные общего периода лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N=1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом эмтансином − 10) и исследовании раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N=740; среднее количество циклов лечения трастузумабом ем.

Инфекции и инвазии : очень частые – инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – тромбоцитопения, анемия; частые – нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые – повышенная чувствительность к препарату.

Нарушения обмена веществ и питания: частые – гипокалиемия.

Психические нарушения : очень частые – бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые – периферическая нейропатия, головная боль; частые – дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органов зрения: частые – сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.

Со стороны сердца: частые – дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов : очень частые – кровоизлияния; частые – артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечастые – пульмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; частые – диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые – повышение уровня трансаминаз; частые повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; нечасто – гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – сыпь, зуд, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые – скелетно-мышечная боль, боли в суставах, боли в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые – слабость, лихорадка, астения; частые – озноб, периферические отеки; нечасто – экстравазация в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые – инфузионные реакции; нечастые – легочный пневмонит.

Описание отдельных побочных реакций

Тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансин у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов, регистрировалось у 24,9% пациентов и было наиболее частой побочной реакцией, что приводило к прекращению лечения (2,6%). О тромбоцитопении сообщалось у 28,5% пациентов, получавших трастузумаб эмтансин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частой из побочных реакций всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, а также наиболее частой побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения (4,2%), прерыванию лечения и уменьшению дозы. У большинства пациентов наблюдалась тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000/мм ³ ), при этом максимальное снижение числа тромбоцитов наблюдалось в день 8; В общем, число тромбоцитов повысилось до 0 или 1 степени (≥ 75 000/мм ³ ) до момента введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени (3) составила 8,7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом эмтансином, и 5,7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Кровотечение

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин о геморрагических событиях сообщалось у 34,8% пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составляла 2,2%. О геморрагических событиях у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось у 29% пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥3 степени) составила 0,4%, в том числе одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были отмечены случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом ^{Кадсила} наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1–4 степени) (см. раздел «Особенности применения»). Повышение уровней трансаминаз было, как правило, временным. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата ^{Кадсила} на уровне трансаминаз, и в целом с последующим восстановлением трансаминаз до начального уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано у 24,2% пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 или 4 степени – у 4,2% и 2,7% пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1–6). О повышении уровней трансаминаз сообщалось у 32,4% пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось у 1,5% пациентов с ранним раком молочной железы. Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени не ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансин (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба эмтансин (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований при лечении трастузумабом эмтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось у 2,2% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0,4% пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно у 22% (у 7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40–49%, которым было начато лечение трастузумабом эмтансином, от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность; у большинства пациентов наблюдались другие сердечно-сосудистые факторы риска. Информацию о модификации дозы при снижении ФВЛЖ см. в таблице 2 в разделе «Способ применения и дозы» и в разделе «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансин были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составляла 29,0% и ≥2 степени – 8,6%. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составляла 32,3% и ≥2 степени – 10,3%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин об инфузионных реакциях сообщалось у 4% пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаях инфузионных реакций 3 степени тяжести. Об инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. Об инфузионных реакциях сообщалось у 1,6% пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Реакции повышенной чувствительности

О реакциях повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось у 2,6% пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакциях гиперчувствительности сообщалось у 2,7% пациентов с РРМЖ, 3 или 4 степени – у 0,4% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности было легкой или средней степени тяжести и исчезало на фоне лечения. Рекомендации по модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Иммуногенность

Как и все белки, имеющие терапевтический эффект, трастузумаб эмтансин обладает потенциалом для иммунного ответа. В общей сложности 1243 пациента в семи клинических исследованиях были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение трастузумаба эмтансин в виде образования антитерапевтических антител (АТА). У 5,1% пациентов (63 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумабу эмтансин в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фазы у 6,4% (24/376) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин. В исследовании EMILIA (TDM4370g/BO21977) у 5,2% (24/466) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин, из них у 13 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) у 3,7% (15/401) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу эмтансин, из них у 5 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. Из-за низкой частоты обнаружения антитерапевтических антител невозможно сделать вывод о влиянии антител на трастузумаб эмтансин на фармакокинетику, безопасность и эффективность применения трастузумаба эмтансин.

Экстравазация

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансин наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 ч после инфузии. При послерегистрационном применении наблюдались случаи поражения или некроза эпидермиса после экстравазации в течение дней/недель после инфузии. На сегодняшний день неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом эмтансином (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 приведена информация об отклонении лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом ^{Кадсила} , в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977/EMILIA и исследования BO27938/KATHERINE.

Таблица 3

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, участвовавших в исследовании TDM4370g/BO21977/EMILIA

Таблица 4

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, участвовавших в исследовании BO27938/KATHERINE

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Восстановленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.

Не следует использовать раствор глюкозы (5%), поскольку он приводит к агрегации белка.

Трастузумаб эмтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции по применению».

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки препарата 160 мг) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопеи, герметизированный резиновой ламинированной пробкой, с последующим обжимом алюминиевым пачком. что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария