Эндоксан 1 Г

Действующее вещество: cyclophosphamide;

1 флакон содержит:

Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белого цвета кристаллическое вещество.

Антинеопластические средства. Алкелечебные соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид. Код АТХ L01A А01.

Фармакодинамика

Циклофосфамид - это антинеопластическую средство класса оксазафосфоринов. Он родственный азотистым ипритом.

Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo главным образом с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидроксициклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомеров - альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкелечебными метаболитами и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву и перекрестного соединения поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие не специфична для фазы клеточного цикла, но специфическая для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивная действие циклофосфамида.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как ифосфамид, а также с другими алкилувальнимы веществами.

Фармакокинетика

Уровни в крови после внутривенного и перорального применения является био эквивалентными.

Всасывания

Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. У человека после разовой инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются до 72 часов.

Метаболизм

В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биоактивации происходит только в организме.

У пациентов с нарушением функции печени биотрансформация циклофосфамида замедленная. В связи с этим в случаях патологически сниженной активности холинэстеразы наблюдается удлинение периода полувыведения из сыворотки крови.

Циклофосфамид был обнаружен в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты пересекают плацентарный барьер.

Вывод

Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7 часов у взрослых и 4 часа - у детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови на 50%.

Вывод циклофосфамида и его метаболитов преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин.

Рекомендуется уменьшить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Фармакокинетический/фармакодинамический взаимосвязь

После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяло фармакокинетику нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой концентрация/время в плазме крови исходного соединения, скорее всего вследствие аутоинфекции метаболической активности микросомальных ферментов.

Эндоксан® предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в сочетании с другими антинеопластическими средствами:

• Индукция ремиссии и консолидирующая терапия при Острый лимфобластный лейкоз;
• индукция ремиссии при болезни Ходжкина;
• неходжкинская лимфома (в зависимости от гистологического типа и от стадии заболевания также в виде монотерапии);
• хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) после отсутствия эффективности стандартной терапии (хлорамбуцил/преднизон);
• индукция ремиссии при плазмоцитоме (также в комбинации с преднизоном);
• адъювантной терапии рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;
• паллиативная терапия распространенного рака молочной железы;
• распространенный рак яичников;
• мелкоклеточный рак легких;
• саркома Юинга;
• нейробластома;
• рабдомиосаркома у детей;
• остеосаркома.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:

• Тяжелых апластическая анемия - в виде монотерапии или в комбинации с антитромбоцитарным глобулином;
• острый миелоидный и острый лимфобластный лейкоз - в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном;
• хроническом миелоидного лейкоза - в сочетании с облучением всего тела или бусульфаном.

Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозе Вегенера.

Эндоксан® противопоказан при:

• Повышенной чувствительности к циклофосфамида, его метаболитов или другим компонентам препарата;
• тяжелых нарушениях функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, перед тем проходили лечение цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией)
• воспалении мочевого пузыря (цистит)
• непроходимости мочевыводящих путей
• активных инфекциях;
• беременности или кормления грудью.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, такие как верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие HLA -идентичности с запланированным донором в случае хронического миелоидного лейкоза, необходимо тщательно выяснить до начала подготовительной терапии лекарственным средством эндоксан®.

При применении лекарственного средства эндоксан® и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.

При запланированном одновременном или последовательном применении других веществ или видов терапии, увеличивают вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.

Пациенты, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. Пациенты, которые получают циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать относительно возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы. Всего за пациентами следует наблюдать на предмет усиленной/уменьшенной терапевтической эффективности и/или повышение частоты и тяжести побочных эффектов вещества, вступает во взаимодействие. Может потребоваться коррекция дозы.

Взаимодействия, негативно влияют на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшенная активация циклофосфамида может уменьшать эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляют активацию циклофосфамида и, таким образом, уменьшают эффективность циклофосфамида, относятся:

• Апрепитант;
• бупропион;
• бусульфан: отмечалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида клиренс циклофосфамида снижался и период полувыведения удлиняется у пациентов, принимавших высокие дозы циклофосфамида меньше чем через 24 часа после приема высокой дозы бусульфана;
• ципрофлоксацин Сообщалось, что в дополнение к уменьшенной активации циклофосфамида при применении перед терапией циклофосфамидом (используемый для подготовки к трансплантации костного мозга) ципрофлоксацин приводил к рецидиву основного заболевания;
• хлорамфеникол;
• флуконазол;
• итраконазол;
• прасугрел;
• сульфаниламиды;
• тиотепа: отмечалось значительное угнетение биоактивации препаратом тиотепа при высокодозной химиотерапии, если Тиотепа применяли по 1 час до введения циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, что приводит к росту частоты и тяжести побочных эффектов, возможное при применении таких препаратов:

• Аллопуринол;
• хлоралгидрат;
• циметидин;
• дисульфирам;
• глицеральдегид;
• индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): могут повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Следует учитывать возможность стимуляции печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов в случае предварительного или сопутствующего применения веществ, способных приводить к повышению активности этих ферментов, таких как рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой и кортикостероиды;
• ингибиторы протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Применение схем, в основе которых лежит применение ингибиторов протеазы, как установлено, сопровождается большей частотой инфекций и нейтропении у пациентов, принимающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид («СВЕ-схема») по сравнению с теми, кто применяет схемы на основе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ).

Ондансетрон

Сообщалось о фармакокинетическое взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, негативно влияют на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации (усиление) токсических эффектов.

Повышенная гемотоксичнисть и/или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и таких препаратов, как:

• Ингибиторы ангиотензин фермента (АПФ): ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению;
• натализумаб;
• паклитаксел: усиление гемотоксичности отмечалось при применении циклофосфамида после инфузии паклитаксела;
• тиазидные диуретики;
• зидовудин.

Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• Антрациклины;
• цитарабин;
• пентостатином;
• лучевая терапия зоны сердца;
• трастузумаб.

Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• Амиодарон;
• ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно- макрофагальный колониестимулирующий фактор): сообщалось о повышенном риске легочной токсичности у пациентов, получавших цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и ГКСФ или ГМКСФ.

Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:

• Амфотерицин В;
• индометацин: острая водная интоксикация отмечалась при одновременном применении индометацина.

Усиление других токсических воздействий:

• Азатиоприн: повышенный риск гепатотоксичности (некроз печени);
• бусульфан Сообщалось о повышении частоты венооклюзийнои болезни печени и мукозита;
• ингибиторы протеазы: повышение частоты мукозита;
• аллопуринол и гидрохлоротиазид: усиленный миелосупрессивный эффект.

Другие взаимодействия

• Алкоголь

Пониженная противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и одновременном пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.

У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвота и тошнота.

• Этанерцепт

У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепт к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

• Метронидазол

Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыясненным.

В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.

• Тамоксифен

Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии усиливает риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и/или действие других препаратов

• Бупропион

Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона.

Активация бупропион может снизиться, что приводит к снижению эффективности.

• Кумариновые препараты

Усиление (повышенный риск кровотечения) и ослабление (уменьшенная антикоагулянтная активность) действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.

• Циклоспорин

Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получившими только циклоспорин. Такое взаимодействие приводит к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».

• Деполяризующие миорелаксанты

Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивого ингибирования активности холинэстеразы. Это может продлить нейромышечную блокаду, вызванную сукцинилхолину. При одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолину) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Сообщалось, что цитотоксическое терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксину в форме таблеток, что приводило к снижению терапевтической эффективности этих препаратов.

• Вакцины

Иммуносупрессивная действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекциям, индуцированных вакцинами.

• Верапамил

Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения, может нарушать терапевтическую эффективность верапамила.

• Сульфонилмочевина

При одновременном применении может усиливаться глюкозозжевальный эффект сульфонилмочевины.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их поздние последствия, описанные ниже и в других разделах, могут быть противопоказанием к применению, если только лекарственное средство эндоксан® не применяют для лечения состояния, угрожающего жизни. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемой пользы.

Как и все противоопухолевые средства, эндоксан® следует с осторожностью применять слабым и пожилым пациентам, а также пациентам, которые предварительно прошли курс радиотерапии. Пациенты с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими болезнями печени или почек и уже имеющимися болезнями сердца также следует внимательно наблюдать. У больных диабетом в течение терапии циклофосфамидом также следует осуществлять тщательный мониторинг метаболизма глюкозы.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией в связи с порфирогенною действием циклофосфамида.

Предостережение

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами

При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.

Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции

Применение циклофосфамида может повлечь миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.

Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальных инфекций. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, принадлежат пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.

В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и/или противогрибковые средства.

В общем снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов может ускоряться, а время, необходимое для восстановления их количества, может увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.

Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро, и уровне клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.

Тяжелой миелосупрессии стоит ожидать особенно у пациентов, ранее и/или сопутствующей проходят химиотерапию и/или лучевую.

Гематологические параметры всех пациентов в период лечения следует тщательно контролировать.

• Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения [с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество снижается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм³)].В случае длительного лечения в целом достаточно осуществлять мониторинг с интервалом примерно 14 дней.

• Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через Соответствующие промежутки времени после введения.

Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему

На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв/некроза, а также фиброза/контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.

В случае уротоксичности может возникнуть необходимость прервать терапию.

Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.

Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.

Уротоксичное влияние возможно как при кратковременном, так и при долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагический цистит после применения разовых доз циклофосфамида.

Предыдущая или сопутствующая лучевая или терапия бусульфаном повышают риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.

В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей (см. Раздел «Противопоказания»).

Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Надлежащее применение «месневи» и/или потребления большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно опорожняя мочевой пузырь.

Гематурия обычно проходит через несколько дней после отмены циклофосфамида, но может быть устойчивой. Если на фоне лечения развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение следует приостановить до нормализации состояния.

На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.

При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей жидкости в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

Кардиотоксичность: применение пациентам с болезнями сердца

На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардиту, которые могут сопровождаться значительным перикарда выпотом и тампонадой сердца и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Результаты гистопатологических исследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Острая кардиотоксичность отмечалась после приема разовой дозы циклофосфамида менее 20 мг/кг.

После прохождения схем лечения, включающих применение циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмии) .

Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и/или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.

Легочная токсичность

Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонита и легочного фиброза. Также отмечены случаи венооклюзийнои болезни легких и другие формы легочной токсичности.

Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.

Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.

Повышается риск рака мочевого тракта, а также риск миелодиспластический изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К других злокачественных новообразований, отмечаются после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающие его применения, относятся лимфомы, рак щитовидной железы и саркомы.

В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции inutero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно уменьшить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионная болезнь печени

Случаи венооклюзийнои болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.

Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, мучительной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммунодепрессивных доз циклофосфамида.

Осложнениями ВОХП могут быть гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальный исход ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.

К факторам риска, которые делают пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозной циторедуктивной терапии, относятся:

• Уже имеющиеся нарушения печеночных функций;
• предыдущая радиотерапия брюшной полости;
• низкий балл общего состояния.

Генотоксичность

Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам - зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.

Мужчинам следует подождать не менее 6 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка.

Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к пониженной частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенного риска пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.

Поло активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенеза и сперматогенеза. Он может вызывать стерильность у лиц обоего пола.

Развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и состояния функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, обусловленная циклофосфамидом, может быть необратимой.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связанная с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, которых лечат циклофосфамидом.

В частности, у женщин старшего возраста аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщали в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, Которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в общем нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходивших лечение циклофосфамидом в препубертатном период, в будущем беременели.

Девочки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

Мужчинам, которые проходят лечение циклофосфамидом, рекомендуется проконсультироваться по консервации спермы перед началом терапии.

У мужчин, которых лечат циклофосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия, которые обычно связаны с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают в ЭТИХ пациентов.

В мальчиков, Которые проходят лечение циклофосфамидом в препубертатном период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиться некоторую степень атрофии яичек.

Азооспермия, вызванная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратимой, хотя восстановление может не происходить в течение нескольких лет после завершения терапии.

Мужчины, которые стали временно стерильными через циклофосфамид, впоследствии начинали детей.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.

Меры безопасности

Алопеция

Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.

Алопеция может прогрессировать до облысения.

Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.

Тошнота и рвота

Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.

Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотных препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усиливать рвота и тошнота, вызванные применением циклофосфамида.

Стоматит

Циклофосфамид может вызвать стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).

Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчения стоматита.

Паравенозное введение

Цитостатический эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозные введение низкий.

В случае непреднамеренного паравенозные введение циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через уже введенную иглу и принять другие необходимые меры.

Применение пациентам после адреналэктомии

Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.

Для пациентов с нарушениями функции печени или почек необходимо уменьшить дозу циклофосфамида (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Применение циклофосфамида в рамках подготовки к трансплантации костного мозга нужно осуществлять исключительно в гематоло-онкологических центрах, в которых специалисты с соответствующим опытом и оснащение для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение пациентам перед аллогенной трансплантацией костного мозга

Показания к трансплантации костного мозга с применением для подготовительной терапии препарата эндоксан® зависят от комплексной совокупности факторов и учитываются в индивидуальном порядке. К важных факторов для принятия решения в пользу трансплантации костного мозга относятся: стадия болезни, прогноз (группа риска), характер и успешность предыдущих схем лечения основной болезни, возраст пациента и его общее состояние, а также наличие подходящего донора костного мозга.

Беременность

Лечение циклофосфамидом может повреждать генетический материал у женщин. В связи с этим циклофосфамид не следует применять в период беременности.

Если лечение показано в течение первого триместра беременности для защиты жизни пациентки, обязательна медицинская консультация по потенциальной угрозы для плода и прерывания беременности.

После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о риске тератогенных эффектов, хотя и незначительно. Женщинам нельзя беременеть во время лечения эндоксан® и 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.

Кормление грудью

Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Половозрелым пациентам мужского и женского пола во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять средства контрацепции.

По мутагенного влияния и возможных последствий для фертильности см. в разделе «Особенности применения».

В связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как тошнота, рвота и ассоциированная слабость кровообращения, решение относительно того, пациенты, которых лечат препаратом эндоксан®,могут управлять автотранспортом или работать с механизмами, должен принимать врач в индивидуальном порядке. Особенно это касается ситуаций, когда пациенты употребляют алкоголь.

Дозировка следует подбирать для каждого пациента индивидуально.

Следующие рекомендации по дозированию касаются и детей, и взрослых.

Индукция ремиссии и консолидационных терапия при остром лимфоцитарном лейкозе

Циклофосфамид применяют детям и взрослым в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типовое дозирования с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг /м² площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида внутривенно, например в комбинации с цитарабином и меркаптопурином.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

600 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 5-й, также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина

650 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («COPP протокол»).

Неходжкинские лимфомы

Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним/высоким степеням малигнизации:

НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;

НХЛ со средним или высоким степенью малигнизации 750 мг/м² ППТ циклофосфамида в/в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.

Плазмоцитома

1000 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.

Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP протокол», который приводится ниже

400мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустин, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.

Рак молочной железы

Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:

«CMF-протокол» 600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

«CAF-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.

Распространенный рак яичников

750 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.

500-600 мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.

Мелкоклеточный рак легких

Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»

1000мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.

Саркома Юинга

Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже «VACA протокол»:

500 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно 1 раз в неделю в комбинации с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.

Остеосаркомы

Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведены протокол Мультиинституционального исследования остеосаркома (МИОS) как пример адъювантной терапии: 600 мг/м² ППТ циклофосфамида внутривенно в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42- и недели лечения в комбинации с блеомицин, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.

Нейробластома

Зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже «OPEC протокол»

600мг/м² ППТ циклофосфамида в в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.

Рабдомиосаркома у детей

Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типовое дозирования для пациентов на стадии III (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней с многократным повторением в сочетании с винкристином и актиномицином D («VAC-протокол» ).

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при острой миелоидной и острого лимфобластного лейкоза

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как результаты лечения могут существенно отличаться при применении различных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидного лейкоза

60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.

Примечание: при хроническом миелоидного лейкоза обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к сходным результатам терапии.

Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии

Следующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:

50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарный глобулином.

При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в сутки 4 дня подряд.

Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозе Вегенера

Начальная доза 500-1000 мг/м² ППТ в.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, снижена почечная экскреция может приводить к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может вызвать повышенную токсичность, что следует учитывать при определении дозы для таких пациентов. При нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы примерно на 50% при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа, хотя может наблюдаться разница в клиренсе в зависимости от системы диализа, которую используют. Для пациентов, которым требуется диализ, следует согласовать интервал времени между применением лекарственного средства эндоксан® и сеансом диализа (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Тяжелые нарушения функции печени могут сопровождаться пониженной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения эндоксан®,следует учитывать при выборе дозы и интерпретации ответы на выбранную дозу. При нарушении функции печени рекомендуется снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат эндоксан® следует применять с осторожностью в связи с более высокой частотой снижения функции печени, почек, сердца или других органов, а также наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств в этой группе пациентов. В связи с этим нужен усиленный мониторинг на предмет развития токсических эффектов, также может потребоваться коррекция дозы.

Введение лекарственного средства эндоксан® должно осуществляться только врачами с опытом в области онкологии/ревматологии или под их наблюдением.

Дозы, длительность терапии и интервалы между курсами зависят от соответствующих терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, применяется, общего состояния здоровья пациента, функций органов, а также лабораторных показателей (особенно анализов крови).

В случае применения лекарственного средства в комбинации с другими цитотоксическими препаратами с подобными уровнями токсичности может потребоваться уменьшить дозу или продлить интервалы, в течение которых препарат не применяется.

Можно рассмотреть вопрос о назначении средств стимуляции гематопоэза (колониестимулирующий факторов и стимуляторов эритропоэза) для снижения риска возникновения миелосупрессивных осложнений и/или облегчения применения необходимых доз.

Обструкцию мочевыводящих путей, воспаление мочевого пузыря, инфекции и нарушения баланса электролитов необходимо исключить и/или вылечить до начала терапии (см. Раздел «Особенности применения»).

При применении лекарственного средства эндоксан® или немедленно после того пациентам необходимо потреблять или получить инфузии должного количества жидкости, чтобы индуцировать диурез и, таким образом, снизить риск токсического воздействия на мочевыводящие пути. В связи с этим препарат следует применять утром (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время лечения пациентам не следует есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок, поскольку это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время лечения лекарственным средством эндоксан® следует регулярно делать анализ крови и мочевого осадка (см. Раздел «Особенности применения»).

Эндоксан® вводят внутривенно в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Внутривенно препарат желательно вводить в виде инфузии.

Чтобы снизить риск развития нежелательных реакций, которые считают зависимыми от скорости введения лекарственного средства (например отек лица, головная боль, заложенность носа, ощущение жжения на волосистой части головы), эндоксан® в виде инъекции или инфузии следует вводить очень медленно.

Продолжительность инфузии также соответствовать объему и типа жидкости-носителя, которую планируется вводить. Продолжительность инфузии может составлять от 30 минут до 2 часов.

Для парентерального применения в виде непосредственной болюсной инъекции препарат эндоксан® следует восстановить с помощью физиологического раствора (0,9% натрия хлорида). В случае восстановления лекарственного средства эндоксан® водой образуется гипотонический раствор, который нельзя вводить напрямую.

Для применения в виде инфузии препарат эндоксан® восстанавливают в стерильной воде или физиологическом растворе и добавляют к рекомендованному раствора для инфузий.

Перед применением препарат нужно осмотреть на предмет видимых посторонних частиц и изменения окраски, если раствор и емкость, в которой он находится, дают такую возможность. Перед введением вещество должно полностью раствориться.

Приготовление раствора

Для приготовления 2% изотонического раствора добавляют соответствующий объем физиологического раствора до сухого вещества (10 мл физиологического раствора к лекарственному средству эндоксан® 200 мг, 25 мл - к лекарственному средству эндоксан® 500 мг и 50 мл - к препарату эндоксан® 1 г).

Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.

При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата эндоксан® добавляют к раствору Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы до общего объема примерно 500 мл.

Дети.

Рекомендации по подбору дозы и применение препарата у детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.

К серьезным последствиям передозировки относятся проявления дозозависимого токсического воздействия, такие как миелосупрессия, уротоксичнисть, кардиотоксичность (включая сердечную недостаточность), венооклюзийна болезнь печени и стоматит (см. Раздел «Особенности применения»).

Пациенты, которые получили чрезмерную дозу, следует внимательно наблюдать на предмет развития токсических эффектов, в частности гематотоксичности.

Специфический антидот циклофосфамида неизвестный.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся с помощью диализа. Поэтому для лечения передозировки вследствие попытки суицида или непреднамеренного передозировки показан быстрый гемодиализ.

В случае передозировки необходимо прервать применение лекарственного средства эндоксан® и принять поддерживающих мероприятий, в том числе провести необходимое лечение любых сопутствующих инфекций, миелосупрессии или других токсических эффектов.

Профилактика цистита с помощью «месневи» может предотвратить или ограничить уротоксични эффекты передозировки циклофосфамидом (см. Раздел «Особенности применения»). «Месневи» следует применить немедленно после передозировки лекарственного средства эндоксан®.Для предотвращения геморрагического цистита внутривенно «месневи» можно применить в течение 24-48 часов.

Примечание: при непреднамеренном паравенозные введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом имеет место после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.

Однако, если экстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введен препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и зафиксировать конечность.

Приведенные ниже побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

1 В том числе реактивация других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций. включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе случаи с летальным исходом), Pneumocystisjiroveci,опоясывающий герпес, стронгилоиды, сепсис и септический шок (включая случаи с летальным исходом).

2 Включая летальные случаи.

3 Включая острый миелолейкоз и острый промиелоцитарный лейкоз.

4 В случае терапии большими дозами: очень часто.

5 Персистериющие явление.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют осуществлять мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работникам здравоохранения следует сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему фармаконадзора.

В закрытых флаконах - 3 года.

Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов (при этом хранить при температуре не выше 8 °C).

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °C, в недоступном для детей месте.

В процессе транспортировки или хранения препарата эндоксан® в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленную вещество, можно легко визуально отличить от тех, которые содержат неповрежденную активное вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержанием запрещается!

Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.

По 200 мг или 500 мг, или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Для лекарственного средства эндоксан® 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероли из пленки.

По рецепту.

Бакстер Онколоджи ГмбХ /

Baxter Oncology GmbH.

Адрес

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия /

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.