Энап-НL

Действующие вещества: 1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

Другие составляющие : натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат, краситель хинолиновый желтый (Е 104) – только у Енап^® -Н.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Енап^® -HL: круглые плоские таблетки белого цвета с насечкой с одной стороны со скошенными краями.

Енап^® -H: круглые плоские таблетки желтого цвета с насечкой с одной стороны, со скошенными краями.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Код АТХ С09В А02.

Фармакодинамика

Лекарственное средство представляет собой комбинацию ингибитора АПФ (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

АПФ – это пептидиловая дипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизуется в эналаприлат, который подавляет АПФ. Подавление АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина II, что приводит к увеличению активности ренина плазмы крови (из-за угнетения отрицательной обратимой связи при высвобождении ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининази II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина, являющегося мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов эналаприла остается невыясненной.

Механизм действия

Хотя механизм, через который эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющей основную роль в регуляции артериального давления, эналаприл может оказывать антигипертензивный эффект даже у пациента.

Эналаприла малеат – гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид – диуретическое и антигипертензивное средство, увеличивающее активность ренина плазмы. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида способствует большему снижению АД у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET – текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом, VA NEPHRON-D – исследование нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов, изучали применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистами) II.

ONTARGET – исследование, проведенное при участии пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождавшегося признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D – исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного результата относительно почек или сердечно-сосудистой системы и снижения смертности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также могут относиться к другим ингибиторам АПФ и АРА II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и АРА II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE, исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, было призвано проверить преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями. сердечно-сосудистой системы или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Немеланомный рак кожи

В эпидемиологических исследованиях была установлена кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (НМРЖ). Одно исследование охватывало 71533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), из 1430883 и 172462 пациентов группы контроля соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) были связаны со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23–1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Наблюдалась четкая взаимосвязь между совокупной дозой и случаями БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и влиянием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы выявлено в контрольной группе из 63 067 человек при использовании стратегии случайной выборочной совокупности. Была продемонстрирована четкая связь с совокупной дозой для каждого пациента с скорректированным КР 2,1 (95% ДИ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) — для высокой совокупной дозы. (не менее 25000 мг) и КР 7,7 (5,7–10,5) — для наивысшей совокупной дозы (не менее 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Эналаприл

После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. Основываясь на показателе выведения с мочой, объем абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет примерно 60-70%.

После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется в эналаприлат – мощный ингибитор АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3–4 ч после перорального применения эналаприла малеата. Выводится эналаприл главным образом почками. Основными компонентами мочи являются эналаприлат, составляющий примерно 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объем абсорбции и гидролиз эналаприла сходны при приеме различных доз в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не проникает через гематоэнцефалический барьер или проникает в незначительном количестве; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл пересекает плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Вывод

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются эналаприлат, который составляет около 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после перорального приема эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы крови изменялся в пределах от 5,6 до 14,8 часа. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении минимум 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 часов после приема. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2–2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, получаемая младенцем при грудном вскармливании, составляет около 0,16% от материнской дозы в пересчете на массу тела. Женщина, принимавшая эналаприл для перорального применения по 10 мг/сут в течение 11 месяцев, имела пиковую концентрацию эналаприла в молоке 2 мкг/л через 4 ч после приема и пиковую концентрацию эналаприлата 0,75 мкг/л приблизительно через 9 ч после приема. Общее количество эналаприла и эналаприлата, определяемое в грудном молоке в течение 24 часов, составляло 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

- Повышенная чувствительность к эналаприлу и другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду и другим производным сульфонамидам или другим компонентам лекарственных средств Енап^® -H или Енап^® -HL.

- наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предварительным лечением ингибиторами АПФ.

- наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

- тяжелые нарушения функции почек [клиренс креатинина менее 30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови превышает 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)].

- стеноз почечной артерии.

- во время проведения гемодиализа.

- клиническое состояние после трансплантации почки.

- тяжелые нарушения функции печени.

- анурия, первичный гиперальдостеронизм.

- резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.

- рефрактерная гипонатриемия.

- симптомная гиперурикемия (подагра).

- беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормление грудью»).

- Не следует применять эналаприл с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

- Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном – из-за повышенного риска ангионевротического отека. Лекарственное средство не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана – препарата, содержащего ингибитор неприлизина, или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения »).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Эналприла малеат и гидрохлоротиазид

Другие антигипертензивные препараты

Сопутствующее применение таких лекарственных средств может усугублять гипотензивный эффект препарата. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снизить АД.

Литий

При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается концентрация лития в сыворотке крови и увеличивается его токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП, могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, эффекты диуретиков и других антигипертензивных У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пациенты пожилого возраста или пациенты с дегидратацией, включая получающих лечение диуретиками), применяющих НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение АРА II и ингибиторов АПФ оказывает аддитивный эффект на повышение калия. в сыворотке крови и последующее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, обратимы. Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушением функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и требуют тщательного контроля функции почек в начале сопутствующей терапии и регулярно во время сопутствующего лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе ОПН), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики, калиесодержащие пищевые добавки или заменители соли калия.

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеперечисленными препаратами не рекомендуется. Если указанные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, одновременно применяющих котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперкалиемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазид или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно снизить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или начиная лечение с низких доз препарата.

Трициклические антидепрессанты/ антипсихотические средства/ наркотики.

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к снижению АД.

Препараты золота

Единичные реакции, подобные реакции на нитриты (симптомы вазодилатации, в том числе приливы, отек лица, головокружение, тошнота, рвота и артериальная гипотензия), наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и совместно ин в том числе эналаприлом.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты

Эпидемиологические исследования показывают, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повысить эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект, вероятно, произойдет в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушением функции почек (см. «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы

Эналаприл с осторожностью можно применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и блокаторами бета.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Сообщалось, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением органа-мишени сопутствующая терапия ингибитором АПФ и АРА ассоциируется с более высокой частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения. таковой при применении только препарата РААС. Двойная блокада (например, комбинированием ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты

Возможно усиление чувствительности к действию миорелаксантов.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики

Может происходить потенцирование ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты (пероральные антидиабетические средства и инсулин)

На фоне лечения тиазидами возможно снижение толерантности к глюкозе. Может потребоваться изменение дозировки. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактатацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Другие антигипертензивные препараты

Аддитивный эффект.

Холестирамин и смолы колестипола

Анионно-обменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазида. Однократные дозы холестирамина или смол колестипола снижают всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85% и 43%.

Удлинение интервала QT (например, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск тахикардии типа «пируэт».

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может повысить чувствительность или увеличить клиническую реакцию сердца на токсичность дигиталиса (например, повышенная желудочковая возбудимость).

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон

Гидрохлоротиазид может усугублять нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может привести к повышению потери калия и/или магния.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция доз лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременный прием тиазидов может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности к аллопуринолу.

Пресорные амины (например, адреналин)

Тиазиды могут снизить ответную реакцию на прессорные амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сопутствующий прием.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости стула желудка.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Длительное применение НПВП может снижать мочегонное, натрийуретическое и антигипертензивное действие диуретиков.

Салицилаты

При приеме высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений типа подагры.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме эналаприла/гидрохлоротиазида с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в том числе ), которые вызывают тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии):

· антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

· антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

· некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин,

Трифлупиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

Другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция дозу следует подбирать под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Воздействие на результаты лабораторных исследований

Благодаря влиянию на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин

Учитывая риск симптоматической гипонатриемии, необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства

В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития ОПН, преимущественно при применении высоких доз контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропные гормоны (АКТГ) или слабительные стимуляторы.

Гидрохлоротиазид может усиливать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

Бета-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-адренорецепторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Эналаприл и гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, получающих Енап^® -H или Енап^® -HL, артериальная гипертензия развивается чаще при наличии истощения соли/объема, например вследствие терапии диуретиками, ограничения употребления соли, диализа, наличия диареи или рвоты (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Побочные реакции"). У таких пациентов необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови. Симптоматическая артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, что отражается при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или нарушения функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под наблюдением врача, а пациентам следует тщательно соблюдать скорректированные дозы и/или мочегонное средство. Подобное внимание следует уделить лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

При гипотензии пациента следует положить на спину и, в случае необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Преходящая гипотензия при назначении лекарственного средства не является противопоказанием для дальнейшего его применения, если после нормализации объема циркулирующей крови повышается артериальное давление, терапия может быть восстановлена в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или пониженным артериальным давлением препарат может вызвать дополнительное снижение системного артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и не следует расценивать как основание для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика и/или лекарственного средства с эналаприлом/гидрохлоротиазидом.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Есть свидетельства, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна производиться под наблюдением врача с тщательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и АД.

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Сообщалось о нарушении функции почек, вызванном эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существующей почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдается повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Может потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В этом случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать гиперкалиемию.

Литий

Сопутствующий прием эналаприла и лития обычно не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям

Безопасность и эффективность применения детям не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и переносимость одновременно применяемых эналаприла малеата и гидрохлоротиазида подобны как у пациентов пожилого возраста, так и у младших взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

Эналаприл

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения при кардиогенном шоке и гемодинамически значимой обструкции.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, принимающих АПФ ингибиторы, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским контролем с низких доз и при тщательной корректировке доз и контроле функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69), при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Трансплантация почки

Нет опыта применения лекарственного средства пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение препаратом Енап ^- H или Енап ^- HL.

Нарушение функции печени

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует к фульминантному некротическому гепатиту (иногда) с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующее медицинское наблюдение.

Нейтропения/агранулоцитоз

Были сообщения о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной почечной функцией и без особых факторов риска. Эналаприл следует осторожно применять пациентам с коллагенозом, при иммунонодепрессивной терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если ранее установлено нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, иногда не реагирующие на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении эналаприла этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациенту следует предупредить об информировании врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они угнетают высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, пациентов в возрасте > 70 лет, пациентов с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, пациентов с острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом, пациентов с спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или АРА). В частности, прием калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, пациентами с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные аритмии. Калийсберегающие диуретики и адреноблокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, и следует тщательно контролировать функции почек и уровень калия в сыворотке крови (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Гипогликемия.

Пациентам с сахарным диабетом, принимающим пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

У пациентов, леченных ингибиторами АПФ, включая Энап ^- Н или Энап ^- HL, в некоторых случаях появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может возникать в любое время лечения. В таком случае применение препаратов Энап ^- Н или Енап ^- HL необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы убедиться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается только отек языка при отсутствии дыхательного дистресса, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может оказаться недостаточным.

Очень редко сообщали о летальном ангионевротическом отеке гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани возможно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение подкожного раствора адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или меры для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при применении ингибиторов АПФ (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать в течение 36 ч после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 ч после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например: сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него). средствами и другими видами взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, уже принимающим ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии

Изредка у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрансульфата у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать при временном отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично до компенсаторного высвобождения ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, объясняемая этими механизмами взаимодействия, она корректируется посредством увеличения объема жидкости.

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Расовые отличия

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл менее эффективен относительно снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, возможно из-за большей распространенности состояний с низким уровнем ренина среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушениями функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (т. е. при умеренной или выраженной почечной недостаточности) (см. способ применения и дозы и ниже).

Таблетки ^Енап -H или Енап ^- HL не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы лекарственного средства в комбинированной таблетке).

Нарушение функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная кома. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. Лечение тиазидами может спровоцировать проявления латентного диабета.

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровней холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако в течение применения малых доз (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или его отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов по функции щитовидной железы.

Терапия тиазидными диуретиками может вызвать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие промежутки времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызвать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. рвота).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, одновременно получающих терапию кортикостероидами или АКТГ (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

В жаркую погоду у пациентов, подверженных отекам, может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Воздействие на результаты лабораторных анализов:

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови;

− гидрохлоротиазид, что может давать положительный результат в антидопинговом тесте.

Повышенная чувствительность

У пациентов, склонных к аллергии, или у больных бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидных диуретиков наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, внесенных в Датский национальный реестр рака, наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРЖ) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] вследствие увеличения кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может являться потенциальным механизмом развития НМРЖ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития НМРЖ. Таким пациентам следует рекомендовать принимать профилактические меры для снижения воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, ранее перенесших НМРЖ (см. раздел «Побочные реакции»).

Хророидальная эффузия, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкратическую реакцию, что приводит к возникновению хороидальной эффузии с пороками зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают снижение остроты зрения или глазные боли, которые, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Особые оговорки относительно неактивных компонентов лекарственного средства

Энап ^- H и Енап ^- HL содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной галактозной недостаточностью, лактозной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Ингибиторы АПФ противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, по возможности, начать альтернативную терапию.

Период кормления грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано. Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить.

При управлении автомобилем и другими механизмами следует соблюдать осторожность и учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая головокружение или сонливость.

Артериальная гипертензия

Таблетки с фиксированной комбинацией эналаприла малеата и гидрохлоротиазида назначают пациентам, у которых АД недостаточно контролируется только одним эналаприлом.

Фиксированную комбинацию эналаприла малеата и гидрохлоротиазида не применяют для исходной терапии. Обычно такое сочетание рекомендуется после корректировки доз индивидуальных компонентов. При клинической целесообразности можно переходить от монотерапии к фиксированной комбинации.

Режим дозировки устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести гипертензии. Лечение следует начинать с низких доз с постепенным увеличением дозировки. Препарат применять перорально независимо от еды. Установленную суточную дозу следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно дозировка составляет 1 таблетку в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в день.

Таблетки с фиксированной комбинацией 10 мг/25 мг и 10 мг/12,5 мг могут заменить терапию, состоящую из приема отдельно 10 мг эналаприла и соответственно 25 мг или 12,5 мг гидрохлоротиазида у пациентов, состояние которых стабилизировано лечением индивидуальными компонентами.

Предварительное лечение диуретиками: симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии эналаприлом. Чаще она наблюдается у пациентов, у которых предыдущая терапия диуретиками привела к нарушению водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии препаратами Енап ^- H или Енап ^- HL.

Дозировка при нарушении функции почек

Клиренс креатинина более 30 мл/мин

Для пациентов с нарушениями почек с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин перед переходом к фиксированной комбинации необходима корректировка дозы эналаприла путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы, чем тиазиды. Доза эналаприла и гидрохлоротиазида должна быть меньше. Необходим периодический контроль калия и креатинина, например каждые 2 месяца, когда состояние пациента стабилизировалось.

Клиренс креатинина менее 30 мл/мин

Применение препарата противопоказано.

Особые популяции

Для пациентов с уменьшением объема жидкости/соли начальная доза эналаприла составляет 5 мг (применяется в соответствующей дозировке) или менее. Для таких пациентов рекомендуется титрование монокомпонентов.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат применяют в таких же дозах, как и младшим пациентам. При физиологической почечной недостаточности перед переходом к фиксированной комбинации необходима корректировка дозы эналаприла путем титрования.

Нет ограничения во времени по продолжительности лечения.

Дети. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства для детей не установлены.

Лечение – симптоматическое и поддерживающее. Использование препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Рекомендуется вызывать рвоту и/или промывание желудка, коррекцию дегидратации и электролитного дисбаланса, а также артериальную гипотензию с помощью общепринятых мер.

Эналаприл

Симптомы Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение 6 ч после приема препарата и сопровождающаяся блокадой РААС и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркулярный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию легких, тахикардию, учащенное сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель, спазм мышц, парестезию, истощение, нарушение сознания, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность). Уровни эналаприлата в плазме крови, превышающие в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приеме терапевтических доз, регистрировали после приема соответственно 300 мг и 440 мг энелаприла.

После приема внутрь большого количества таблеток рекомендуется прекращение приема препарата, мониторинг жизненно важных параметров в больнице, промывание желудка, применение активированного угля и слабительного средства. Лечение симптоматическое. Артериальная гипотензия корректируется инфузией физраствора. Обычно достаточно придать пациенту горизонтальное положение с низким изголовьем. В более тяжелых случаях следует сделать инфузию физиологического раствора и по возможности инфузия ангиотензина II также может быть полезна. Следует проверять артериальное давление пациента, пульс, дыхание, концентрацию мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови и диурез.

В более тяжелых случаях токсические количества эналаприла и/или эналаприлата необходимо удалить из кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, следует назначить терапию с применением кардиостимулятора. Постоянно следует контролировать жизненные показатели, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид Наиболее распространены симптомы, вызванные недостаточностью электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если также применялись сердечные гликозиды, гипокалиемия может спровоцировать сердечную аритмию.

Еналаприл/гидрохлоротиазид производства KRKA обычно хорошо переносится. Наиболее распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось во время клинического исследования, были головная боль и кашель.

О последующих побочных реакциях сообщалось при применении лекарственного средства, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом.

¹⁾ Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРЖ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

²⁾ См. См. раздел «Особенности применения».

³⁾ Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг.

⁴⁾ Показатель частоты сравним с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

⁵⁾ Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота реакции при применении гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны представлять информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Энап® ^-HL: 4 года.

Энап® ^-H: 5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 2 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д. д., Новое место, Словения/ KRKA, dd, Novo mesto, Словения.

Адрес

Шмарьєшка цеста 6, 8501 Новое место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.