Алекенза

Действующее вещество: alectinib;

1 твердая капсула содержит алектиниба 150 мг в форме алектиниба гидрохлорида 161,33 мг;

Другие составляющие: лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза; натрия лаурилсульфат; кальция карбоксиметилцеллюлоза; магния стеарат;

Оболочка капсулы : каррагинан; калия хлорид; титана диоксида (E 171); воск карнаубский; крахмал кукурузный; гипромелоза; типографская краска.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером №1, корпус и крышечка от белого до желтовато-белого цвета с надписью «150 mg» на корпусе черным цветом и надписью «ALE» на крышечке черным цветом. Капсула содержит порошок или порошок с комками от белого до бледно-желтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Алектиниб. Код ATX L01X E36.

Фармакодинамика

Механизм действия

Алектиниб является высокоселективным и мощным ингибитором тирозинкиназа ALK и RET. В ходе доклинических исследований ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокированию нисходящих сигнальных путей, в частности, STAT 3 и PI3K/AKT, и индуцированию гибели клеток опухоли (апоптоза).

В условиях in vitro и in vivo алектинин проявлял активность против мутантных форм фермента ALK, в частности мутаций, отвечающих за резистентность к кризотинибу. Основной метаболит алектиниба (М4) проявлял подобную активность в условиях in vitro .

Согласно доклиническим данным, алектинин не является субстратом р-гликопротеина или белка резистентности рака молочной железы, которые являются эфлюксными транспортерами в гематоэнцефалическом барьере, а следовательно, способен проникать и задерживаться в центральной нервной системе.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема 600 мг алектиниба 2 раза в сутки после еды пациентами с ALK-положительным НДКРЛ Tmax достигалось примерно через 4–6 часов. При постоянном ежедневном применении 600 мг алектиниба 2 раза в сутки равновесное состояние достигается в течение 7 дней. Накопление при применении 600 мг 2 раза в сутки было примерно 6-кратным. Фармакокинетический анализ (ФК) свидетельствует о пропорциональности дозы алектинина в диапазоне доз от 300 до 900 мг при применении после еды.

Абсолютная биодоступность алектиниба в форме капсул составила 36,9% (90% ДИ: 33,9%, 40,3%) при применении здоровым добровольцам после еды.

После разового перорального приема 600 мг препарата с пищей с высоким содержанием жира, высококалорийными блюдами экспозиция алектиниба и М4 увеличивалась примерно в 3 раза по сравнению с приемом натощак (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Алектиниб и его основной метаболит М4 в значительной степени связываются с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. Среднее соотношение концентрации алектиниба и М4 в крови и плазме in vitro составляет 2,64 и 2,50 соответственно при клинически значимых концентрациях.

Средний геометрический объем распределения алектинина в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного применения составил 475 л, что свидетельствует о широком распределении препарата в тканях.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что алектинин не является субстратом P-gp. Алектиниб и М4 не являются субстратами БРРМЗ или транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1/В3.

Биотрансформация

Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 является основным изоферментом CYP, катализирующим метаболизм алектининиба и его основного метаболита М4, и с его участием происходит 40-50% метаболизма алектининиба. Результаты масс-балансового исследования у людей продемонстрировали, что алектинин и М4 были основными соединениями, которые циркулировали в плазме крови и составляли 76% общей радиоактивности в плазме. Среднее геометрическое соотношение метаболит/исходное соединение в равновесном состоянии составило 0,399.

В условиях in vitro и в плазме крови здоровых добровольцев был выявлен второстепенный метаболит М1b. Создание метаболита M1b и его второстепенного изомера M1a, вероятно, катализируется комбинацией изоферментов CYP (в том числе изоферменты, кроме CYP3A) и фермента альдегиддегидрогеназы (AЛДГ).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что ни алектиниб, ни его основной активный метаболит (М4) не ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб не ингибировал OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 и OCT2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro .

Вывод

После перорального применения разовой дозы ¹⁴ С-меченого алектинина здоровым добровольцам большинство радиоактивной дозы выводилось с калом (в среднем 97,8%), а минимальное количество дозы выводилось с мочой (в среднем 0,46%). С калом в неизмененном виде выводилось 84% и 5,8% алектинина и М4 соответственно.

По результатам популяционного ФК анализа воображаемый клиренс (CL/F) алектининиба составлял 81,9 л/час. Среднее геометрическое значение индивидуально рассчитанного периода полувыведения для алектиниба составляло 32,5 часа. Подходящие значения для M4 составляли 217 л/ч и 30,7 часа соответственно.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Незначительное количество алектиниба и активного метаболита М4 выводится в неизмененном виде почками (0,2% дозы). На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была схожа у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику алектиниба у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучали.

Нарушение функции печени

Поскольку выведение алектиниба происходит главным образом печенью, нарушение функции печени может приводить к повышению концентрации алектиниба и/или его основного метаболита М4. На основе популяционного фармакокинетического анализа установлено, что экспозиция алектиниба и М4 была сходной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и нормальной функцией печени.

После применения однократной пероральной дозы алектиниба 300 мг у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами, максимальная концентрация алектиниба (Cmax) была одинаковой, AUCinf – в 2,2 раза выше. В M4 показатели Cmax и AUCinf были на 39% и 34% меньше, в результате комбинированная экспозиция алектиниба и M4 (AUCinf) была в 1,8 раза больше у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению с соответствующим показателем у здоровых лиц.

В исследование также были включены пациенты с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлду-Пью), у которых наблюдалась умеренно более высокая экспозиция алектининиба по сравнению со здоровыми лицами. Однако в целом у пациентов с нарушением функции печени класса В по Чайлду-Пью не наблюдаются патологические изменения уровня билирубина, альбумина и протромбинового времени, что свидетельствует о том, что показатели исследуемой группы пациентов, возможно, не полностью характеризуют пациентов с нарушением функции печени. средней степени и пониженным метаболизмом.

Воздействие возраста, массы тела, расовой принадлежности и пола

Возраст, масса тела, расовая принадлежность и пол пациента не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию алектинина и М4. Диапазон массы тела пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, составлял 36,9–123 кг. Данные о пациентах с массой тела ˃ 130 кг отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственное средство ^{Алекенза} как монотерапия показано как препарат первой линии для лечения взрослых пациентов с ALK*-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких.

Лекарственное средство ^{Алекенза} как монотерапия показано для лечения взрослых пациентов с ALK-положительным распространенным немелкоклеточным раком легких, ранее получавших кризотиниб.

*ALK – киназа апластической лимфомы

Повышенная чувствительность к алектинину или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Воздействие других лекарственных средств на алектинин

Согласно данным, полученным в ходе исследований in vitro , CYP3A4 является основным ферментом, который катализирует метаболизм алектиниба и его основного активного метаболита M4, а CYP3A катализирует до 40-50% общего метаболизма в печени. М4 показал подобную эффективность и активность in vitro по отношению к ALK.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного индуктора CYP3A рифампицина, по 600 мг один раз в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 600 мг перорально, приводило к снижению Cmax и AUCinf алектининиба на 51% и 73% соответственно и к повышению Cmax и Amax ,20 и 1,79 раза соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax и AUCinf на 4% и 18% соответственно. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4, коррекция дозы ^{Алекенза} в случае одновременного применения с индукторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными индукторами CYP3A4 (в частности, карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, рифабутином, рифампицином и зверобоем (Hypericum perforatum ) и т. д.).

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение многократных доз мощного ингибитора CYP3A4 внеконазола, по 400 мг два раза в сутки перорально, и однократной дозы алектиниба, 300 мг перорально, приводило к повышению Cmax и AUCinf алектиниба в 1,18 и 1,75 раза соответственно и М4 на 71% и 25% соответственно. Влияние на комбинированную экспозицию алектиниба и М4 было незначительным: снижение Cmax на 7% и повышение AUCinf в 1,36 раза. Учитывая влияние на комбинированную экспозицию алектининиба и М4, коррекция дозы ^{Алекенза} в случае одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 не требуется. Рекомендуется проводить надлежащий мониторинг у пациентов, получающих сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (в частности, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, внеконазолом, нефазодоном и т. п.) или принимают грейпфрут или помаран.

Лекарственные средства, повышающие рН в желудке

При применении многократных доз ингибитора протонной помпы эзомепразола по 40 мг один раз в сутки было продемонстрировано отсутствие клинически значимого влияния на комбинированную экспозицию алектининиба и М4. Поэтому коррекция дозы ^{Алекенза} при одновременном применении с ингибиторами протонной помпы или другими лекарственными средствами, которые повышают рН в желудке (например, антагонисты Н2-рецепторов или антацидные средства), не требуется.

Влияние транспортеров на фармакокинетику алектиниба

М4 представляет собой субстрат для P-gp. Поскольку алектиниб ингибирует P-gp, не ожидается, что одновременное применение с ингибиторами P-gp будет оказывать значительное влияние на экспозицию М4.

Воздействие алектинина на другие лекарственные средства

P-gp субстраты

В условиях in vitro алектинин и его основной метаболит М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера P-гликопротеина (Р-gp). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышаться плазменные концентрации субстратов P-gp. В течение одновременного применения препарата ^{Алекенза} с субстратами P-gp (например дигоксином, дабигатрана этексилатом, топотеканом, сиролимусом, эверолимусом, нилотинибом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты БРРМЗ

В условиях in vitro алектинин и М4 являются ингибиторами эфлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ). Таким образом, при одновременном применении алектиниба и М4 могут повышать плазменные концентрации субстратов БРРМЗ. В течение одновременного применения препарата ^{Алекенза} с субстратами БРРМЗ (например, метотрексатом, митоксантроном, топотеканом и лапатинибом) рекомендуется проводить надлежащий мониторинг.

Субстраты CYP

В условиях in vitro алектиниб и М4 продемонстрировали слабое, зависимое от времени ингибирование CYP3A4, а алектиниб продемонстрировал слабое индуцирование CYP3A4 и CYP2В6 в терапевтических концентрациях.

Многократные дозы алектинина 600 мг не влияли на экспозицию мидазолама (2 мг), чувствительного субстрата CYP3A4. Поэтому коррекция дозы субстратов CYP3A4 при их одновременном применении не требуется.

Невозможно полностью исключить риск индуцирования CYP2В6 nf ферментов, регулируемых прегнан-Х-рецептором, кроме CYP3A4. Эффективность пероральных контрацептивов при их одновременном применении может быть снижена.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

Во время проведения клинических исследований препарата ^{Алекенза} сообщалось о случаях ИЗЛ/пневмонита (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, свидетельствующих о развитии пневмонита. Применение препарата ^{Алекенза} пациентам с диагностированным ИЗЛ/пневмонитом следует немедленно приостановить, а в случае если не выявлены другие потенциальные причины возникновения ИЗЛ/пневмонита, лечение следует окончательно прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность

Во время проведения базовых клинических исследований препарата ^{Алекенза} сообщалось о случаях повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 5 раз от ВМН, а также повышения уровня билирубина более чем в 3 раза от ВМН (см. раздел «Побочные реакции »). Большинство этих явлений возникало в течение первых 3 месяцев лечения. Во время базовых клинических исследований препарата ^{Алекенза} сообщалось, что у трех пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени наблюдалось поражение печени, вызванное применением препарата. Одновременное повышение уровня АЛТ или АСТ в 3 раза выше ВМН или более и общего билирубина в 2 раза выше ВМН или больше нормального уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента, получавшего лечение во время клинических исследований ^{Алекензы} .

Показатели функциональных проб печени, в том числе уровни АЛТ, АСТ и общего билирубина, следует контролировать перед началом лечения, а затем – каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. В дальнейшем, поскольку явления гепатотоксичности могут возникать позже чем через 3 месяца, следует проводить мониторинг периодически, а у пациентов с повышенными уровнями аминотрансфераз и билирубина – чаще. В зависимости от степени тяжести побочных реакций применение ^{Алекенза} необходимо приостановить и восстановить в пониженной дозе или прекратить окончательно, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелая миалгия и повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Во время базовых клинических исследований препарата ^{Алекенза} сообщалось о случаях миалгии и костно-мышечной боли, в частности 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»).

Также во время базовых клинических исследований наблюдались случаи повышения уровня КФК, в том числе 3 степени тяжести (см. раздел «Побочные реакции»). Среднее время до повышения уровня КФК 3 степени во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) составлял 14 дней.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о любых случаях боли, чувствительности или слабости в мышцах неизвестной этиологии. Уровни КФК следует контролировать каждые две недели в течение первого месяца лечения и по клиническим показаниям у пациентов, сообщивших о соответствующих симптомах. В зависимости от степени повышения уровня КФК, применение ^{Алекенза} необходимо приостановить, а затем восстановить в пониженной дозе (см. «Способ применения и дозы»).

Брадикардия

Во время применения препарата ^{Алекенза} может возникать симптоматическая брадикардия (см. раздел «Побочные реакции»). Следует регулярно контролировать частоту сердечных сокращений и АД по клиническим показаниям. При развитии асимптоматической брадикардии коррекция дозы препарата не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Если у пациентов возникает симптоматическая брадикардия или угрожающие жизни эффекты, следует оценить сопутствующую терапию лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию, а также антигипертензивными лекарственными средствами, а лечение ^{Алекенза} следует откорректировать, как описано в таблице 2 (см. раздел «Способ применения»). и дозы» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с повышенным риском (например дивертикулит в анамнезе, метастазах в желудочно-кишечном тракте, одновременном применении лекарственного средства с известным риском перфорации желудочно-кишечного тракта), которые получали лечение алектини. Следует рассмотреть вопрос о прекращении применения алектинина пациентам, у которых возникла перфорация желудочно-кишечного тракта. Пациенты должны быть уведомлены о признаках и симптомах перфорации желудочно-кишечного тракта, им следует рекомендовать обратиться к врачу в случае их появления.

Фотосенсибилизация

При применении препарата ^{Алекенза} сообщалось о повышенной чувствительности к солнечному свету (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать избегать длительного воздействия солнечного света во время применения ^{Алекенза} , а также в течение, по крайней мере, 7 дней после прекращения лечения. Пациентам также следует рекомендовать использовать солнцезащитные средства широкого спектра ультрафиолет А (УФА)/ультрафиолет В (УФВ) и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥ 50) для защиты от возможных солнечных ожогов.

Женщины репродуктивного возраста

Препарат ^{Алекенза} может оказывать вредное влияние на плод при применении беременной женщине. Пациентам женского пола репродуктивного возраста, получающим препарат ^{Алекенза} , необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы ^{Алекенза} (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Непереносимость лактозы

Данное лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Содержание натрия

Суточная доза ^{Алекенза} (1200 мг) содержит 48 мг натрия, что эквивалентно 2,4% рекомендованного ВОЗ максимального уровня ежедневного приема (2 г) натрия для взрослых.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности во время применения ^{Алекенза} . Пациенткам репродуктивного возраста, получающим препарат ^{Алекенза} , необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 месяцев после приема последней дозы ^{Алекенза} .

Беременность

Данные по применению препарата ^{Алекенза} беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Учитывая механизм действия препарата ^{Алекенза} , в случае применения беременной женщины он может оказывать вредное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Пациентки, которые забеременели во время применения ^{Алекенза} или в течение 3 месяцев после приема последней дозы ^{Алекенза} , должны обратиться к своему врачу и быть предупреждены о возможном вредном влиянии лечения на плод.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируются ли алектиниб и его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам следует рекомендовать воздерживаться от грудного вскармливания во время применения ^{Алекенза} .

Фертильность

Исследование репродуктивной токсичности на животных для оценки влияния препарата ^{Алекенза} не проводили. В исследованиях общей токсичности нежелательного воздействия на мужские и женские половые органы не наблюдалось.

Препарат ^{Алекенза} имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, поскольку при применении ^{Алекензы} у пациентов может наблюдаться симптоматическая брадикардия (например синкопе, головокружение, артериальная гипотензия) или нарушение зрения (см. Побочные реакции).

Лечение препаратом ^{Алекенза} следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Следует использовать валидированный тест для подтверждения ALK-положительного НИРЛ. ALK-положительный статус НДРЛ следует установить до начала лечения ^{Алекензой} .

Дозировка

Рекомендованная доза ^{Алекенза} составляет 600 мг (четыре капсулы по 150 мг) 2 раза в сутки (общая суточная доза составляет 1200 мг) во время еды.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки во время еды (общая суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения

Лечение препаратом ^{Алекенза} следует продолжать до прогрессирования заболевания или до возникновения неприемлемой токсичности.

Пропущенная доза

В случае пропуска запланированного приема дозы ^{Алекенза} , пациенту следует принять эту дозу, если до приема следующей дозы осталось не менее 6 часов. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае возникновения рвоты после приема ^{Алекенза} пациентам следует принимать следующую дозу в запланированное время.

Коррекция дозы

Для контроля над развитием побочных реакций может возникнуть необходимость в снижении дозы препарата, временном приостановлении или окончательном прекращении лечения ^{Алекензой} . Снижать дозу ^{Алекенза} следует постепенно – на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости препарата. Следует окончательно прекратить лечение ^{Алекенза} в случае непереносимости пациентом дозы 300 мг 2 раза в сутки.

Рекомендации по коррекции дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Схема снижения дозы

Таблица 2 Рекомендации по коррекции дозы при развитии указанных побочных реакций (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартотаминотрансфераза; КФК – креатинфосфокиназа; СТСАЭ – общие критерии терминологии побочных явлений Национального института онкологии США; ИЗЛ – интерстициальное заболевание легких; ВМН – верхний предел нормы

^А Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту (уд/мин).

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Коррекция начальной дозы пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлду-Пью) или средней (класс В по Чайлду-Пью) степени тяжести не требуется.

Начальная доза пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлду-Пью) составляет 450 мг дважды в сутки (общая суточная доза составляет 900 мг) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Всем пациентам с нарушением функции печени рекомендуется соответствующий мониторинг (в частности, маркеров печеночной функции). См. раздел «Особенности применения».

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Применение препарата ^{Алекенза} пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не исследовали. Однако, поскольку выведение алектинина почками незначительно, коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Ограниченные данные по безопасности и эффективности применения ^{Алекенза} пациентам в возрасте от 65 лет не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данные относительно пациентов старше 80 лет отсутствуют.

Пациенты с большой массой тела (130 кг)

Хотя моделирование ФК препарата ^{Алекенза} не свидетельствует о низкой экспозиции у пациентов с большой массой тела (˃130 кг), однако алектинин распределяется в значительной степени и клинические исследования алектининиба проводили с участием пациентов с массой тела 36,9–123 кг. Данные по применению пациентам с массой тела более 130 кг отсутствуют.

Препарат ^{Алекенза} предназначен для перорального применения. Твердые капсулы следует глотать целиком, не открывать и не растворять их. Принимать их необходимо при еде (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность применения ^{Алекенза} детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

При передозировке необходимо тщательно контролировать состояние пациента и проводить общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для ^{Алекенза} нет.

Резюме профиля безопасности

Нижеследующие данные отражают экспозицию препарата ^{Алекенза} у 405 пациентов с ALK-положительным распространенным НИКРЛ, принимавших участие в одном рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO28984) и в двух несравнимых клинических исследованиях II фазы (NP28761, NP28). Эти пациенты получали препарат в рекомендованной дозе 600 мг два раза в день. В клинических исследованиях ІІ фазы (NP28761, NP28673; N=253) средняя продолжительность экспозиции ^{Алекензы} составляла 11 месяцев. В исследовании BO28984 (ALEX; N=152) средняя продолжительность экспозиции Алекенза^® составляла 17,9 месяца, тогда как средняя продолжительность экспозиции кризотиниба составляла 10,7 месяца.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 20 %) были запор (35 %), отеки (30 %, в том числе периферические отеки, отеки, генерализованный отек, отек век, периорбитальный отек, отек лица и локализованные отеки) и миалгия (28 %, и костно-мышечная боль).

Список побочных реакций

В таблице 3 приведены побочные реакции, возникающие у пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} в ходе двух клинических исследований II фазы (NP28761, NP28673) и одного клинического исследования III фазы (BO28984; ALEX), а также в постмаркетинговый период.

Побочные реакции, приведенные в таблице 3, представлены по классам систем органов и категориям частоты, определенным по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщали при проведении клинических исследований препарата ^{Алекенза} (NP28761, NP28673, BO28984; N=405) и во время постмаркетингового периода.

* Включает один случай 5 степени тяжести

¹Включает случаи анемии и снижение уровня гемоглобина.

² В послерегистрационном периоде сообщалось о случаях гемолитической анемии и в небазовом клиническом исследовании (BO29554, включено в таблицу) сообщалось о 2 случаях, позволяющих заподозрить гемолитическую анемию.

³Включает случаи дисгевзии и гипогевзии

⁴Включает случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающие помутнения стеклянного тела, снижение остроты зрения, астенопию и диплопию.

⁵Включает случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

⁶Включает случаи стоматита и образование язв в полости рта.

⁷Включает случаи повышенного уровня билирубина в крови, гипербилирубинемии и повышенного уровня конъюгированного билирубина

⁸ Повышенный уровень щелочной фосфатазы наблюдался в послерегистрационном периоде и в базовых исследованиях II и III фазы

⁹В частности у двух пациентов сообщалось о такой побочной реакции (согласно MedDRA), как поражение печени, вызванное применением препарата; а также у одного пациента зафиксировано повышение уровней АСТ и АЛТ 4 степени, у которого поражение печени, вызванное применением препарата, было подтверждено биопсией печени.

¹⁰В частности случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи, макулезной сыпи и эксфолиативной сыпи

¹¹Включает случаи миалгии и костно-мышечной боли.

¹²Включает случаи периферических отеков, отеков, генерализованного отека, отека век, периорбитального отека, отека лица и локализованных отеков.

Описание отдельных побочных реакций

Профиль безопасности препарата ^{Алекенза} в целом оставался неизменным в ходе базовых клинических исследований ІІІ фазы BO28984 (ALEX) и ІІ фазы (NP28761, NP28673).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

У пациентов, получавших лечение ^{Алекензой} , возникали ИЗЛ/пневмонит тяжелой степени. Во время проведения клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) у 1 из 405 пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} (0,2%), наблюдалось ИЗЛ 3 степени. Это явление привело к прекращению лечения препаратом ^{Алекенза} . В клиническом исследовании ІІІ фазы BO28984 ИЗЛ/пневмонит 3 и 4 степени у пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} , не наблюдали, в отличие от 2% пациентов, получавших кризотиниб. Летальных случаев ИЗЛ во время клинических исследований не было. Следует контролировать состояние пациентов относительно появления симптомов со стороны легких, указывающих на пневмонит (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатотоксичность

При проведении клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) двое пациентов с повышением уровней АСТ/АЛТ 3–4 степени имели поражение печени, вызванное применением препарата, подтвержденного биопсией печени. Кроме того, у одного пациента наблюдалось поражение печени 4 степени, вызванное применением препарата. В двух из этих случаев это привело к прекращению лечения ^{Алекензой} . У пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984), наблюдались такие побочные реакции, как повышение уровней АСТ и АЛТ (15% и 14% соответственно). Большинство этих явлений было 1 и 2 степени тяжести, а явления ≥ 3 степени наблюдались у 3,7% пациентов. Побочные явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, неустойчивыми и проходили в случае временной приостановки лечения Алекенза^® (зафиксированы у 1,5% и 3,0% пациентов соответственно) или в случае снижения дозы препарата (2, 2% и 1,2% соответственно). У 1,2% и 1,5% пациентов повышение уровней АСТ и АЛТ соответственно привело к прекращению лечения ^{Алекензой} . Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 повышение уровней АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдалось у 5% пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} , по сравнению с 15% и 11% пациентов, получавших кризотиниб.

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) повышение уровня билирубина как побочная реакция наблюдалось у 18% пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} . Большинство явлений было 1 и 2 степени тяжести; явления 3 степени наблюдались у 3,2% пациентов. Такие явления обычно возникали в течение первых 3 месяцев лечения, были, как правило, временными и большинство из них проходили при коррекции дозы ^{Алекенза} . У 5,2% пациентов повышение уровня билирубина приводило к коррекции дозы препарата, а у 1,5% пациентов повышение уровня билирубина приводило к прекращению лечения ^{Алекензой} . Во время клинического исследования III фазы BO28984 повышение уровня билирубина 3 или 4 степени возникало у 3,3% пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} , по сравнению с отсутствием таких случаев у пациентов, получавших кризотиниб.

Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ в три раза выше ВМН или более и общего билирубина в два раза выше ВМН или более нормальных показателей щелочной фосфатазы наблюдалось у одного пациента (0,2%), получавшего лечение в ходе клинических исследований ^{Алекензы} .

У пациентов следует контролировать показатели функции печени, в частности АЛТ, АСТ и общий билирубин, как указано в разделе «Особенности применения», а также лечить такие состояния, как рекомендовано в разделе «Способ применения и дозы».

Брадикардия

Во время проведения клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщали о случаях брадикардии (8,9%) 1 или 2 степени у пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} . Явлений ≥ 3 степени тяжести не наблюдалось. У 66 из 365 пациентов (18%), которых лечили препаратом ^{Алекенза} , наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту после применения препарата. Во время клинического исследования III фазы BO28984 снижение частоты сердечных сокращений менее 50 уд/мин после применения препарата наблюдалось у 15% пациентов, которых лечили препаратом ^{Алекенза} , по сравнению с 20% пациентов, получавших кризотиниб. Лечение пациентов, у которых наблюдается симптоматическая брадикардия, следует проводить согласно рекомендациям, приведенным в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения». Никакой случай брадикардии не привел к прекращению лечения ^{Алекензой} .

Тяжелая миалгия и повышение уровня КФК

Во время клинических исследований (NP28761, NP28673, BO28984) сообщалось о случаях миалгии (28%), в частности явлениях миалгии (22%) и костно-мышечной боли (7,4%) у пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} . Большинство явлений было 1 или 2 степени, а у трех пациентов (0,7%) наблюдались явления 3 степени. Коррекция дозы ^{Алекенза} через эти побочные явления была необходима только для двух пациентов (0,5%); Лечение препаратом ^{Алекенза} не было прекращено из-за этих явлений миалгии. Повышение уровня КФК возникало у 43% из 362 пациентов, лабораторные данные которых относительно КФК имелись в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) с применением препарата ^{Алекенза} . Частота повышения уровня КФК 3 степени наблюдалась у 3,7% пациентов. Медиана времени до повышения КФК 3 степени составляла 14 дней в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984). Коррекция дозы в связи с повышением уровня КФК производилась у 3,2% пациентов; прекращение лечения препаратом ^{Алекенза} в результате повышения уровня КФК не отмечалось. Во время клинического исследования BO28984 не сообщалось о тяжелой миалгии. Во время базового клинического исследования III фазы BO28984 (ALEX) сообщалось о повышении уровня КФК 3 степени у 2,6% пациентов, получавших препарат ^{Алекенза} , и у 1,3% пациентов, получавших кризотиниб; медиана времени до повышения уровня КФК 3 степени составляла 27,5 дня и 369 дней соответственно.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт

Наиболее частыми побочными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были запор (35%), тошнота (19%), диарея (16%) и рвота (11%). Большинство этих явлений были легкой или средней степени; сообщали о таких явлениях 3 степени, как диарея (0,7%), тошнота (0,5%) и рвота (0,2%). Эти явления не приводили к прекращению лечения препаратом ^{Алекенза} . Среднее время до возникновения запора, тошноты, диареи и/или рвоты в клинических исследованиях (NP28761, NP28673, BO28984) составлял 21 день. Частота побочных явлений снижалась после первого месяца лечения. Во время клинического исследования ІІІ фазы BO28984 у одного пациента (0,2%) в группе лечения препаратом Алекенза^® наблюдалась тошнота 4 степени, а частота тошноты, рвоты и диареи 3 и 4 степени в группе лечения кризотинибом составляла 3,3%, 3, 3% и 2,0% соответственно.

3 года

Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света и влаги при температуре не выше 30 ^о С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 8 твердых капсул в блистере из трехслойной пленки и алюминиевой фольги. По 7 блистеров в картонной пачке, по 4 пачки в картонной коробке.

По рецепту.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Адрес

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария