Меропенем-Виста порошок д/ин. по 500 мг №10 (флаконы)

Действующее вещество: meropenem;

1 флакон содержит меропенема тригидрата 570 мг, что соответствует 500 мг меропенема в пересчете на безводное вещество;

1 флакон содержит меропенема тригидрата 1140 мг, что соответствует 1000 мг меропенема в пересчете на безводное вещество;

Вспомогательное вещество: карбонат натрия.

Порошок для приготовления инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: порошок белого до светло-желтого цвета.

Противомикробные средства для системного применения. Карбапенемы. Код ATX J01D H02.

Фармакодинамика

Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).

Как и у других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИС), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИС для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% в интервале дозировки. Это целевое значение не было установлено клинически.

Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:

- снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи с понижением продуцирования порынов);

- снижение сродства с целевыми PBP;

- повышение экспрессии компонентов эфлюксного насоса;

- производство бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.

Зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.

Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, относящимися к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или присутствие эфлюксного(ых) насоса(-ов).

Таблица 1

Предельные значения МИС, определенные в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST).

¹ Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг/л (чувствительные) и 1 мг/л (резистентные).

² Штаммы микроорганизмов со значениями МИС выше граничных значений S/R являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы идентификации и противомикробной чувствительности в отношении любого такого изолята необходимо повторить, и в случае подтверждения результата, изолят направляют в референсную лабораторию. До тех пор, пока есть данные о клиническом ответе для верифицированных изолятов с МИС выше текущих граничных значений резистентности (отмечено курсивом), изоляты должны регистрироваться как устойчивые.

³ Чувствительность стафилококков к карбапенемам прогнозируется исходя из данных чувствительности к цефокситину.

⁴ Предельные значения меропенема для Neisseria meningitidis касаются только менингита.

⁵ Предельные значения, не связанные с видами микроорганизмов, были определены в основном по данным ФК/ФД и не зависят от распределения МИС отдельных видов. Они предназначены для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках. Предельные значения, не связанные с видами, основаны на следующих дозах: предельные значения EUCAST применяются к меропенему по 1000 мг 3 раза в сутки внутривенно в течение 30 минут в качестве самой низкой дозы. Рассматривались дозы по 2 г 3 раза в сутки при тяжелых инфекциях и промежуточных/резистентных предельных значениях.

6 Бета-лактамная чувствительность стрептококковых групп A, B, C и G прогнозируется исходя из чувствительности к пенициллину.

„–” Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством. Изоляты могут быть определены как резистентные без предварительного тестирования.

Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, сомнительна, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Ниже представлены патогенные микроорганизмы, определенные на основе клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.

⁷ Виды, обнаружившие естественную промежуточную чувствительность.

⁸ Все метицилинорезистентные стафилококки являются резистентными к меропенему.

⁹ Показатель резистентности > 50% в одной или нескольких странах ЕС.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев средний период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 1 час; средний объем распределения – примерно 0,25 л/кг (11 – 27 л); средний клиренс равен 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии, средние значения Cmax соответственно составляли примерно 23, 49 и 115 мкг/мл; соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг×ч/мл. После проведения инфузии продолжительностью 5 минут значение Cmax составляет 52 и 112 мкг/мл при введении доз 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 часов у пациентов с нормальной функцией почек накопление меропенема не наблюдалось.

В ходе проведения исследования с участием 12 пациентов, которым вводили меропенем в дозе 1000 мг каждые 8 часов после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, показатели Cmax и периода полувыведения соответствовали таковым у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) был больше. .

Деление.

Связывание меропенема с белками плазмы крови в среднем составляло около 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или менее) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее выражено после 30-минутной инфузии. Было обнаружено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, спинномозговую жидкость, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.

Метаболизм.

Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I (ДГП-I) у человека по сравнению с имипенемом и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-I нет.

Вывод.

Меропенем преимущественно выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 часов. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом составляет всего около 2% дозы. Почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.

Нарушение функций почек.

Нарушение функций почек приводит к повышению показателей AUC в плазме крови и удлинению периода полувыведения для меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функций почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз – у пациентов с тяжелым нарушением функций почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз – у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК 80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом значительно повышались у пациентов с нарушением функций почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функций почек (см. « Способ применения и дозы») .

Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.

Нарушение функций печени.

Исследование с участием пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после повторных доз препарата.

Взрослые пациенты.

Исследования фармакокинетики, проведенные при участии пациентов, не выявили значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами с аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема массы тела, клиренса креатинина и возраста пациента.

Дети.

Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг/кг продемонстрировали приближающиеся значения Cmax к значениям, выявленным у взрослых после применения препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические зависимости между дозами препарата и периодами полувыведения, подобные наблюдавшимся у взрослых, кроме самых молодых пациентов (1/2 1,6 часа). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл/мин/кг (6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 месяца) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 месяцев). Приблизительно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 часов в виде меропенема и еще 12% в виде метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20% одновременно выявленного уровня препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.

Фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала более высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по методу Монте-Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозировки 20 мг/кг каждые 8 часов было достигнуто T>MIC 60% относительно P. aeruginosa у 95% родившихся преждевременно новорожденных и у 91% доношенных новорожденных.

Пациенты пожилого возраста.

Исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирующее со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пожилым пациентам, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функций почек.

Меропенем показан для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:

· пневмонии, в том числе госпитальная и госпитальная пневмонии;

Меропенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.

Лечение пациентов с бактериемией, которая связана или может быть связана с любой из указанных выше инфекций.

Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации по соответствующему применению антибактериальных препаратов.

Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательному веществу препарата.

Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов.

Тяжелая повышенная чувствительность (например, анафилактические реакции, тяжелые реакции со стороны кожи) к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных средств (например пенициллинов или цефалоспоринов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.

Пробенецид конкурирует с меропенемом по активному канальцевому выведению и, таким образом, ингибирует почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.

Потенциальное влияние меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучалось. Однако связывание с белками настолько незначительно, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма не ожидается.

При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровней вальпроевой кислоты в крови, что примерно за 2 дня составило 60-100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты/вальпроата натрия/вальпромида и карбапенемов считается не поддающимся корректировке, поэтому следует избегать такого взаимодействия (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Было зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта перорально применяемых антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, одновременно получавших антибактериальные препараты. Риск может изменяться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом роль антибактериальных препаратов в повышении уровней МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровней МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.

Дети

Все исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

При выборе меропенема как средства лечения следует учитывать целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.

Резистентность к Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter

В Европейском Союзе резистентность к пенемам Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter варьируется. При назначении препарата рекомендуется учитывать местную резистентность бактерий к пенемам.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда летальные реакции повышенной чувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции» ).

Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предварительных реакций повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.

Сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций у пациентов, получавших меропенем, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), мультиформная эритема и острый генерализованный экз. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этих реакциях, следует немедленно отменить меропенем и рассмотреть альтернативное лечение.

Колит, связанный с применением антибиотиков

При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до представляющей угрозу жизни. Поэтому важно быть внимательными к пациентам, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея (см. «Побочные реакции» ). Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и назначении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile . Не следует назначать лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника.

Судороги

Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о судорогах (см. раздел «Побочные реакции» ).

Контроль функции печени

В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функций печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции (см. «Побочные реакции» ).

Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать функции печени. Корректировка дозы препарата не требуется (см. « Способ применения и дозы »).

Лечение меропенемом может привести к положительному результату прямого или косвенного теста Кумбса.

Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия/вальпромида не рекомендуется.

Меропенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать, назначая препарат пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.

Исследования на животных не выявили прямой или опосредованной репродуктивной токсичности. Как мера пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.

Неизвестно, проникает ли меропенем в грудное молоко человека. Меропенем выражается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение о том, прекратить ли грудное вскармливание или прекратить лечение меропенемом.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возможность развития головных болей, парестезий или судорог, о которых сообщалось при применении меропенема.

Нижеследующие таблицы 2-4 содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства.

Доза меропенема и продолжительность лечения зависит от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.

Меропенем в дозе до 2 г трижды в сутки у взрослых и детей с массой тела более 50 кг и в дозе до 40 мг/кг трижды в сутки у детей лучше подходит для лечения некоторых видов инфекций, вызванных менее чувствительными видами бактерий (например, виды Enterobacteriaceae , Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter), или при очень тяжелых инфекциях .

Необходимо соблюдать дополнительные рекомендации по дозировке при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. ниже).

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг.

Меропенем обычно следует применять в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут.

Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности введения взрослым в дозе 2 г в виде внутривенной болюсной инъекции ограничены.

Нарушение функций почек.

Таблица 3.

Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела более 50 кг

Клиренс креатинина менее 51 мл/мин

Данные по применению указанных в Таблице 3 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.

Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.

Нарушение функций печени.

Для пациентов с нарушением функций печени корректировка дозы препарата не требуется (см. раздел «Особенности применения» ).

Дозировка для пациентов пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина выше 50 мл/мин корректировка дозы не требуется.

Дети до 3 месяцев

Нет данных о безопасности и эффективности меропенема у детей до 3 месяцев, и оптимальный режим дозировки не установлен. Существуют ограниченные фармакокинетические данные, обосновывающие применение дозы меропенема 20 мг/кг каждые 8 часов (см. раздел Фармакокинетика ).

Таблица 4.

Рекомендуемые дозы препарата для детей от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг.

Опыта применения препарата для детей с нарушением функций почек нет.

Детям с массой тела более 50 кг следует применять дозу как для взрослых пациентов.

Меропенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до 30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг можно вводить в виде в/в болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде в/в болюсной инъекции, ограничены.

Проведение внутривенной болюсной инъекции.

Раствор для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем-Вист в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 часов при комнатной температуре (15-25 ^о С).

С микробиологической точки зрения, если метод открытия/восстановления/разведения не исключает риск микробиологического загрязнения, лекарственное средство необходимо использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Проведение внутривенной инфузии.

Раствор для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Меропенем-Виста в 0,9% растворе натрия хлорида для инфузий или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1-20 мг/мл.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора для инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида сохранялась в течение 6 часов при комнатной температуре (15-25 ^о С) или в течение 24 часов при температуре 2-8 ^о С. Приготовленный раствор, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 часов после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не использовать, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.

Приготовленный с 5% раствором глюкозы (декстрозы) раствор меропенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 часа после приготовления.

Не следует замораживать приготовленные растворы.

Дети.

Препарат применяют детям от 3 месяцев.

Относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функций почек, если доза препарата не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что нежелательные реакции, возникающие после передозировки, согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, проявляются в легкой форме и проходят после отмены препарата или снижения его дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.

У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.

Меропенем и его метаболиты выводятся из организма во время гемодиализа.

В ходе обзора данных 4872 из 5026 пациентов по влиянию лечения меропенемом наиболее частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея (2,3%), сыпь (1,4%), тошнота/рвота (1,4%) и воспаление в месте введения инъекции (1,1%). Частыми нежелательными явлениями со стороны лабораторных показателей были тромбоцитоз (1,6%) и повышение уровня печеночных ферментов (1,5-4,3%).

В таблице 5 все побочные реакции указаны по классу системы органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до редко (от ≥ 1/10000 до

В каждой группе побочные реакции по частоте указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 5

Нет никаких данных, свидетельствующих об увеличении риска побочных явлений у детей на основании ограниченного количества доступных данных. Все полученные сообщения отвечали побочным реакциям, наблюдаемым у взрослых пациентов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинским работникам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях согласно законодательству.

4 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы Меропенем-Виста для внутривенных инъекций и инфузий.

Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

При приготовлении раствора и при его применении следует использовать стандартные асептические методы работы.

Раствор следует встряхнуть перед использованием.

Неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Меропенем не следует смешивать или добавлять в другие лекарственные средства.

Меропенем, который будет использоваться для внутривенных болюсных инъекций, следует восстанавливать в стерильной воде для инъекций.

Меропенем во флаконах для внутривенных инфузий можно непосредственно восстановить в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% растворе глюкозы для проведения инфузий.

По 500 или 1000 мг порошка в стеклянных флаконах. По 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

АЦС ДОБФОР С. П. А.

Адрес

Нуклео Индустриале С. Атто (лок. С. Николо' А Тордино), 64100, Терамо (ТЭ), Италия.