Кискали таблетки по 200 мг №63 (3 блистера х 21 таблеток)

Действующее вещество: ribociclib;

1 таблетка содержит рибоциклибу сукцинат, что эквивалентно рибоциклибу 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), лецитин соевый, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171), ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Круглые изогнутые таблетки со скошенными краями, светлого серовато-фиолетового цвета, без риска, с тиснением «RIC» с одной стороны и «NVR» - с другой.

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E42.

Фармакологические.

Механизм действия.

Рибоциклиб является селективным ингибитором циклинзависимой киназ (CDK) 4 и 6 и приводит к 50% ингибирования (IC50) в биохимических анализах при концентрациях 0,01 (4,3 нг / мл) и 0,039 мкм (16,9 нг / мл) в соответствии. Эти киназы активируются при связывании с D-циклин и играют решающую роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4 / 6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирования pRb, приводя к остановке фазы G1 клеточного цикла и уменьшая пролиферацию клеток в клеточных линиях рака молочной железы. Иn vivo монотерапия рибоциклибом приводила к регрессии опухоли, что соответствовало ингибирования фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo на модели полученного от пациента ксенотрансплантата рака молочной железы, положительного по рецепторами эстрогена (ER +), применение комбинаций рибоциклибу и антиэстрогенов (например летрозола) приводило к более выраженному угнетению роста опухоли с устойчивой регрессии опухоли и отсроченным восстановлением роста опухоли после прекращения лечения по сравнению с применением каждого препарата в отдельности. Кроме того, в условиях in vivo оценивали противоопухолевую активность рибоциклибу в сочетании с Фулвестрант у мышей с иммунодефицитом, которые несут ксенотрансплантаты ER + рака молочной железы человека ZR751; применение такой комбинации приводило к полному подавлению роста опухоли.

Анализ панели клеточных линий рака молочной железы с известным ER-статусом продемонстрировал более высокую эффективность рибоциклибу в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER +, чем в таких со статусом ER-. В исследованных доклинических моделях для активности рибоциклибу был необходим интактный pRb.

Электрофизиология сердца.

Для оценки влияния рибоциклибу на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были выполнены серии ЭКГ, проведенные трижды после приема однократной дозы при достижении равновесного состояния. В анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные в целом 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Анализ показал, что рибоциклиб вызывает зависящее от концентрации увеличение интервала QTc. Рассчитана среднее изменение QTcF от исходного уровня при применении препарата Кискали в дозе 600 мг в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА) или Фулвестрант составляла 22,0 мс (90% ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 мс (90% ДИ: 22,31; 25,08) соответственно при геометрической средней Cmax в равновесном состоянии по сравнению с 34,7 мс (90% ДИ: 31,64; 37,78) при применении в комбинации с тамоксифеном (см. раздел « особенности применения »).

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ИИИ фазы лечения женщин в постменопаузе с положительным по рецептором гормона, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-негативных распространенным раком молочной железы, ранее не получавших терапии по поводу распространенного заболевания, в сочетании с летрозолом сравнению с летрозолом отдельно.

В общем 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированные соответствии с наличием метастазов в печени и / или легких (так [n = 292 (44%)] или нет [n = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сравнимыми в группах исследования. Препарат Кискали применяли внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующей 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в этот исследования, составил 62 года (диапазон от 23 до 91). 44,2% пациентов были старше 65 лет, в том числе 69 пациентов - более 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной (82,2%), монголоидной (7,6%) и негроидной (2,5%) расы. Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В группе лечения Кискали 43,7% пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантной режиме, а 52,4% получали антигормональной терапию в неоадъювантном или адъювантной режиме до включения в исследование. 34,1% пациентов были de novo (имели впервые диагностирован рак). В 20,7% пациентов наблюдалось метастазирования рака только в кости, а в 59,0% - метастазирования рака в висцеральные органы. Пациенты, которые ранее получали (нео) адъювантной терапии анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию минимум за 12 месяцев до рандомизации в исследование.

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при запланированном промежуточном анализе, проведенном после наблюдения 80% запланированных случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя во всей популяции (все рандомизированные пациенты), и подтверждена независимой центральной радиологической оценке замаскированных данных.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и летрозол по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и летрозол, при анализе всей популяции (соотношение рисков 0,556; 95% ДИ: 0,429; 0,720; р-значение по одностороннему стратифицированными лог-ранговым критерием = 0,00000329) с клинически значимым эффектом лечения.

Глобальные данные о состоянии здоровья / качества жизни не продемонстрировали никакой разницы между группой применения препарата Кискали и летрозола и группой применения плацебо и летрозола.

Более позднее обновление данных по эффективности (дата завершения сбора данных 2 января 2017) приведены в таблицах 1 и 2.

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0; 30,3) для пациентов, которые получали рибоциклиб и летрозол, и 16,0 месяца (95% ДИ: 13,4; 18,2) для пациентов, получавших плацебо и летрозол. В 54,7% пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, не наблюдалось прогрессирование заболевания через 24 месяца по сравнению с 35,9% в группе применения плацебо и летрозола.

Статистически значимой разницы в общей выживаемости (ОВ) между группой лечения Кискали и летрозолом и группой применения плацебо и летрозола (ср 0,746 [95% ДИ: 0,517; 1,078]) не было. Данные по ЗВ остаются неполными.

Таблица 1

MONALEESA-2 - результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

MONALEESA-2 - график Каплана - Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Время (месяцы)

Рис. 1.

Было проведено серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах на основании прогностических факторов и выходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения препарата Кискали и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной или неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и / или легких и метастазированием только в кости. Эффект был очевиден у пациентов с метастазами в печени и / или легких (ср 0,561 [95% ДИ: 0,424; 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составляла 24,8 месяца при применении комбинации препарата Кискали и летрозола по сравнению с 13,4 месяца при применении летрозола отдельно) или без метастазов в печени и / или легких (ср 0,597 [95% ДИ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 месяца по сравнению с 18,2 месяца).

Обновленные результаты по общей ответы и частоты клинической эффективности отражен в таблице 2.

Таблица 2

MONALEESA-2 - результаты оценки эффективности (ЧЗО ^а ЧКЕ ^б) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ИИИ фазы лечения женщин в пре- и перименопаузальном периоде с положительным по рецептором гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в комбинации с НСИА или тамоксифеном и гозерелина по сравнению с плацебо в комбинации с НСИА или тамоксифеном и гозерелина. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 не получали предварительного эндокринного лечения по поводу распространенного рака молочной железы.

В общем 672 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и НСИА / тамоксифена и гозерелина (n = 335) или плацебо и НСИА / тамоксифена и гозерелина (n = 337) и стратифицированные соответствии с наличием метастазов в печени и / или легких (так [n = 344 (51,2%)] или нет [n = 328 (48,8%)]), предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания (так [n = 120 (17,9%) ] или нет [n = 552 (82,1%)]) и дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии (НСИА и гозерелин [n = 493 (73,4%)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сравнимыми в группах исследования. Препарат Кискали применяли внутрь в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующей 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с НСИА (летрозол в дозе 2,5 мг анастрозол в дозе 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз в сутки в течение 28 дней и гозерелина (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания. Изменение дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии тоже не разрешалась.

Средний возраст пациентов, включенных в этот исследования, составил 44 года (диапазон от 25 до 58), а 27,7% пациентов были в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (57,7%), монголоидной (29,5%) или негроидной (2,8%) расы, почти все пациенты (99,0%) имели выходной функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. до включения в исследование из этих 672 пациентов 14% получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6% получали химиотерапию в адъювантной и 18,0% в неоадъювантном режиме; 39,6% получали эндокринную терапию в адъювантной режиме и 0,7% - в неоадъювантном режиме. В исследовании E2301 40,2% пациентов имели метастатическое заболевания de novo (впервые диагностировано), в 23,7% пациентов наблюдалось метастазирования только в кости, а в 56,7% - метастазирования в висцеральные органы.

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после наблюдения 318 случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составила 19,2 месяца.

В общей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА / тамоксифен и гозерелин по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и НСИА / тамоксифен и гозерелин (соотношение рисков 0,553; 95% ДИ: 0,441; 0,694, р-значение по одностороннему стратифицированными лог-ранговым критерием 9,83 × 10 ^-8) с клинически значимым эффектом лечения.

Медиана ВБП составила 23,8 месяца (95% ДИ: 19,2: не оцениваемый (НО)) для пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА / тамоксифен и гозерелин, и 13,0 месяца (95% ДИ: 11,0; 16,4) для пациентов, получавших плацебо и НСИА / тамоксифен и гозерелин.

Распределение ВБП обобщенно на кривой Каплана - Мейера для ВБП на рисунке 2.

MONALEESA-7 - график Каплана - Мейера для ВБП в общей популяции на основе оценки исследователя

Время (месяцы)

Рис. 2.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы с примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты по эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,427; 95% ДИ: 0,288; 0,633).

На время первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными, отмечалось 89 (13%) случаев смерти (ср 0,916 [95% ДИ: 0,601; 1,396]).

Частота общего ответа (ЧЗО) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 была выше в группе лечения Кискали (40,9%; 95% ДИ: 35,6; 46,2) по сравнению с группой применения плацебо (29,7% ; 95% ДИ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Частота клинической эффективности (ЧКЕ) была выше в группе лечения Кискали (79,1%; 95% ДИ: 74,8; 83,5) по сравнению с группой применения плацебо (69,7%; 95% ДИ: 64,8; 74,6; p = 0,002).

В анализе в предварительно определенных подгруппах с 495 пациентов, получавших препарат Кискали или плацебо в сочетании с НСИА и гозерелина, медиана ВБП составила 27,5 месяца (95% ДИ: 19,1; НО) в подгруппе лечения Кискали и НСИА и 13 8 месяца (95% ДИ: 12,6; 17,4) в подгруппе применения плацебо и НСИА [СР: 0,569; 95% ДИ: 0,436; 0,743]. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 3, а кривые Каплана - Мейера для ВБП представлены на рисунке 3.

MONALEESA-7 - график Каплана - Мейера для ВБП на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НСИА

Время (месяцы)

Рис. 3.

Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЕ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 4.

Результаты в подгруппе лечения Кискали и НСИА были согласованы между подгруппами по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной / неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и / или легких и метастазированием только в кости.

Более позднее обновление данных по общей выживаемости (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018) приведены в таблице 5 и на рисунках 4 и 5.

Во втором анализе ЗВ исследования достигло своей ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ЗВ.

Таблица 5

MONALEESA-7 - результаты оценки эффективности (ЗВ)

MONALEESA-7 - график Каплана - Мейера для окончательного анализа ЗВ (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рибоциклиб

Плацебо

Рис. 4.

Лог-ранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в легкие и / или печень, предварительной химиотерапией по поводу распространенного заболевания и дополнительным препаратом в составе комбинированной эндокринной терапии с интерактивной технологией ответы (IRT).

MONALEESA-7 - график Каплана - Мейера для окончательного анализа ЗВ у пациентов, получавших НСИА (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рибоциклиб

Плацебо

Рис. 5.

Соотношение рисков основывается на нестратификованим модели Кокса.

Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, которые предварительно получали рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с уровнем СР 0,692 (95% ДИ: 0,548; 0,875) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95% ДИ: 27,6; 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95% ДИ: 39,4; НО) в группе рибоциклибу. Подобные результаты наблюдались в подгруппе НСИА, при этом СР составило 0,660 (95% ДИ: 0,503; 0,868), а медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95% ДИ: 26,9; 38,3) в группе плацебо по сравнению с не достигнутой (95% ДИ: 39.4; НО) в группе рибоциклибу.

Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ИИИ фазы лечения мужчин и женщин в постменопаузе с положительным по рецептором гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, ранее не получавших или получили только один курс предыдущего эндокринного лечения в комбинации с фулвестрант сравнению с фулвестрант отдельно.

В общем 726 пациентов были рандомизированы в соотношении 2: 1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и Фулвестрант (n = 484) или плацебо и Фулвестрант (n = 242) и стратифицированные соответствии с наличием метастазов в печени и / или легких (так [n = 351 (48,3%)] или нет [n = 375 (51,7%)]) и в соответствии с предыдущей эндокринной терапии (А [n = 354 (48,8%)] по сравнению с в [n = 372 (51,2%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сравнимыми в группах исследования. Препарат Кискали в дозе 600 мг в сутки или плацебо применяли внутрь в течение 21 последовательного дня с последующей 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с Фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно 1 раз в сутки в 1-й и 15-й дни 1- го цикла и в 1-й день каждого следующего 28-дневного цикла. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в этот исследования, составил 63 года (диапазон от 31 до 89). 46,7% пациентов были в возрасте от 65 лет, в том числе 13,8% пациентов в возрасте от 75 лет. Пациенты, включенные в исследование, были представителями европеоидной (85,3%), монголоидной (8,7%) и негроидной (0,7%) расы, и почти все пациенты (99,7%) имели выходной функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В это исследование были включены пациенты первой и второй линии (из которых 19,1% имели метастатическое заболевания de novo). До включения в исследование 42,7% пациентов получали химиотерапию в адъювантном режиме и 13,1% - в неоадъювантном режиме, тогда как 58,5% пациентов получали эндокринную терапию в адъювантной и 1,4% - в неоад "ювантному режиме и 21% получали предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы. В исследовании F2301 21,2% пациентов имели метастазирования только в кости, а 60,5% пациентов имели метастазирования в висцеральные органы.

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после оценки 361 случае выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составила 20,4 месяца.

Результаты оценки первичной эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант, во всей популяции (соотношение рисков 0,593; 95% ДИ: 0,480; 0,732; р-значение по одностороннему стратифицированными лог-ранговым критерием 4,1 × 10 ^-7) с оцененным снижением относительного риска прогрессирования или смерти на 41% в пользу группы лечения Кискали и фулвестрант.

Медиана ВБП составила 20,5 месяца (95% ДИ: 18,5; 23,5) для пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, и 12,8 месяца (95% ДИ: 10,9; 16,3) для пациентов, получавших плацебо и фулвестрант.

Распределение ВБП обобщенно в таблице 6 и на кривой Каплана - Мейера для ВБП на рисунке 6.

MONALEESA-3 - график Каплана - Мейера для ВБП на основе оценки исследователя

Рис. 6.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы с примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты по эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,492; 95% ДИ: 0,345; 0,703).

На время первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными и отмечалось 120 (16,5%) случаев смерти (ср 0,670 [95% ДИ: 0,465; 0,964]).

Результаты оценки эффективности по частоте общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЕ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 7.

В подгруппе пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического / распространенного рака, соотношение рисков составило 0,577 (95% ДИ: 0,415; 0,802), при этом медиана ВБП в группе лечения Кискали не была достигнута, а в группе применения плацебо составляла 18 3 месяца (95% ДИ: 14,8; 23,1).

В подгруппе пациентов, получивших не более одного курса лечения по поводу метастатического / распространенного рака, соотношение рисков составило 0,565 (95% ДИ: 0,428; 0,744), медиана ВБП составила 14,6 месяца (95% ДИ: 12,5, 18, 5) и 9,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 11,1) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. В рамках этой подгруппы соотношение рисков для пациентов второй линии, которые получали предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы, составило 0,539 (95% ДИ: 0,333; 0,873), при этом медиана ВБП составила 18,8 месяца (95% ДИ: 12 , 5, НО) и 11,4 месяца (95% ДИ: 3,7; 16,3) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно.

Соотношение рисков на основе анализа предварительно определенных подгрупп пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и Фулвестрант, продемонстрировало стабильную эффективность в различных подгруппах, в том числе по возрасту, расовой принадлежности, предыдущим лечением (на ранней стадии или при распространенном раке), предварительной адъювантной / неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и / или легких и метастазированием только в кости.

Пациенты пожилого возраста.

Из всех пациентов, получавших препарат Кискали в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, представителями этой возрастной группы были пациенты в возрасте ≥ 65 лет и ≥ 75 лет. Общих различий между этими пациентами и пациентами более молодого возраста безопасности или эффективности препарата Кискали не наблюдалось (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Кискали во всех подгруппах детей при раке молочной железы (см. Информацию по применению детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика рибоциклибу была исследована у пациентов с распространенным раком после перорального применения препарата в дозе от 50 до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы по 400 мг в сутки (8 дней).

Всасывания.

Биодоступность рибоциклибу неизвестна.

Время достижения Cmax (Tmax) после перорального применения рибоциклибу составлял 1-4 часа. Наблюдалось незначительное надпропорцийне увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклибу в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг). После повторного применения 1 раз в сутки равновесное состояние, как правило, достигался через 8 дней, а кумуляции рибоциклибу происходила со средним геометрическим коэффициентом 2,51 (диапазон: от 0,97 до 6,40).

Влияние пищи.

По сравнению с применением натощак, пероральное применение рибоциклибу в таблетках, покрытых оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не влияло на скорость и степень всасывания рибоциклибу.

Распределение.

Связывание рибоциклибу с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 70% и не зависело от концентрации препарата (от 10 до 10 000 нг / мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним соотношением кровь / плазма in vivo 1,04. По данным популяционного фармакокинетического анализа видимый объем распределения в равновесном состоянии (Vss / F) составлял 1090 л.

Метаболизм.

Исследования in vitro и in vivo показали, что у человека рибоциклиб метаболизируется в печени, преимущественно с участием CYP3A4. После приема внутрь ^[14 C] рибоциклибу в однократной дозе 600 мг у человека основными путями метаболизма рибоциклибу были окисления (деалкилирования, C и / или N-оксигенация, окисления (-2H)) и их комбинации. Конъюгаты II фазы метаболитов рибоциклибу I фазы подвергались N-ацетилирования, сульфатирования, конъюгации с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основной циркулирующей в плазме производной веществом лекарственного средства. Основными циркулирующими метаболитами были метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирования) и М1 (вторичный глюкуронид). Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклибу была обусловлена в основном исходным веществом и только незначительно циркулирующими метаболитами.

Рибоциклиб экстенсивно метаболизувався, при этом количество неизмененного препарата в кале и моче составляла 17,3% и 12,1% от дозы соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в испражнениях и составил примерно 13,9% и 3,74% введенной дозы в кале и моче соответственно. Многие другие метаболитов было обнаружено в кале и моче в незначительных количествах (≤ 2,78% введенной дозы).

Вывод.

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг пациентам с распространенным раком среднее геометрическое значение эффективного периода полувыведения крови (на основе коэффициента кумуляции) составило 32,0 часа (63% CV) и среднее геометрическое значение видимого клиренса (CL / F) при пероральном применении составил 25,5 л/ч (66% CV). Среднее геометрическое значение видимого конечного периода полувыведения крови (T1 / 2) рибоциклибу находилось в диапазоне от 29,7 до 54,7 часа, а среднее геометрическое значение CL / F рибоциклибу находилось в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при применении дозы 600 мг здоровым добровольцам во всех исследованиях.

Рибоциклиб и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и только незначительное количество - почками. В 6 здоровых добровольцев мужского пола после перорального приема однократной дозы ^[14 C] рибоциклибу 91,7% общей введенной дозы дозы выводилось в течение 22 дней основной путь выведения - с калом (69,1%), а 22,6% дозы выводилось с мочой.

Линейность / нелинейность.

Наблюдалось незначительное надпропорцийне увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклибу в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг) после применения как одноразовых, так и повторных доз. Этот анализ ограничен небольшим размером выборки для большинства когорт, которые получают определенные дозы наибольшее количество данных получена в когорте применения дозы 600 мг.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (рШКФ ≥ 90 мл/мин / 1,73 ^м2), 76 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рШКФ от 60 до 2) и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рШКФ от 30 до 2), нарушение функции почек легкой и средней степени не влияло на экспозицию рибоциклибу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетику рибоциклибу у пациентов с раком молочной железы и нарушением функции почек тяжелой степени не изучались.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклибу также оценивали в исследовании, включавшем 7 здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (абсолютная СКФ [аШКФ] ≥ 90 мл/мин), 7 человек без рака с тяжелым нарушением функции почек (аШКФ от 15 до inf росло в 1,96 раза, а Cmax - в 1,51 раза по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные для лиц с терминальной стадией заболевания почек ограничены (n = 3), но свидетельствуют о подобном или несколько выше роста экспозиции рибоциклибу сравнению с лицами с тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушение функции печени.

По данным фармакокинетического исследования у лиц без рака нарушение функции печени легкой степени не влияло на экспозицию рибоциклибу (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Средняя экспозиция рибоциклибу у пациентов с нарушением функции печени умеренной (соотношение средних геометрических значений [ССГ]: 1,44 для Cmax; 1,28 для AUCinf) и тяжелой степени (ССГ 1,32 для Cmax; 1,29 для AUCinf) была повышенная менее чем в 2 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 160 пациентов с раком молочной железы и нормальной функции печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени, также показали, что нарушения функции печени легкой степени не влияло на экспозицию рибоциклибу. Рибоциклиб не исследовалась у пациентов с раком молочной железы с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Влияние возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклибу, при котором могла возникнуть необходимость в коррекции дозы. Данные о различиях в фармакокинетике, обусловленные расовой принадлежностью, слишком ограничены, чтобы сделать выводы.

Данные взаимодействия in vitro.

Влияние рибоциклибу на ферменты цитохрома P450.

В условиях in vitro рибоциклиб является обратимым ингибитором CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4 / 5 и зависимым от времени ингибитором CYP3A4 / 5 в клинически значимых концентрациях. Исследования in vitro показали, что рибоциклиб не угнетает активность CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Рибоциклиб не имеет потенциала к зависимому от времени ингибирование CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что рибоциклиб не имеет потенциала в индукции ферментов UGT или ферментов CYP, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, через прегнан-Х-рецептор (PXR). Таким образом, маловероятно, что препарат Кискали влиять на субстраты этих ферментов. Данных in vitro недостаточно для исключения потенциала рибоциклибу индуцировать CYP2B6 через конститутивный андростан-рецептор (CAR).

Влияние транспортеров на рибоциклиб.

В условиях in vitro рибоциклиб является субстратом P-gp, но на основе данных баланса масс, маловероятно, что ингибирование P-gp или BCRP влиять на экспозицию рибоциклибу в терапевтических дозах. Рибоциклиб не является субстратом для транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 в условиях in vitro.

Влияние рибоциклибу на транспортеры.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб имеет потенциал к ингибирования активности транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1 / 1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоциклиб НЕ ингибировал OAT1, OAT3 или MRP2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Доклинические данные по безопасности.

Фармакологическая безопасность.

Исследование кардиологической безопасности in vivo на собаках показали зависящее от дозы и концентрации удлинение интервала QTс при экспозиции, которой можно достичь у пациентов после применения рекомендуемой дозы 600 мг. Также при повышенных уровнях экспозиции (примерно в 5 раз выше ожидаемой клинической Cmax) существует возможность индукции преждевременных сокращений желудочков.

Токсичность повторных доз.

В исследованиях токсичности повторных доз (схема лечения: 3 недели применения / 1 неделя перерыва) продолжительностью до 27 недель у крыс и до 39 недель у собак было выявлено, что основным органом, на который рибоциклиб оказывает токсическое влияние, является гепатобилиарной системы (пролиферативные изменения, холестаз, подобные песка конкременты в желчном пузыре и густая желчь). К органам-мишеням, связанных с фармакологическим действием рибоциклибу, в исследованиях применения повторных доз относятся костный мозг (гипоцелюлярнисть), лимфоидная система (истощение лимфоидной ткани), слизистая оболочка кишечника (атрофия), кожа (атрофия), кости (уменьшение образования костной ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация тубулярных эпителиальных клеток) и яички (атрофия). Кроме атрофических изменений, наблюдавшихся в яичках и имели тенденцию к оборачиваемости, все остальные изменения были полностью обратимыми после 4-недельного периода без лечения. Экспозиция рибоциклибу у животных в исследованиях токсичности была, как правило, меньше или равной той, что наблюдалась у пациентов, получавших многократные дозы 600 мг/сут (на основе AUC).

Репродуктивная токсичность / влияние на фертильность.

Рибоциклиб проявлял фетотоксичность и тератогенность у крыс или кроликов в дозах, которые не оказывали токсического воздействия на беременную самку. После пренатальной экспозиции у крыс наблюдалось увеличение случаев писляимплантацийнои гибели плода и уменьшение массы тела плода, а у кроликов рибоциклиб оказался тератогенным при экспозиции ≤ 1,5 раза большей, чем у человека, при применении в высокой рекомендованной дозе 600 мг/сут (на основе AUC ).

У крыс отмечали снижение массы тела плодов, сопровождалось изменениями скелета, которые считались временными и / или связанными с меньшей массой тела плода. У кроликов наблюдался неблагоприятное влияние на развитие эмбриона / плода, о чем свидетельствовало повышение частоты аномалий развития плода (пороки развития и внешние, висцеральные и скелетные аномалии) и роста плода (снижение массы тела плодов). Эти аномалии включали уменьшенные / малые доли легких, дополнительную сосуд на дуге аорты и диафрагмальную грыжу, отсутствие дополнительной судьбы или (частично) сросшиеся легочные судьбы и уменьшенные / малые дополнительные доли легких (30 и 60 мг/кг), дополнительные / рудиментарные тринадцатые ребра, деформированную подъязычную кость и уменьшенное количество фаланг первого пальца. Случаев смерти эмбриона / плода не было.

В исследовании фертильности у самок крыс рибоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг / сут (вероятно, при экспозиции, ниже или равной клинической экспозиции у пациентов при высокой рекомендованной дозе рибоциклибу 600 мг / сутки на основе AUC).

Рибоциклиб ни оценивали в исследованиях мужской фертильности. Однако в исследованиях токсичности у крыс и собак сообщали о атрофические изменения в яичках при экспозициях, которые были меньше или равны экспозициям у человека при высокой рекомендованной суточной дозе 600 мг/сут на основе AUC. Эти эффекты могут быть связаны с прямым антипролиферативным влиянием на зародышевые клетки яичка, приводит к атрофии семенных канальцев.

Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко крыс. Экспозиция рибоциклибу в молоке была выше, чем в плазме.

Генотоксичность.

В исследованиях генотоксичности в бактериальных системах in vitro и в системах in vitro и in vivo у млекопитающих с метаболической активацией и без нее не было выявлено каких-либо признаков генотоксического потенциала рибоциклибу.

Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы или Фулвестрант для лечения женщин с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы с положительным статусом HR (рецепторов гормонов) и отрицательным статусом HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа) как начальная эндокринная терапия или для лечения женщин, предварительно получали эндокринную терапию.

У женщин в пременопаузе или перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в сочетании с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или арахиса, сои, или к вспомогательному веществу препарата.

Препараты, которые могут повышать концентрацию рибоциклибу в плазме крови.

Рибоциклиб метаболизируется с помощью CYP3A4. Поэтому лекарственные средства, которые могут влиять на активность фермента CYP3A4, могут влиять и на фармакокинетику рибоциклибу. Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 ритонавира (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 400 мг здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции (AUCinf) и максимальной концентрации (Cmax) рибоциклибу в 3,2 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклибу в однократной дозе 400 мг отдельно. Cmax и AUClast для LEQ803 (основного метаболита рибоциклибу, что составляет менее 10% от экспозиции исходного вещества) уменьшались на 96% и 98% соответственно.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как, например, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, Посаконазол, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол (см. Раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4, а также проводить мониторинг состояния пациентов по побочных реакций (ПР), связанных с рибоциклибом (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и « Фармакокинетика »).

Если одновременного применения Кискали с мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, следует уменьшить дозу препарата Кискали, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендована коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ПР, связанных с рибоциклибом. В случае возникновения токсических эффектов рибоциклибу следует откорректировать дозу препарата или временно прекратить применение препарата до устранения проявлений токсичности (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). В случае отмены мощного ингибитора CYP3A4 минимум через 5 периодов его полувыведения (см. Инструкцию по применению ингибитора CYP3A4 в случае возникновения вопросов) применение препарата Кискали следует восстановить в той же дозе, что и до начала применения мощного ингибитора CYP3A4.

Физиологически обоснованное фармакокинетические моделирование показало, что при применении рибоциклибу в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может повышать Cmax и AUC рибоциклибу в равновесном состоянии в 1,2 и 1,3 раза соответственно. У пациентов, которым доза рибоциклибу была снижена до 400 мг 1 раз в сутки, Cmax и AUC в равновесном состоянии были повышены в 1,4 и 2,1 раза соответственно. Предполагается, что при применении рибоциклибу в дозе 200 мг 1 раз в сутки будет наблюдаться повышение в 1,7 и 2,8 раза соответственно. В начале лечения слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы рибоциклибу не нужна. Однако рекомендуется проводить мониторинг ПР, связанных с рибоциклибом.

Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока. Известно, что эти продукты ингибируют ферменты цитохрома CYP3A4 и могут повышать экспозицию рибоциклибу.

Препараты, которые могут снижать концентрацию рибоциклибу в плазме крови.

Одновременное применение здоровым добровольцам мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 600 мг снижало AUCinf и Cmax рибоциклибу на 89% и 81% соответственно по сравнению с применением рибоциклибу в однократной дозе 600 мг отдельно. Cmax LEQ803 повышалась в 1,7 раза, а AUCinf снижалась на 27% соответственно. Таким образом, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 может приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску потери эффективности. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, таких как, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность одновременного применения альтернативного лекарственного средства, не имеет или имеет минимальную способность индуцировать CYP3A4.

Влияние умеренных индукторов CYP3A4 на экспозицию рибоциклибу не исследовалась. Физиологически обоснованное фармакокинетические моделирование показало, что умеренный индуктор CYP3A4 (эфавиренз) может снижать Cmax и AUC рибоциклибу в равновесном состоянии на 51% и 70% соответственно. Одновременное применение умеренных индукторов CYP3A4 может, таким образом, приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску снижения эффективности, в частности у пациентов, получающих рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг 1 раз в сутки.

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может влиять Кискали.

Рибоциклиб является умеренным / мощным ингибитором CYP3A4 и может взаимодействовать с лекарственными веществами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, что может приводить к повышению концентрации в сыворотке одновременно применяемого препарата.

Одновременное применение здоровым добровольцам мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию мидазолама на 280% (в 3,8 раза) по сравнению с применением мидазолама отдельно. Моделирование с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей показало, что при применении препарата Кискали в клинически значимой дозе 600 мг ожидается повышение AUC мидазолама в 5,2 раза. Поэтому, как правило, при одновременном применении рибоциклибу с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с рекомендациями по одновременного применения с ингибиторами CYP3A4 в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. Раздел «Особенности применения»). Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, таких как, например, алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, поскольку рибоциклиб может повышать их экспозицию.

Следует избегать одновременного применения рибоциклибу в дозе 600 мг с такими субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам.

Одновременное применение здоровым добровольцам кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию кофеина на 20% (в 1,2 раза) по сравнению с применением кофеина отдельно. При применении клинически значимой дозы 600 мг моделирования с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей прогнозировало лишь слабый ингибирующее влияние рибоциклибу на субстраты CYP1A2 (повышение AUC в

Препараты, которые являются субстратами транспортеров.

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб имеет потенциал подавлять активность препаратов-транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1 / 1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить мониторинг проявлений токсичности в течение одновременного лечения чувствительными субстратами этих транспортеров, которые имеют узкий терапевтический индекс, таких как, например, дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.

Взаимодействие препарата с пищей.

Препарат Кискали можно применять независимо от приема пищи (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, которые повышают рН желудка.

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение рибоциклибу с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, ни оценивали в клинических исследованиях; однако ни в популяционном фармакокинетического анализа, ни в некомпартментному фармакокинетическом анализе нарушения всасывания рибоциклибу не наблюдалось.

Взаимодействие между рибоциклибом и летрозолом.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы и популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали отсутствие взаимодействия между рибоциклибом и летрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого взаимодействия между рибоциклибом и анастрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и Фулвестрант.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния Фулвестрант на экспозицию рибоциклибу после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что после одновременного применения рибоциклибу и тамоксифена экспозиция тамоксифена повышалась примерно в 2 раза.

Взаимодействие между рибоциклибом и оральными контрацептивами.

Исследование взаимодействия между рибоциклибом и оральными контрацептивами не проводились (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Предполагаемые взаимодействия.

Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QT.

Следует избегать одновременного применения Кискали с лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в частности амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала QT (в частности хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон для внутривенного введения) (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Кискали также не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. Разделы «Показания», «Особенности применения» и «Фармакологические»).

Висцеральное заболевания, угрожающего жизни.

Эффективность и безопасность рибоциклибу у пациентов с висцеральным заболеванием, грозит жизни, не исследовались.

Нейтропения.

В зависимости от степени тяжести нейтропении лечения Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, в соответствии с таблицей 9 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Гепатобилиарная токсичность.

Перед началом лечения Кискали следует провести функциональные печеночные пробы. После начала лечения следует контролировать функцию печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В зависимости от степени повышения уровня трансаминаз лечения Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, в соответствии с таблицей 10 (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Рекомендации для пациентов с повышением уровня АСТ / АЛТ ≥ 3 на исходном уровне отсутствуют.

Удлинение интервала QT.

В исследовании E2301 (MONALEESA-7) удлинение интервала QTcF на> 60 мс от исходного уровня наблюдалось в 14/87 (16,1%) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном, и в 18/245 (7,3% ) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА). Не рекомендуется применять препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические»).

Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, а в дальнейшем - по клиническим показаниям (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Следует проводить соответствующий мониторинг электролитов в сыворотке крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем - по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует откорректировать до начала лечения Кискали и во время лечения Кискали.

Следует избегать применения препарата Кискали пациентам с наличием или значительным риском развития удлинение интервала QTc. К таковым относятся пациенты с:

• синдромом удлинения QT;

• неконтролируемым или значительным заболеванием сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмия;

• нарушениями баланса электролитов.

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT и / или мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку это может привести к клинически значимого удлинения интервала QTcF (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »и« Фармакологические »). Если лечение мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, следует уменьшить дозу до 400 мг 1 раз в сутки (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В зависимости от наблюдаемого во время лечения удлинение QT лечения Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, в соответствии с таблицей 11 (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Кожные реакции.

При лечении препаратом Кискали сообщалось о токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Если наблюдаются признаки и симптомы, свидетельствующие о кожные реакции (например прогрессирующий распространенный кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), препарат Кискали следует немедленно отменить.

Субстраты CYP3A4.

Рибоциклиб является мощным ингибитором CYP3A4 в дозе 600 мг и умеренным ингибитором CYP3A4 в дозе 400 мг. Таким образом, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов CYP3A4 в сыворотке крови (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, а также ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов в отношении одновременного применения с ингибиторами CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Кискали и по меньшей мере 21 день после получения последней дозы препарата (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Соевый лецитин.

Препарат Кискали содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахиса или сои не следует принимать Кискали (см. Раздел «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция.

Перед началом лечения Кискали следует провести тест на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, получающих препарат Кискали, следует использовать эффективные методы контрацепции (например двойной барьерный метод контрацепции) во время лечения и по меньшей мере 21 день после прекращения лечения Кискали.

Беременность.

Надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин нет. Учитывая данные, полученные на животных, при применении беременной женщине рибоциклиб может вызвать вредное воздействие на плод (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»). Препарат Кискали не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормления грудью.

Неизвестно, проникает рибоциклиб в грудное молоко. Данные о влиянии рибоциклибу на младенца, находящегося на грудном вскармливании, или влияния рибоциклибу на продуцирование молока отсутствуют. Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко лактирующих крыс. Пациенткам, которые получают препарат Кискали, не следует кормить грудью в течение не менее 21 дня после получения последней дозы.

Фертильность.

Клинические данные о влиянии рибоциклибу на фертильность отсутствуют. Учитывая исследования на животных рибоциклиб может влиять на фертильность мужчин с репродуктивным потенциалом (см. Раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Кискали может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами в случае возникновения усталости, головокружение или вертиго течение лечения Кискали (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Кискали следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировки.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг (три таблетки, покрытые оболочкой 200 мг) рибоциклибу 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующей 7-дневным перерывом, который составит полный цикл из 28 дней. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии или до появления неприемлемой токсичности.

Препарат Кискали следует применять в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг или иным ингибитором ароматазы, или Фулвестрант в дозе 500 мг.

При применении препарата Кискали в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению ингибитора ароматазы.

При применении препарата Кискали в сочетании с Фулвестрант фулвестрант вводят внутримышечно в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем - 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по применению Фулвестрант.

Лечение женщин в пре- и перименопаузальном периоде одобренными комбинациями с препаратом Кискали должно также включать агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Препарат Кискали можно применять независимо от приема пищи (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует рекомендовать принимать дозу примерно в одно и то же время каждый день, желательно утром. При возникновении у пациента рвота после приема препарата или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Коррекция дозы.

Лечение тяжелых или непереносимых побочных реакций на препарат может потребовать временного прерывания лечения, снижения дозы или отмены препарата Кискали. Указания по снижению рекомендованной дозы приведены в таблице 8.

Таблица 8

Указания по коррекции рекомендованной дозы

В таблицах 9, 10, 11 и 12 подведены рекомендации по прерыванию лечения, снижения дозы или отмены препарата Кискали при лечении отдельных побочных реакций на препарат. При клинической оценке врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, учитывая оценку соотношения польза / риск в каждом отдельном случае (см. Раздел «Особенности применения»).

До начала лечения препаратом Кискали следует провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения ОАК следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем - по клиническим показаниям.

Таблица 9

Коррекция дозы и лечения при нейтропении

До начала лечения препаратом Кискали следует провести функциональные печеночные пробы (ФПП). После начала лечения ФПП следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем - по клиническим показаниям. Если отмечаются нарушения ≥ 2 степени, рекомендуется более частый мониторинг.

Таблица 10

Коррекция дозы и лечения при гепатобилиарной токсичности

До начала лечения препаратом Кискали следует провести ЭКГ. После начала лечения ЭКГ следует повторять примерно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, а в дальнейшем - по клиническим показаниям. В случае продления QTcF время лечения рекомендуется более частый мониторинг.

Таблица 11

Коррекция дозы и лечения при удлинении QT

Таблица 12

Коррекция дозы и лечения при других токсичных эффектах *

Указания по коррекции дозы и другую соответствующую информацию по безопасности в случае возникновения токсических эффектов см. в инструкции для медицинского применения одновременно применяемого ингибитора ароматазы, Фулвестрант или агониста ЛГРГ.

Коррекция дозы при применении препарата Кискали с мощными ингибиторами CYP3A4.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4. В случае необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 с рибоциклибом дозу Кискали следует уменьшить до 400 мг 1 раз в сутки (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, которым доза рибоциклибу уже была снижена до 400 мг в сутки и в которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 200 мг.

Пациентам, которым доза рибоциклибу уже была снижена до 200 мг в сутки и в которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует временно прекратить лечение препаратом Кискали.

В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендована коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. В случае отмены мощного ингибитора дозу Кискали следует изменить на ту, что применяли до начала приема мощного ингибитора CYP3A4, через менее 5 периодов полувыведения мощного ингибитора CYP3A4 (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »и« Фармакокинетика »).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 400 мг (см. Раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять препарат, а также проводить тщательный мониторинг признаков токсичности.

Нарушение функции печени.

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд - Пью) не требуется. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд - Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд - Пью) может наблюдаться повышенная (менее чем в 2 раза) экспозиция рибоциклибу, поэтому рекомендуемая начальная доза препарата Кискали составляет 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам в возрасте от 65 лет коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»). Способ применения.

Препарат Кискали предназначен для перорального применения 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, а не разламывая и не разделяя их перед проглатыванием. Не следует принимать таблетку, если она разломанная, треснувшая или ее целостность нарушена иным образом.

Любой неиспользованный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кискали детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Сообщения о случаях передозировки препарата Кискали ограничены. В случае передозировки могут возникать такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, может наблюдаться гематологическая (например нейтропения, тромбоцитопения) токсичность и удлинение интервала QT. Во всех случаях передозировки при необходимости следует проводить общую поддерживающую терапию.

Резюме профиля безопасности.

Общий профиль безопасности препарата Кискали основывается на объединенных данных, полученных от 1065 пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с эндокринной терапией (N = 582 в комбинации с ингибитором ароматазы и N = 483 в сочетании с Фулвестрант) и были включены в рандомизированные, вдвойне слепые плацебо-контролируемые клинические исследования ИИИ фазы (MONALEESA-2, MONALEESA-7 подгруппа НСИА и MONALEESA-3) при HR-положительном, HER2-негативном распространенном или метастатическом раке молочной железы.

Средняя продолжительность лечения Кискали в рамках объединенной базы данных исследований ИИИ фазы составила 16,5 месяца, при этом 6,7% пациентов получали препарат ≥ 12 месяцев.

Снижение дозы вследствие возникновения побочных явлений независимо от причины отмечено в 37,3% пациентов, получавших препарат Кискали в рамках клинических исследований ИИИ фазы независимо от комбинации, а об окончательном прекращении лечения сообщали в 7,0% пациентов, получавших препарат Кискали и любые Какую комбинацию в рамках клинических исследований ИИИ фазы.

В объединенной базе данных наиболее частыми ПР и наиболее частыми ПР 3/4 степени (о которых сообщали с частотой ≥ 20% и ≥ 2% соответственно), частота которых при применении препарата Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, усталость, диарея, рвота, запор, алопеция и сыпь, а также инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонения показателей функции печени, лимфопения, гипофосфатемия и рвота соответственно.

Табличный перечень побочных реакций на препарат.

Побочные реакции на препарат, которые наблюдались в ходе клинических исследований ИИИ фазы (таблица 13), приведены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов побочные реакции на препарат указано в порядке убывания их частоты. В каждой группе по частоте побочные реакции на препарат указанные в порядке уменьшения их серьезности. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат определяется следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до

Таблица 13

Побочные реакции на препарат, которые наблюдались в трех клинических исследованиях ИИИ фазы и в течение постмаркетингового наблюдения

Описание отдельных побочных реакций на препарат.

Нейтропения.

В исследованиях ИИИ фазы наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (73,7%), а о снижении числа нейтрофилов 3 или 4 степени (на основе данных лабораторных исследований) сообщали в 58,6% пациентов, получавших препарат Кискали и любой комбинация.

Среди пациентов с нейтропенией 2, 3 или 4 степени среднее время до развития явления составлял 16 дней. Среднее время до восстановления показателя при степени ≥ 3 (до нормализации или степени

В зависимости от степени тяжести нейтропении ее контролировали с помощью лабораторного мониторинга, прерывания лечения и / или коррекции дозы. Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (0,8%) (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатобилиарная токсичность.

В клинических исследованиях ИИИ фазы случаи пищеварительной токсичности чаще наблюдали у пациентов в группах лечения Кискали и любой комбинацией по сравнению с группами, получавшими плацебо и любую комбинацию (23,2% и 16,5% соответственно), при этом о побочные явления 3/4 степени чаще сообщали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией (11,4% и 5,4% соответственно). Наблюдалось повышение уровня трансаминаз. О повышении уровней АЛТ (9,7% и 1,5%) и АСТ (6,7% и 2,1%) 3 или 4 степени сообщали в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. Одновременное повышение АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (4 пациента в исследовании A2301 [MONALEESA-2] , в которых указаны показатели нормализовались в течение 154 дней, 2 пациента в исследовании F2301 [MONALEESA-3], в которых указаны показатели нормализовались в течение 121 и 532 дней соответственно после прекращения лечения Кискали). В исследовании E2301 (MONALEESA-7) о таких случаях не сообщали.

О временном прерывании лечения и / или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщали в 10,4% пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (6,9%) и / или повышение уровня АСТ (6,1%). Окончательное прекращение лечения Кискали и любой комбинацией из-за отклонения показателей функции печени или гепатотоксичность отмечалось в 2,3% и 0,4% пациентов соответственно (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях ИИИ фазы 83,2% (89/107) случаи повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Среди пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня АЛТ / АСТ 3 или 4 степени, среднее время до возникновения этих явлений составлял 85 дней для групп лечения Кискали и любой комбинацией. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составлял 22 дня в группах лечения Кискали с любой комбинацией.

Удлинение интервала QT.

В исследовании Е2301 (MONALEESA-7) наблюдаемое среднее удлинение интервала QTcF от исходного уровня было примерно на 10 мс больше в подгруппе применения тамоксифена и плацебо по сравнению с подгруппой применения НСИА и плацебо, что свидетельствует о том, что тамоксифен отдельно вызывал удлинение интервала QTcF и может обусловливать значение QTcF, наблюдавшиеся в группе применения препарата Кискали и тамоксифена. В группе плацебо удлинение интервала QTcF на> 60 мс от исходного уровня наблюдалось в 6/90 (6,7%) пациентов, получавших тамоксифен, и не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших НСИА (см. Раздел «Фармакокинетика»). Удлинение интервала QTcF на> 60 мс от исходного уровня наблюдалось в 14/87 (16,1%) пациентов, получавших препарат Кискали и тамоксифен, и в 18/245 (7,3%) пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА. Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. Раздел «Фармакологические»).

В клинических исследованиях ИИИ фазы в 8,4% пациентов групп лечения Кискали и ингибитором ароматазы или Фулвестрант и в 3,2% пациентов групп применения плацебо и ингибитора ароматазы или Фулвестрант наблюдался по крайней мере один случай удлинения интервала QT (в т. Ч. Удлинение интервала QT на ЭКГ и обмороки). Обзор данных ЭКГ показал, что у 14 пациентов (1,3%) значение QTcF после начала лечения составило> 500 мс, а в 59 пациентов (5,6%) наблюдалось увеличение интервала QTcF на> 60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщали. О прерывании лечения / коррекцию дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и обмороки сообщали в 2,3% пациентов, получавших препарат Кискали и ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Анализ данных ЭКГ показал, что в 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) отмечался хотя бы один случай удлинения интервала QTcF> 480 мс после начала лечения в группах применения препарата Кискали и ингибитора ароматазы или Фулвестрант и группах применения плацебо и ингибитора ароматазы или фулвестрант соответственно. Среди пациентов, у которых наблюдалось удлинение QTcF> 480 мс, среднее время до возникновения этого явления составлял 15 дней независимо от комбинации, и эти изменения были обратимыми при временном прерывании лечения и / или уменьшении дозы (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза / риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ^○ Хранить в недоступном для детей месте.

1) По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

2) По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 3 коробки в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.

Адрес

Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Германия / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429, Nuernberg, Germany.