Иксджева раствор д/ин. 70 мг/мл по 1,7 мл (120мг) (флакон)

Действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 70 мг деносумаба; 1 флакон (1,7 мл) содержит 120 мг деносумаба;

Другие составляющие: сорбит (E 420), кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физикохимические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, который может содержать незначительное количество от полупрозрачных до белых белковидных частиц.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей. Другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ М05ВХ04.

Фармакодинамика

Механизм действия

RANKL существует как трансмембранный или растворимый белок. RANKL необходим для образования, функционирования и выживания остеокластов – единственного типа клеток, ответственных за резорбцию костей. Повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, является главным медиатором деструкции костей при метастатическом поражении и миеломной болезни. Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), которое с высокой аффинностью и специфичностью направляется и связывается с RANKL, предупреждая возникновение взаимодействия RANKL/RANK и приводя к снижению количества и ослаблению функции остеокластов, таким образом уменьшая резорбцию и деструкцию костей, индуцированную раком.

Гигантоклеточные опухоли костей характеризуются экспрессией лиганда RANK неопластическими стромальными клетками и RANK остеокластовидными гигантскими клетками. У пациентов с гигантоклеточной опухолью костей деносумаб связывается с лигандом RANK, существенно уменьшая количество или элиминируя остеокластовидные гигантские клетки. Как следствие, уменьшается остеолиз и пролиферативная опухолевая строма замещается непролиферативной дифференцированной плотнотканевой новой костью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях фазы II у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, подкожное введение препарата ^{Иксджева} каждые 4 недели (Q4W) или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению маркеров резорбции костей (uNTx/Cr, сывороточный CTм). на уровне примерно 80% для uNTx/Cr, возникающего в течение 1 недели независимо от предварительного лечения бифосфонатом или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях фазы III у пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, среднее снижение uNTx/Cr на уровне примерно 80% поддерживалось включительно до 49-й недели лечения препаратом ^{Иксджева} (по 120 мг каждые 4 недели (Q4W)).

Иммуногенность

В клинических исследованиях не выявлено нейтрализующих антител к деносумабу у пациентов с развитой стадией рака или гигантоклеточной опухолью костей. При применении иммуноферментного анализа

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости

Эффективность и безопасность препарата ^{Иксджева} в дозе 120 мг после подкожного введения каждые 4 недели или золедроновой кислоты в дозе 4 мг (коррекция дозы при ухудшении функции почек) после внутривенного введения каждые 4 недели сравнивались у трех рандомизированных, двойно слепых, активно контрольированных, которые ранее не получали внутривенно бифосфонат и имели позднюю стадию злокачественной опухоли с поражением костей: взрослые с раком молочной железы (исследование 1), другие солидные опухоли или миеломная болезнь (исследование 2) и рак предстательной железы, резистентный к кастр. В этих активно контролируемых клинических исследованиях безопасность оценивалась у 5 931 больного. Пациенты с остеонекрозом челюсти (ОНП) в анамнезе или остеомиелитом челюсти, пациенты с активным заболеванием зубов или челюстей, которым необходимо стоматологическое хирургическое вмешательство, пациенты, у которых не зажили раны после стоматологического вмешательства/ хирургического вмешательства запланированным инвазивным процедурам не соответствовали критериям для включения в эти исследования. Первичные и дополнительные конечные точки оценивали появление одного или более костных событий (КП). В исследованиях, демонстрирующих большую эффективность препарата ^{Иксджева} в сравнении с золедроновой кислотой, пациентам предлагался открытый режим применения препарата ^{Иксджева} в предварительно определенной 2-летней расширенной фазе лечения. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

Препарат ^{Иксджева} снижал риск развития КП и развитие множественных КП (первая и последующие) у пациентов с метастазами солидных опухолей в кости (см. таблицу 1).

Таблица 1. Результаты исследования эффективности у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости

НД – не достигнуто; ДВ – данные отсутствуют; ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли; ПКП – распространенность костных событий; ВР – отношение рисков; ЗВР – снижение относительного риска

† Скорректированные значения представлены из исследований 1, 2 и 3 (первая КП, а также конечные точки первой и последующих КП). * учитывает все костные события в динамике; подсчитываются только события, которые возникли через 21 день после предыдущего события.

** Включая НДРЛ (немелкоклеточный рак легких), почечноклеточный рак, колоректальный рак, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, рак головы и шеи, рак ЖКТ/мочеполовой системы и других локализаций, за исключением рака молочной железы и рака предстательной железы.

Рис. 1. Графики Каплана – Мейера для времени первой КП, возникшей во время исследования

Прогрессирование заболевания и общая выживаемость при метастазах солидных опухолей в кости

Прогрессирование заболевания было аналогичным в группах препарата ^{Иксджева} и золедроновой кислоты во всех трех исследованиях и в предварительно определенном объединенном анализе трех исследований.

В исследованиях 1, 2 и 3 общая выживаемость была сопоставимой в группах препарата ^{Иксджева} и золедроновой кислоты у пациентов с распространенными стадиями злокачественных опухолей с поражением костей: пациенты с раком молочной железы (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,81 1,11]), пациенты с раком предстательной железы (отношение рисков [95% ДИ] 1,03 [0,91; 1,17]) и пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью (отношение рисков [95% ДИ] 0,95 [0,83; 1,08]). Post-hoc анализ в исследовании 2 (пациенты с другими солидными опухолями или миеломной болезнью) определял общую выживаемость при наличии одного из 3 типов опухолей с использованием стратификации (немелкоклеточный рак легких, миеломная болезнь и другие). Общая выживаемость была длиннее в группе препарата ^{Иксджева} при немелкоклеточном раке легких (отношение рисков [95% ДИ] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), в группе золедроновой кислоты при миеломной болезни (отношение риска 95% ДИ] 2,26 [1,13; ^4,50 ]; ;1,30);n = 894). Это исследование не контролировалось относительно прогностических факторов и противоопухолевого лечения. В объединенном предварительно определенном анализе исследований 1, 2 и 3 общая выживаемость была аналогичной в группе препарата ^{Иксджева} и золедроновой кислоты (отношение рисков [95% ДИ] 0,99 [0,91; 1,07]).

Воздействие на боль

Время до уменьшения боли (т. е. снижение на ≥ 2 балла от начальных значений по шкале оценки боли модифицированного короткого опросника оценки боли [BPI-SF]) было аналогичным деносумабу и золедроновой кислоте в каждом исследовании и в интегрированных анализах. В post-hoc анализе комбинированных данных медиана времени до усиления боли (> 4 балла усиления по шкале оценки боли) у пациентов с легкой болью или без боли на исходном уровне был больше для препарата Иксджева^® по сравнению с золедроновой кислотой (198 против 143 дней) (p=0,0002).

Клиническая эффективность у пациентов с миеломной болезнью

В международном рандомизированном (1:1) двойно слепом активно контролируемом исследовании препарат ^{Иксджева} сравнивали с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью (исследование 4).

В этом исследовании 1718 пациентов с миеломной болезнью с по меньшей мере одним костным очагом были рандомизированы для подкожного введения препарата ^{Иксджева} в дозе 120 мг каждые 4 недели (Q4W) или внутривенного введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг каждые 4 недели. почек). Первоначальной конечной точкой исследования была демонстрация неменьшей эффективности препарата ^{Иксджева} относительно появления первой КП по сравнению с золедроновой кислотой. К вторичным конечным точкам относились более высокая эффективность по времени к первой КП, к первой и следующей КП и общая выживаемость. КП определялись следующим образом: патологический перелом (вертебральный или невертебральный), лучевая терапия костей (в т. ч. с применением радиоизотопов), хирургическое вмешательство на костях или компрессия спинного мозга.

В обеих группах исследования 54,5% пациентов должны были пройти автологическую трансплантацию стволовых клеток пуповинной крови (PBSC), 95,8% использовали/планировали использовать новый противомиеломный препарат (бортезомиб, леналидомид или талидомид) в качестве терапии первой линии, а 60,7% уже имели КП раньше. В обеих группах количество пациентов с миеломной болезнью на стадии I, II и III по Международной системе стадирования (ISS) на момент определения диагноза составило 32,4%, 38,2% и 29,3% соответственно.

Медиана количества введенных доз составляла 16 для препарата ^{Иксджева} и 15 – для золедроновой кислоты.

Результаты эффективности в исследовании 4 представлены на рисунке 2 и таблице 2.

Рис. 2. Графики Каплана – Мейера для времени до первой КП, возникшей у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

Таблица 2. Результаты эффективности для препарата ^{Иксджева} по сравнению с золедроновой кислотой у пациентов с впервые диагностированной миеломной болезнью

НО – непригодное для оценки

ГКЗ – гиперкальциемия при злокачественной опухоли

Клиническая эффективность и безопасность для взрослых и подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей

Безопасность и эффективность препарата ^{Иксджева} исследовались в двух открытых несравнимых исследованиях фазы II (исследования 5 и 6), включавших 554 пациентов, которые имели гигантоклеточные нерезектабельные опухоли костей или для которых хирургическое вмешательство связывалось с тяжелой заболеваемостью. Препарат ^{Иксджева} вводили подкожно в дозе 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой 120 мг на 8-й и 15-й дни. После прекращения лечения препаратом ^{Иксджева} пациенты переходили к следующей фазе продолжительностью не менее 60 месяцев относительно дальнейшего наблюдения состояния пациентов для оценки безопасности лекарственного средства. Восстановление лечения препаратом ^{Иксджева} в период наблюдения для оценки безопасности разрешалось проводить тем участникам исследования, у которых наблюдался первоначальный ответ на применение препарата ^{Иксджева} (например, в случае рецидива заболевания).

Исследование 5 включало 37 взрослых пациентов с гистологически подтвержденными нерезектабельными или рецидивирующими гигантоклеточными опухолями костей. Основной конечной точкой исследования был объективный ответ у пациентов, который определялся как элиминация гигантских клеток по крайней мере на 90% по сравнению с исходным уровнем (или полная элиминация гигантских клеток, если их доля составляла менее 5% опухолевых клеток), или как отсутствие прогрессирования целевого опухолевого. ячейки, подтвержденная результатами рентгенологического исследования при отсутствии данных гистопатологического исследования. Из 35 пациентов, включенных в анализ эффективности, 85,7% (95% ДИ: 69,7; 95,2) отвечали на лечение препаратом ^{Иксджева} . Критерии ответа на лечение удовлетворяли все 20 пациентов (100%), у которых были получены данные гистопатологического исследования. Из оставшихся 15 пациентов 10 (67%) не показали прогрессирование целевого опухолевого очага по результатам рентгенологических исследований.

Исследование 6 включало 535 взрослых или подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей. Возраст 28 пациентов этой группы составлял от 12 до 17 лет. Пациенты были распределены до одной из трех когорт: в когорту 1 входили пациенты с неоперабельным заболеванием (например, крестцовые, позвоночные или множественные опухолевые очаги, в частности с метастазами в легкие); в когорту 2 входили пациенты с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями (например, резекция сустава, ампутация конечности или гемипельвэктомия); в когорту 3 входили пациенты, которые перешли в это исследование после участия в исследовании 5. Главная цель заключалась в оценке профиля безопасности деносумаба у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. К вторичным конечным точкам исследования относились: для когорты 1 – время до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя); для когорты 2 – доля пациентов, которым до 6 месяца не проводили ни одного хирургического вмешательства.

По результатам заключительного анализа данных в когорте 1 прогрессирование заболевания зафиксировано у 28 из 260 пациентов, получивших лечение (10,8%). В когорте 2 до месяца 6 не проводили хирургическое вмешательство в 219 из 238 (92,0% ДИ, 95% ДИ: 87,8%, 95,1%) пациентов, подлежащих оценке и которым проводили лечение препаратом ^{Иксджева} . В когорте 2 у 82 (34,3%) из 239 пациентов, у которых на исходном уровне или в период участия в исследовании целевой опухолевый очаг локализовывался не в легких и не в мягких тканях, хирургическое вмешательство во время исследования не проводилось. В общем полученные результаты эффективности у подростков с созревшей костной системой и взрослых были схожими.

Воздействие на боль

В заключительном анализе данных в объединенной группе с 1-й и 2-й когорт сообщалось о клинически существенном уменьшении сильной боли (т. е. снижение на ≥ 2 балла от исходного уровня) у 30,8% пациентов группы риска (т. е. у тех, кто имел худший бал по шкале сильной боли ≥ 2 от исходного уровня) в течение 1 недели лечения и ≥ 50% на 5 неделе. Это ослабление боли поддерживалось во всех последующих оценках.

Дети

Европейское агентство лекарственных средств временно воздержалось от обязательства передавать результаты исследований применения препарата ^{Иксджева} во всех подгруппах детей для предупреждения костных событий у пациентов с метастазами в кости и в подгруппах детей в возрасте до 12 лет при лечении гигантоклеточных опухолей костей (см. раздел «Способ» применения и дозы» для получения информации о применении детям).

В исследовании 6 препарат ^{Иксджева} оценивался в подгруппе из 28 подростков (возрастом от 13 до 17 лет) с гигантоклеточными опухолями костей с созревшей костной системой. Зрелость определялась по завершению созревания по меньшей мере 1 трубчатой кости (например, закрытая пластинка эпифизарного роста плечевой кости) и показателя массы тела ≥ 45 кг. У одного подростка с неоперабельным заболеванием (N=14) произошел рецидив при начальном лечении. До месяца 6 хирургическое лечение не проходило 13 из 14 пациентов с операбельным заболеванием, у которых запланированное хирургическое вмешательство связывалось с тяжелыми последствиями.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения биодоступность составляла 62%.

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он будет выводиться путём печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же способами, что и клиренс иммуноглобулина, приводя к распаду небольших белков к отдельным аминокислотам.

Вывод

У пациентов с распространенным раком при применении многократных доз по 120 мг каждые 4 недели наблюдалось увеличение сывороточной концентрации деносумаба почти в 2 раза, а равновесное состояние достигалось через 6 месяцев, что соответствует независимой от времени фармакокинетике. У лиц с миеломной болезнью, получавших 120 мг каждые 4 недели, медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 8% в 6 и 12 месяцах. У пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8 и 15 день, равновесные уровни достигались в течение первого месяца лечения. На 9 и 49 неделях медианы минимальных остаточных концентраций отличались менее чем на 9%. У пациентов, переставших получать 120 мг каждые 4 недели, средний период полувыведения составлял 28 дней (диапазон: 14–55 дней).

Анализ популяционной фармакокинетики не указал на клинически существенные изменения системного воздействия деносумаба в равновесном состоянии в зависимости от возраста (18–87 лет), расы/этнической группы (исследованные пациенты с темным цветом кожи, выходцы из Латинской Америки, пациенты азиатского происхождения и представители европеоидной). , пола пациента или типов солидных опухолей или наличия у пациента миеломной болезни Увеличение массы тела было связано с уменьшением системного воздействия и наоборот. Изменения не считались клинически существенными, поскольку фармакодинамические эффекты на основе маркеров костного ремоделирования соответствовали широкому диапазону показателя массы тела.

Линейность/нелинейность

Деносумаб отражал нелинейную фармакокинетику в широком диапазоне доз, но почти доз-пропорциональное увеличение влияния на дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность, скорее всего, связана с важным путем вывода, опосредованным насыщающейся мишенью при низких концентрациях.

Почечная недостаточность

В исследованиях деносумаба у пациентов (60 мг, n = 55 и 120 мг, n = 32) без поздней стадии рака, но с разной степенью функции почек, включая пациентов на диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба; таким образом нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточности. При лечении препаратом ^{Иксджева} мониторинг почечной функции не требуется.

Печеночная недостаточность

Не проводилось специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма. Не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Пациенты пожилого возраста

Между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами вообще не наблюдалось различий по безопасности или эффективности. Контролируемые клинические исследования препарата ^{Иксджева} при участии пациентов в возрасте от 65 лет с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей выявили аналогичную эффективность и безопасность как у старших, так и у младших пациентов. Для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.

Дети

У подростков с созревшей костной системой (возрастом от 12 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочной дозой на 8-й и 15-й дни, фармакокинетика деносумаба не отличалась от аналогичных показателей. пациентов с гигантоклеточной опухолью костей.

Данные доклинических исследований по безопасности.

Поскольку биологическая активность деносумаба у приматов специфична, для оценки фармакодинамических свойств деносумаба на моделях грызунов использовались генно модифицированные мыши (технология knockout) или другие биологические ингибиторы пути RANK/RANKL, такие как OPG-Fc и RANK-Fc.

В моделях мышей с костными метастазами эстроген рецепторположительного и отрицательного рака молочной железы, рака предстательной железы и немелкоклеточного рака легких человека OPG-Fc уменьшал остеолитические, остеобластические и остеолитические/остеобластические разрушения, задерживал формирование de novo костных метаст. Если OPG-Fc сочетался с гормональной терапией (тамоксифен) или химиотерапией (доцетаксел), отмечалось дополнительное угнетение роста костных очагов рака молочной железы, предстательной железы или рака легких соответственно. В модели мыши с индуцированной опухолью молочной железы RANK-Fc снижал опосредованную гормоном пролиферацию эпителия молочной железы и задерживал формирование опухоли.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не релевантны для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает любым потенциалом генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В исследованиях токсичности однократной и многократной дозы на яванских макаках дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу и были выше в 2,7–15 раз, чем рекомендованная доза для человека, не оказывали влияния на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок. или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

В исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение периода, эквивалентного первому триместру беременности, дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу и были выше в 9 раз, чем рекомендованная доза для человека, не оказывали токсического действия на мать или плод. первом триместр беременности, хотя лимфатические узлы плода не исследовались.

В другом исследовании на яванских макаках, получавших деносумаб в течение беременности с системным влиянием, в 12 раз выше, чем доза для человека, отмечали увеличение мертворождений и постнатальной смертности; патологический рост костей, приводящий к уменьшению прочности костей, сниженный гемопоэз и неправильный прикус; отсутствие периферических лимфоузлов; замедление неонатального роста. Максимальная доза, не приводившая к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возврат к норме, не отмечалось влияние на прорезывание зубов. Однако влияние на лимфатические узлы и прикус осталось, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств ущерба матери до родов; нежелательные реакции у матери редко возникали во время родов. Развитие молочной железы матери было нормальным.

В доклинических исследованиях качество костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей.

У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костного мозоля по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного воздействия.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности) и демонстрировали нарушение образования лимфоузлов. Новорожденные мыши с заблокированным геном RANK/RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 2,7 и 15 раз (доза 10 и 50 мг/кг) выше клинической дозы, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Предупреждение костных событий (патологический перелом, облучение костей, компрессия спинного мозга или хирургическое вмешательство на костях) у взрослых пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Лечение взрослых и подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей, которая не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, указанным в разделе «Состав».

Нелеченная гипокальциемия тяжелой степени (см. раздел «Особенности применения»).

Поражение после не заживающих стоматологических или хирургических вмешательств в полости рта.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях препарат ^{Иксджева} применялся в комбинации со стандартной противоопухолевой терапией и в случае предварительного лечения бифосфонатами. Не было клинически значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин, uNTx/Cr) при одновременном применении химиотерапии и/или гормональной терапии или при предварительном введении бифосфоната.

Добавление кальция и витамина D. Добавление кальция и витамина D необходимо для всех пациентов, за исключением пациентов с гиперкальциемией (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия. Существующую гипокальциемию необходимо корректировать до начала лечения препаратом ^{Иксджева} . Гипокальциемия может возникнуть в любое время в течение лечения препаратом ^{Иксджева} . Мониторинг уровней кальция следует проводить перед введением начальной дозы препарата ^{Иксджева} в течение двух недель после введения начальной дозы, если возникают симптомы с подозрением на гипокальциемию (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами). Необходимо рассмотреть дополнительный мониторинг уровня кальция при лечении у пациентов с факторами риска появления гипокальциемии или в других случаях в зависимости от клинического состояния пациента.

Пациенты должны сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. Если гипокальциемия возникает во время лечения препаратом ^{Иксджева} , может потребоваться дополнительное применение кальциевых добавок и дополнительный мониторинг уровней кальция.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи) (см. «Побочные реакции»), при этом большинство случаев возникали в течение первых недель от начала лечения, но могли возникать и позже.

Почечная недостаточность. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Остеонекроз челюсти (ОНП). У пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , часто сообщалось о возникновении ОНП (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения/новый курс лечения должен быть отложен у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта. Рекомендуется стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальная оценка соотношения польза/риск перед началом применения деносумаба.

При оценке риска развития ОНП у пациента следует иметь в виду следующие факторы риска:

· эффективность лекарственного средства, что приводит к торможению костной резорбции (более высокий риск при применении сильнодействующих лекарственных средств), путь введения (более высокий риск при парентеральном введении) и суммарная доза лекарственных средств, применявшихся для торможения костной резорбции;

· рак, сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

· сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;

· плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо прилегающие зубные протезы, наличие стоматологического заболевания, инвазионное стоматологическое вмешательство (например удаление зуба).

Все пациенты должны поддерживать достаточную гигиену полости рта, проходить периодические стоматологические осмотры и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или отек, не заживающие или прорывающиеся язвы во время лечения деносумабом. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательного рассмотрения, таких процедур следует избегать непосредственно перед началом введения препарата ^{Иксджева} .

План ведения отдельных пациентов, у которых развились ОНП, должен быть разработан в тесном сотрудничестве лечащим врачом и стоматологом или челюстно-лицевым хирургом, имеющим опыт лечения ОНП. Временное прекращение лечения препаратом ^{Иксджева} необходимо рассматривать до момента завершения болезни и в случае возможности уменьшать провоцирующие факторы.

Остеонекроз наружного слухового прохода. В случае применения деносумаба сообщалось об остеонекрозе наружного слухового прохода. Возможными факторами риска воспаления являются использование стероидов и химиотерапия, а также локальные факторы риска, такие как инфекции и травмы. Достоверность остеонекроза наружного слухового прохода следует учитывать у пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы со стороны органов слуха, в т. ч. хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра. Об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов, получавших деносумаб (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительной травме или при ее отсутствии в субтрохантерном или диафизарном участке бедра. Специфические результаты рентгенологического исследования характеризуют эти явления. Также об атипичных переломах бедра сообщалось у пациентов с определенными сопутствующими состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия) и при применении определенных фармацевтических средств (например, бифосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Эти явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Аналогичные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов, получающих деносумаб, с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Следует рассмотреть отличие препарата ^{Иксджева} для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке состояния пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Во время лечения деносумабом пациентам необходимо рекомендовать сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациентов с такими симптомами следует проверять на наличие неполного перелома бедра.

Гиперкальциемия после прекращения применения препарата у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей, а также с растущей костной системой. О клинически значимой гиперкальциемии, которая нуждалась в госпитализации и осложнялась острым поражением почек, сообщалось при применении препарата ^{Иксджева} у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей через недели или месяцы после прекращения лечения.

После прекращения лечения необходимо контролировать пациентов по поводу признаков и симптомов гиперкальциемии с периодическим определением уровня кальция в сыворотке крови и повторной оценкой необходимости дополнительного применения препаратов кальция и витамина D (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат ^{Иксджева} не рекомендуется пациентам с развивающейся костной системой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Также сообщалось о клинически существенной гиперкальциемии у этой группы пациентов, возникавшей через промежуток времени от недель до месяцев после прекращения применения препарата.

Остальные патологии. Пациенты, получающие препарат ^{Иксджева} , не должны одновременно применять другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (в связи с остеопорозом).

Пациенты, получающие препарат ^{Иксджева} , не должны одновременно применять бифосфонаты.

Злокачественность гигантоклеточной опухоли или прогрессирование метастазированием возникает редко и является известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. Необходимо контролировать состояние пациентов с наличием рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолиза. Доступные клинические данные не указывают на повышенный риск злокачественности у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей, получающих препарат ^{Иксджева} .

Предостережения по вспомогательным веществам. Это лекарственное средство содержит сорбит. Пациенты с редкими наследственными проблемами, связанными с непереносимостью фруктозы, не должны применять это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Отсутствуют достаточные данные по применению деносумаба беременным женщинам. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность (см. подраздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Препарат ^{Иксджева} не рекомендуется для применения беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности в процессе лечения препаратом ^{Иксджева} и по меньшей мере в течение 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата ^{Иксджева} , скорее всего, будут сильнее во время второго и третьего триместров беременности, поскольку моноклональные антитела свободнее проходят через плаценту в линейном порядке с развитием беременности, при этом наибольшее количество проходит во время третьего триместра.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выводится ли деносумаб с грудным молоком человека. Не может быть исключен риск для новорожденных/младенцев. Исследования на мышах с нокаутным геном показали, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на созревание молочных желез, что приводит к нарушению лактации после родов (см. подраздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Необходимо принять решение об отказе от грудного вскармливания или отказе от терапии препаратом Иксджева^® , учитывая пользу грудного вскармливания для новорожденного/младенца и пользу лечения препаратом Иксджева^® для женщины.

Репродуктивная функция. Данные о влиянии деносумаба на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования на животных не показали прямых или косвенных вредных воздействий на репродуктивную функцию (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Препарат ^{Иксджева} не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат ^{Иксджева} следует применять под наблюдением врача.

Дозировка.

Необходимо ежедневное добавление в рацион питания по меньшей мере 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D, за исключением случаев гиперкальциемии (см. раздел «Особенности применения»).

Предупреждение костных событий у взрослых с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости. Рекомендованная доза препарата ^{Иксджева} составляет 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в участок бедра, брюшной стенки или плеча.

Гигантоклеточная опухоль костей. Рекомендованная доза ^{Иксджева} 120 мг, которую вводят в виде подкожной инъекции один раз каждые 4 недели в участок бедра, брюшной стенки или плеча, с дополнительными дозами по 120 мг на 8 и 15 дни лечения в течение первого месяца лечения.

Пациенты в исследовании фазы II, которым была проведена полная резекция гигантоклеточной опухоли костей, получали дополнительное лечение в течение 6 месяцев после операции согласно протоколу исследования.

Необходимо регулярно оценивать состояние пациентов с гигантоклеточной опухолью костей, чтобы определить, продолжают ли они извлекать пользу от лечения. У пациентов с заболеванием, контролируемым препаратом ^{Иксджева} , эффект от прерывания или временного прекращения лечения не оценивался, однако ограниченные данные для этих пациентов не указывают на эффект рикошета после временного прекращения лечения.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью в коррекции дозы нет необходимости (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по проверке уровня кальция, раздел «Побочные реакции» и подраздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Безопасность и эффективность применения деносумаба пациентам с печеночной недостаточностью не исследовались (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Для подкожного введения.

· Перед введением препарата ^{Иксджева} раствор необходимо визуально проверить. Раствор может содержать незначительное количество прозрачных или белых белковых частиц. Не вводить раствор, если он помутнел или изменил цвет.

· не встряхивать.

· Во избежание дискомфорта в месте введения флакон следует нагреть до комнатной температуры (до 25 °C) и медленно вводить препарат.

· вводить все содержимое флакона.

· Для введения деносумаба рекомендуется игла калибра 27.

· Не вводить иглу во флакон повторно.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Иксджева} детям (до 18 лет) не оценивались, за исключением подростков с созревшей костной системой (возрастом от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль костей.

Препарат Иксджева^® не рекомендуется для применения детям (до 18 лет), кроме подростков с созревшей костной системой (возрастом от 12 до 17 лет), имеющих гигантоклеточную опухоль костей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение подростков с созревшей костной системой, имеющих гигантоклеточную опухоль костей, которая не может быть удалена или если хирургическая резекция, скорее всего, приведет к тяжелым последствиям: доза аналогична дозе для взрослых.

Угнетение лиганда RANK/RANK (RANKL) (лиганд рецептора – активатора нуклеарного фактора каппа В) в исследованиях на животных сочеталось с угнетением роста костей и отсутствием прорезывания зубов; эти изменения были частично обратимы после прекращения угнетения RANKL (см. подраздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Опыт передозировки в клинических исследованиях отсутствует. Препарат ^{Иксджева} вводился в клинических исследованиях в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг каждые 3 недели.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности однообразен при всех утвержденных показаниях для лекарственного средства Иксджева^® .

Очень часто сообщалось о гипокальциемии, возникавшей после введения препарата ^{Иксджева} , главным образом в течение первых двух недель. Гипокальциемия могла быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Описание отдельных побочных реакций»). Как правило, снижение уровней кальция в сыворотке крови эффективно устранялось путем добавления препаратов кальция и витамина D. Чащей побочной реакцией при применении препарата Иксджева^® была скелетно-мышечная боль. У пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , часто сообщалось о случаях остеонекроза челюсти (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Сводная таблица побочных реакций

Классификация частоты побочных реакций, о которых сообщалось в четырех клинических исследованиях фазы ІІІ и двух клинических исследованиях фазы ІІ, а также во время послерегистрационного применения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 –

Таблица 3. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей, поражающих кости, с миеломной болезнью или гигантоклеточной опухолью костей

¹ См. подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

² См. подраздел «Другие особые группы пациентов».

³ См. См. раздел «Особенности применения».

⁴ Эффект, характерный для данного класса лекарственных средств.

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Высшая частота развития гипокальциемии наблюдалась в клинических исследованиях предупреждения КП у пациентов, получавших деносумаб, по сравнению с пациентами, получавшими золедроновую кислоту.

Высокая частота развития гипокальциемии наблюдалась в ходе исследования фазы III у пациентов с миеломной болезнью. Случаи гипокальциемии были у 16,9% больных, получавших препарат Иксджева^® , и у 12,4% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение уровня сывороточного кальция 3-й степени возникало у 1,4% и 0,6% пациентов, применявших препарат ^{Иксджева} и золедроновую кислоту соответственно, а 4-й степени - в 0,4% и 0,1% соответственно.

В трех клинических исследованиях фазы III с активным контролем с участием пациентов с поздними стадиями злокачественных опухолей с поражением костей о гипокальциемии сообщалось у 9,6% пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , и у 5,0% пациентов, получавших золедроновую кислоту.

Снижение 3 степени уровней сывороточного кальция возникало у 2,5% пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , и у 1,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Снижение 4 степени уровней сывороточного кальция возникало у 0,6% пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , и у 0,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту (см. раздел «Особенности применения»).

В двух клинических исследованиях фазы II с одной группой участников гипокальциемии сообщалось у 5,7% пациентов с гигантоклеточной опухолью костей. Ни одна из побочных реакций не считалась серьезной.

В период послерегистрационного применения сообщалось о тяжелой симптоматической гипокальциемии (включая летальные случаи), при этом большинство случаев возникали в первые недели после начала лечения. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгацию интервала QT, тетанию, судороги и нарушения психического состояния (включая запятую) (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или ригидность мышц, мышечные подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНП). В клинических исследованиях частота ОНП была выше при более длительном воздействии препарата; ОНП также диагностировался после прекращения лечения препаратом ^{Иксджева} , при этом большинство случаев возникало в течение 5 месяцев после введения последней дозы. Пациенты с ОНП или остеомиелитом челюсти в анамнезе, активными заболеваниями зубов или челюстей, которые требуют хирургического вмешательства, ранами после стоматологического/хирургического вмешательства в ротовой полости, которые не зажили, или пациенты с любыми запланированными инвазивными стоматологическими исследованиями.

Более высокая частота возникновения ОНП наблюдалась в ходе клинических исследований предупреждения КП у пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой. Высокая частота возникновения ОНП была в исследовании фазы III у пациентов с миеломной болезнью. В двойной слепой фазе лечения этого исследования ОНП был подтвержден у 5,9% пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1–52), и у 3,2% пациентов, получавших золедроновую кислоту. На момент завершения двойной слепой фазы терапии исследования скорректирована для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНП в группе препарата Иксджева^® (медиана применения 19,4 месяца; диапазон: 1-52) составляла 2,0 на 100 пациенто-лет во время первого. года лечения, 5,0 – второго года и 4,5 в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНП составляла 18,7 месяца (диапазон: 1–44).

В первичных фазах лечения трех активно контролируемых клинических исследований фазы III при участии пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей с поражением костей ОНП был подтвержден у 1,8% больных, получавших препарат Иксджева^® (среднее влияние 12 месяцев; диапазон: 0,1–40 ,5), и у 1,3% больных, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были аналогичны в группах лечения. У большинства пациентов с подтвержденным ОНП (81% в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или установка зубных протезов. Большинство пациентов получали или уже прошли химиотерапию.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или простаты включали расширенную фазу лечения препаратом ^{Иксджева} (среднее общее влияние 14,9 месяца; диапазон: 0,1–67,2). ОНП был подтвержден у 6,9% пациентов с раком молочной железы или простаты во время расширенной фазы лечения.

Скорректированная для показателя пациент-год частота возникновения подтвержденных случаев ОНП составляла 1,1 на 100 пациенто-лет во время первого года лечения, 3,7 – во время второго года и 4,6 – в последующие годы. Медиана времени до возникновения ОНП составляла 20,6 месяца (диапазон: 4–53).

Данные нерандомизированного ретроспективного обсервационного исследования с участием 2877 пациентов со злокачественными опухолями, получавших лечение препаратом ^{Иксджева} или золедроновой кислотой в Швеции, Дании и Норвегии, показали, что 5-летняя частота возникновения подтвержденного ОНП составляла 5,7%. ,4, 7,3;медиана времени наблюдения: 20 месяцев [диапазон 0,2–60]) в когорте пациентов, получавших Иксджева^® , и 1,4% (95% ДИ: 0,8, 2,3; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,1–60]) в отдельной когорте применение золедроновой кислоты. Пятилетняя частота возникновения ОНП у пациентов, перешедших на лечение ^{Иксджева} после приема золедроновой кислоты, равнялась 6,6% (95% ДИ: 4,2, 10,0; медиана времени наблюдения: 13 месяцев [диапазон 0,2– 60]).

В клиническом исследовании фазы ІІІ у пациентов с неметастатическим раком предстательной железы (пациенты, для которых препарат Иксджева^® не показан для применения) с длительной экспозицией в течение периода до 7 лет лечения скорректированная для показателя пациент-год частота подтвержденного ОНП составляла 1,1 на 10 пациент. ‑лет в течение первого года лечения, 3,0 – в течение второго года и 7,1 – в последующие годы.

В длительном открытом клиническом исследовании фазы II у пациентов с гигантоклеточной опухолью костей (исследование 6, см. подраздел «Фармакодинамика») ОНП был подтвержден у 6,8% пациентов, в частности у одного подростка (медиана количества доз: 34; диапазон: 4–116) ). На момент завершения исследования медиана продолжительность участия в исследовании, в частности в фазе дальнейшего наблюдения, составляла 60,9 месяца (диапазон: 0-112,6). Скорректированная для показателя пациент-год общая частота подтвержденного ОНП составляла 1,5 на 100 пациенто-лет (0,2 на 100 пациенто-лет в течение первого года лечения, 1,5 – в течение второго года, 1,8 – третьего года, 2, 1 – четвертого года, 1,4 – в течение пятого года и 2,2 – в последующие годы). Медиана времени до возникновения ОНП составляла 41 месяц (диапазон: 11-96).

Реакции повышенной чувствительности связаны с приемом препарата. В условиях послерегистрационного применения у пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , сообщалось о повышенной чувствительности, включая редкие случаи анафилактических реакций.

Атипичные переломы бедра. В программе клинического исследования у пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} , нечасто сообщалось об атипичных переломах бедра, риск возникновения которых возрастал с увеличением продолжительности лечения. Эти явления возникали во время лечения и до 9 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Скелетно-мышечная боль. В условиях послерегистрационного применения о скелетно-мышечной боли, включая тяжелые случаи, сообщалось у пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} . В клинических исследованиях о скелетно-мышечных болях часто сообщалось в группах деносумаба и золедроновой кислоты, однако к отмене препарата это приводило нечасто.

Новое первоначальное злокачественное новообразование. На первичных фазах двойного слепого лечения из четырех активных контролируемых клинических исследований фазы III с участием пациентов с поздней стадией злокачественных опухолей, поражающих кости, первичные злокачественные новообразования наблюдались у 54 из 3691 (1,5%) пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} (меди) применение 13,8 месяца; ).

Кумулятивная частота через год составляла 1,1% для деносумаба и 0,6% для золедроновой кислоты.

Не было обнаружено никакого явления, связанного с лечением, для отдельных видов рака и рака с распределением по группам.

Оставляет подобные высыпания, вызванные лекарственным средством. Оставающие сыпь, вызванные лекарственным средством (например реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Дети

Препарат Иксджева^® изучался в открытом исследовании с участием 28 подростков с созревшей костной системой, которые имели гигантоклеточную опухоль костей. На основе этих ограниченных данных профиль побочных реакций оказался аналогичным таковому у взрослых.

В послерегистрационный период сообщалось о клинически значимой гиперкальциемии после прекращения лечения у детей (см. раздел «Особенности применения»).

Другие особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В клиническом исследовании у пациентов без поздней стадии рака с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина ® растет с увеличением степени почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без поздней стадии рака у 19% пациентов с почечной недостаточностью тяжелого)

Сопутствующие подъемы уровней паратиреоидного гормона также наблюдались у пациентов, получавших препарат ^{Иксджева} и имеющих почечную недостаточность тяжелой степени или на диализе. Мониторинг уровней кальция и достаточное поступление кальция и витамина D особенно необходимы для пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать наблюдать за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не стряхивать. Хранить в недоступном для детей месте. После извлечения из холодильника лекарственное средство ^{Иксджева} можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в оригинальной упаковке не более 30 дней и следует использовать в течение этих 30 дней.

Поскольку исследования по совместимости с другими средствами не проводились, это лекарственное средство нельзя применять вместе с другими лекарственными средствами.

По 1,7 мл (70 мг/мл) раствора для инъекций во флаконе, изготовленном из стекла типа I (соответствующего требованиям Европейской фармакопеи), с фторполимерной ламинированной эластомерной пробкой и алюминиевой обкаткой с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Амджен Европа Б. В.

Адрес

Минервум 7061, 4817 ZK, Брэда, Нидерланды.