Фромилид Уно таблетки по 500 мг №7 (блистер)

Действующее вещество: кларитромицин;

1 таблетка содержит 500 мг кларитромицина;

Другие составляющие: натрия альгинат, натрия альгинат кальциевый, лактозы моногидрат, повидон, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, тальк, гипромелоза, железа оксид желтый (Е 172), титане диоксид.

Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневато-желтого цвета с вытесненной буквой «U» с одной стороны.

Антибактериальные средства для системного использования.

Макролиды, линкозамиды и стрептограммины. Кларитромицина. Код ATX J01F A09.

Фармакодинамика

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Таблетки с модифицированным высвобождением являются однородным кристаллическим основанием, которое при прохождении через желудочно-кишечный тракт обеспечивает пролонгированное высвобождение действующего вещества.

Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МПК) кларитромицина обычно вдвое ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie. Оказывает бактерицидное действие против H. pylori ; активность кларитромицина выше при нейтральном рН, чем при кислом рН. Кларитромицин эффективен против клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas , как и грамотрицательные бактерии, не ферментирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Микробиология

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов таких микроорганизмов:

Грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (чувствительность к метициллину); Streptococcus pyogenes ; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Грамнегативные бактерии: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori; Campylobacter jejuni.

Микоплазма: Mycoplasma pneumoniae; Уреаплазма уреалистика.

Другие организмы: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Chlamydia pneumoniae.

Анаэробные: Чувствительный к макролидам Bacteriodes fragilis; Clostridium perfringens; Peptococcus species; Peptostreptococcus species ; Propionibacterium acnes.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea. и Helicobacter pylori.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин. Метаболит менее активен, чем исходное вещество для большинства организмов, включая Mycobacterium spp. Исключением является Haemophilus influenza , где 14-гидроксиметаболит является вдвое активнее исходного соединения.

Фармакокинетика

Кинетика таблеток кларитромицина пролонгированного действия сравнивалась с таковой для таблеток немедленного высвобождения по 250 и 500 мг. Величина абсорбции была эквивалентна применению эквивалентных доз. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. При многократном приеме препарата кумуляции не обнаружено и характер метаболизма в организме человека не изменяется.

Здоровые субъекты

После приема кларитромицина, таблеток пролонгированного действия, внутрь после еды по 500 мг в день равновесные максимальные концентрации (Cmax) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови составляли 1,3 и 0,48 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения и его метаболита составляли соответственно 5,3 и 7,7 часа. После приема 1000 мг кларитромицина с пролонгированным действием в сутки (2 таблетки по 500 мг) равновесные максимальные концентрации кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина составляли в среднем 2,4 мкг/мл и 0,67 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения и его основного метаболита составляли соответственно 5,8 и 8,9 часа. Тmax при приеме доз по 500 и 1000 мг в день достигался через 6 часов. Равновесные концентрации и 14-гидроксикларитромицина не увеличиваются пропорционально дозе кларитромицина, а периоды полувыведения кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксилированного и N-деметилированного метаболитов при применении более высоких доз. С мочой выводится около 40% дозы кларитромицина, через кишечник – 30%.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит широко распределяются в тканях и жидкостях организма. После приема внутрь содержание кларитромицина в спинномозговой жидкости остается невысоким (1-2% от уровня в сыворотке крови при нормальном состоянии гематоэнцефалического барьера). Концентрация кларитромицина в тканях обычно в несколько раз выше, чем в сыворотке крови.

Нарушение функции печени.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется.

Нарушение функции почек.

При нарушении функции почек увеличиваются минимальные и максимальные концентрации в плазме крови, период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и вывод с мочой уменьшаются. Степень изменения этих показателей зависит от степени нарушения функции почек – чем тяжелее нарушение, тем более выражены изменения показателей.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее по сравнению с таковым у людей младшего возраста. Изменение фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связано, в первую очередь, с нарушением функционального состояния почек, а не с возрастом пациента.

Для лечения инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

– Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония и т. п.).

– Инфекции верхних дыхательных путей (синусит, фарингит и т. п.).

– Инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, рожица и т. п.).

Кларитромицин назначать взрослым и детям старше 12 лет.

Следует обратить внимание на официальные рекомендации по правильному применению антибактериальных средств.

– Повышенная чувствительность к кларитромицину или другим макролидным антибиотикам или к любым ингредиентам лекарственного средства.

– Одновременное применение со следующими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую такардию . Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

– Врожденное или установленное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes ) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

– Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина – поскольку это может привести к эрготоксичности.

– Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), в значительной степени метаболизируемыми CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), - из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») .

– одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

– Электролитные нарушения (гипокалиемия или гипомагниемия) – из-за риска удлинения интервала QT.

– Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

– Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

– одновременное применение кларитромицина с тикагрелором или ранолазином.

– Клиренс креатинина менее 30 мл/мин – поскольку эта лекарственная форма не позволяет снизить дозу ниже 500 мг/сут.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин.

Повышение уровней цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при сопутствующем применении с кларитромицином, что может повлечь за собой удлинение интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes . Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровней терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и tors de depoint . В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к клинически значимому эффекту. Сходные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. Противопоказания).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4 и одновременное применение с кларитромицина повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск возникновения. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов по признакам и симптомам миопатии.

Ломитапид

Одновременный прием кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. «Противопоказания»).

Воздействие других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицина (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Воздействие последующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или допускается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-гидроксикларитромицина – микро. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина различна по отношению к разным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина повышались. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает пониженной активностью в отношении Mycobacterium avium complex (MAC) , общая активность в отношении этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-гидроксикларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%, Cmin – на 182% и AUC – на 77% при одновременном применении ритонавира. Определялось полное угнетение образования 14-гидроксикларитромицина. Из-за большого терапевтического окна уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: при CLCR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50%; при CLCR

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с ослабленной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Воздействие кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств.

CYP3A-связанные взаимодействия|

Одновременное применение кларитромицина, известного ингибитору фермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин, из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и фибрилляцию желудочков. и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором и ранолазином.

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, являющимися субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации в сыворотке крови препаратов, метаболизирующихся преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазоловзол, антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран является субстратом эфлюксного переносчика P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. Особенности применения).

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ контроль для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Сообщалось о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0-24, t1/2 повышались на 30%, 89% и 3 ). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Одновременное применение клариротмицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом, которые как минимум частично метаболизируются CYP3A, скорее всего, приведет к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в популяции пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3А приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3А, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Существуют постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом с учетом возможности усиления фармакологических эффектов со стороны центральной нервной системы.

Другие виды взаимодействий Аминогликозиды Рекомендуется осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими ототоксическими препаратами, особенно с аминогликозидами (см. «Особенности применения»). Колхицын

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицина может привести к повышению экспозиции колхицина. Одновременное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавления Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальной аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВиЛ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме; этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина детям не сообщали. Такое взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанны или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-гидроксимилриуми 28%. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы у пациентов с нормальной почечной функцией. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина 000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов.

У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и инраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, поэтому кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении инраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного эффекта.

Саквиновир

Применение кларитромицина с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы 3 раза в сутки), являющиеся субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177% и Сmax на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеупомянутых дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия по применению мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Если саквинавир применять вместе с ритонавиром, необходимо учесть возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует с осторожностью назначать антибиотик пациентам с нарушением функции печени. Также следует быть осторожным при назначении кларитромицина пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщали о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Это нарушение функции печени может быть тяжелой степени и обычно обратимо. В некоторых случаях сообщали о печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боли в области живота.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile , сообщали даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицина независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и приступить к необходимому лечению. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Сообщалось об обострении симптомов миастении у пациентов, получавших терапию кларитромицина.

Препарат выводится печенью и почками. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печени, со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек.

Колхицын

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно пациентам пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности. »).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксическими средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, что создает риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes , наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes ) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеследующим группам пациентов.

- Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

– Пациенты, одновременно принимающие другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме противопоказанных.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов достаточно разные. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным по поводу преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например: инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris , рожистое воспаление; и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS, болезнь Шенляйна-Геноха, терапию кларитромицина следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Применение какой-либо антимикробной терапии, в т. ч. кларитромицина, для лечения инфекции Helicobacter pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. Если одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, часто следует контролировать показатель МНВ и протромбиновое время.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или кормления грудью не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина людям нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в течение I и II триместра, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или использованием других антибиотиков в течение того же периода. Доступные данные эпидемиологических исследований риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы.

Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода, особенно в первые три месяца беременности.

Кормление грудью

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Определено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7% дозы кларитромицина (скорректированной по весу) матери.

Поэтому кларитромицин противопоказан кормящим грудью женщинам.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили никаких признаков вредного воздействия.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако перед управлением автотранспортом и другими механизмами необходимо учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, спутанность сознания, дезориентация.

Применять внутрь во время еды, не разжевывая и запивая водой.

Рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых и детей от 12 лет составляет 500 мг (1 таблетка) через каждые 24 часа, при тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 1000 мг (2 таблетки) через каждые 24 часа.

Обычная продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, за исключением лечения невоспитальной пневмонии и синуситов, требующих 6-14 дней терапии.

Применение для пациентов с почечной недостаточностью: эту форму препарата не применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Дети.

Применение таблеток кларитромицина детям до 12 лет не изучалось. Таким пациентам следует применять кларитромицин в форме суспензии.

Симптомы. Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может повлечь за собой появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе, который применил 8 г кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидальная на поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицина, как у взрослых, так и у детей, были боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков (см. раздел «Побочные реакции»). Не было существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта при клинических исследованиях между популяцией пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций.

С осторожностью применять кларитромицин с триазоламом из-за риска возникновения нарушений со стороны ЦНС (например, сонливость и спутанность сознания).

Побочные эффекты, которые могут возникнуть при терапии кларитромицина, классифицированы по системам органов:

^1,2,3,4 О данных побочных реакций сообщали только при применении препарата в форме: 1 – лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Описание отдельных побочных реакций*

Сообщали об артралгии, ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и парестезии.

Были очень редки сообщения об увеите преимущественно у пациентов, одновременно принимавших рифабутин. Большинство случаев были обратимы.

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности, особенно у пациентов пожилого возраста (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

*Частота неизвестна, поскольку об этих реакциях сообщалось спонтанно и размер популяции пациентов неопределен. Не всегда удается установить частоту побочных реакций или причинную связь с применением препарата. Общие данные о применении кларитромицина - более 1 миллиарда пациенто-дней.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобны таким же у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых больных, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха. По этому критерию у 2–3% этих пациентов наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 ^° С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д. д., Новое место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Словения.

Адрес

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.