Экворал капсулы по 100 мг №50 (5 блистеров х 10 капсул)

Действующее вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит циклоспорина 25 мг или 50 мг или 100 мг;

Другие составляющие: этанол безводный, макроголглицерил гидроксистеарат, полиглицерол (3) моноолеат, полиглицерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, глицерин (85 %), глицин, сорбита не кристаллизующийся раствор (Е 420), титан 171), железа оксид желтый (Е 172) – для капсул по 25 мг и 50 мг, железа оксид коричневый (Е 172) – для капсул по 100 мг.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы 25 мг: желтого цвета мягкие желатиновые капсулы (Oval 5), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом «25 mg»;

Капсулы 50 мг: мягкие желатиновые капсулы (Oblong 11) цвета охры, содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется надписью с логотипом в виде песочных часов и текстом «50 mg»;

Капсулы 100 мг: коричневого цвета мягкие желатиновые капсулы (Oblong 20), содержащие маслянистую жидкость от желтоватого до желтовато-коричневого цвета. Каждая капсула идентифицируется по надписи с логотипом в виде песочных часов и текстом «100 мг».

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Иммуносупрессоры. Код ATX L04A D01.

Фармакодинамика

Циклоспорин (известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, включающий 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, у животных увеличивает период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет относительно аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (ХТПХ) и зависимое. На клеточном уровне он ингибирует образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в покое в фазе G или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не угнетает гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие циклоспорин, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Были проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с применением циклоспорина для предотвращения и лечения отторжения и ХТПХ. Циклоспорин применялся как у положительных вирусом гепатита С (HVC), так и у HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты циклоспорина также были продемонстрированы при лечении различных состояний, которые по своей природе аутоиммунны или могут рассматриваться как таковые.

Циклоспорин продемонстрировал эффективность при стероидозависимом нефротическом синдроме у детей.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема внутрь максимальная концентрация циклоспорина в крови (Cmax) наблюдается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина составляет 20-50%. При применении циклоспорина в сочетании с диетой с высоким содержанием жиров наблюдалось снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax на 13% и 33% соответственно. Соотношение между назначенной дозой и экспозицией циклоспорина носит линейный характер в пределах терапевтической дозы. Индивидуальная и межиндивидуальная вариабельность AUC и Cmax составляет примерно 10–20%. Раствор циклоспорина и мягкие капсулы препарата биоэквивалентны.

Применение ^{Экворала} приводит к повышению Cmax на 59%, биодоступности – примерно на 29% по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина. Имеющиеся данные указывают, что при переходе из оригинальной лекарственной формы циклоспорина в виде мягких желатиновых капсул на прием ^{Экворала} , мягкие желатиновые капсулы, концентрации циклоспорина в крови сравнимы и соответствуют желаемому терапевтическому диапазону. Применение ^{Экворала} повышает дозовую линейность экспозиции циклоспорина (AUCB). Это обеспечивает более стабильный профиль абсорбции с меньшей зависимостью от одновременного еды или циркадных ритмов по сравнению с оригинальной лекарственной формой циклоспорина.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровяного русла со средним объемом распределения 3,5 л/кг. В крови примерно 33-47% препарата обнаруживают в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. В плазме около 90% циклоспорина связывается с белками плазмы крови, прежде всего с липопротеинами.

Биотрансформация

Циклоспорин метаболизируется с образованием около 15 метаболитов. Метаболизм циклоспорина происходит преимущественно в печени через систему цитохромов P450 3A4 (CYP3A4), основной путь метаболизма включает моно- и дигидроксилирование, а также N-деметилирование. Все известные метаболиты содержат интактную пептидную структуру предыдущего соединения, некоторые метаболиты демонстрируют незначительную иммуносупрессивную активность, составляющую до 1/10 исходного вещества.

Вывод

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью. Небольшое количество циклоспорина при пероральном приеме выводится с мочой (6% дозы), только 0,1% выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Существуют значительные различия в данных по конечному периоду полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевого популяционного контингента. Конечный период полувыведения варьирует в диапазоне от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 20,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Конечный период полувыведения у пациента с трансплантированными почками составляет около 11 часов с диапазоном значений 4–25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Сообщалось, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составил примерно две трети среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1% принимаемой дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться двух или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. Сообщалось, что у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным циррозом биопсией конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4–11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики циклоспорина при применении детям очень ограничены.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

- предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;

- лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

- предотвращение отторжения алогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;

- предотвращение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

- активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;

- увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

- стероидозависимый или стероидрезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит;

- индукция или поддержание ремиссии;

- поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отличие.

Ревматоидный артрит:

– лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

- тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

– лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или другим компонентам препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum ).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций жизни, например, бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное применение в дозах не выше 2,5 мг/кг/сут только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Пищевые взаимодействия

При сопутствующем употреблении грейпфрута или грейпфрутового сока был обнаружен рост биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина

У пациентов после трансплантации часто следует измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать его дозу, особенно при назначении или отмене совместимых лекарственных средств. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин (внутривенно), орлистат, пробукол, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпинопирозон, сульфинпиразон ).

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный), с препаратом ^{Экворал} из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом – снижения терапевтического эффекта.

РифампицинЯвляется индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и в печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость увеличения дозы циклоспорина в 3–5 раз.

ОктреотидСнижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для введения.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4–7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Канабидиол (ингибитор P-gp): были сообщения о повышении уровня другого ингибитора кальциневрина в крови при одновременном применении с каннабидиолом. Это взаимодействие может возникать вследствие угнетения утечки кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности ингибитора кальциневрина. Таким образом, циклоспорин и каннабидиол следует назначать с осторожностью, тщательно отслеживая наличие побочных реакций. У реципиентов трансплантата следует контролировать минимальную концентрацию циклоспорина в цельной крови и корректировать при необходимости дозу циклоспорина. Также следует рассмотреть целесообразность мониторинга уровня циклоспорина в крови с соответствующей корректировкой дозы для пациентов без трансплантации (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

ВерапамилПовышает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза.

Одновременное применение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

АмиодаронЗначительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длительному периоду полувыведения лекарственного средства (около 50 суток).

Зафиксировано, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг/сут) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

ИматинибМожет усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20%.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, например с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом (без сульфаметокфитофита) нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфаланом, антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексатом, такролимусом.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут оказывать нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует снизить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, так как это повышает риск развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия с привлечением CYP3A4 и/или P-gp.

Воздействие лекарственных средств прямого противовирусного действия

Изменение функции печени при лечении препаратами прямого противовирусного действия, связанное с клиренсом вируса гепатита С, может влиять на фармакокинетику циклоспорина. Для обеспечения постоянной эффективности необходимы тщательный мониторинг и корректировка дозы циклоспорина в случае необходимости.

Воздействие циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо тщательное клиническое наблюдение для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим уменьшением дозы и отменой лекарственного средства. В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшить, одновременное применение с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в таблице. Терапию статинами необходимо временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Таблица

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с лерканидипином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдался рост Cmax алискирена, субстрата P-gp примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное назначение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.

Одновременное применение экстексилата дабигатрана также не рекомендовано из-за ингибирующей активности циклоспорина в отношении P-gp.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, что имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП с низким эффектом первого прохождения (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, поскольку это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам в несколько раз увеличивает экспозицию бозентана и на 35% снижает экспозицию циклоспорина, поэтому не рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентаном.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (приблизительно на 10%).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

При терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследование лекарственного взаимодействия проводилось с участием исключительно взрослых пациентов.

^{Экворал}Назначают только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие ^{Экворал} , должны находиться только в таких медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с цистическим фиброзом.

Лимфомы и другие злокачественные опухоли

Подобно другим иммуносупрессантам циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих циклоспорин, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение согласно режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, принимающим Экворал^® , в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей и не получать одновременно облучения ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохи.

Инфекции

Как и в случае применения других иммунодепрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, была обнаружена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ЖК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной (PML). Эти проблемы часто вторичны относительно высокой иммуносупрессии, их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или с неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах. Следует использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, требующим многократной длительной иммуносупрессивной терапии.

Токсическое воздействие на почки

На протяжении лечения препаратом ^{Экворал} часто и потенциально серьезным осложнением является повышение уровня креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, интерстициального фиброза), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Поэтому необходимо проведение частого мониторинга функции почек в соответствии с местными рекомендациями с учетом конкретных показаний по назначению лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Циклоспорин также может повлечь за собой дозозависимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, которое имеет обратимый характер, иногда – повышение уровня ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касалось пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, включая инфекционные осложнения и сопутствующее медикаментозное лечение с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, и, если необходимо, снизить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (возраст от 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста.

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата ^{Экворал} пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке следует применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения следует проводить либо с помощью только специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также необходимо учитывать, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только как рекомендации по лечению в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Артериальная гипертензия

При применении препарата ^{Экворал} необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. При выявлении артериальной гипертензии следует провести соответствующее лечение для снижения АД. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина (например, исрадипин).

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечении препаратом ^{Экворал} , связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до начала лечения и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов необходимо снизить долю жиров в рационе и, если необходимо, снизить дозу препарата.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, в первую очередь в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, в первую очередь при наличии неврологических симптомов. При необходимости дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые аттенированные вакцины

При лечении циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной. Также следует избегать применения живых аттенуированных вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, значительно повышающими или снижающими концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при применении циклоспорина вместе с активными веществами, которые повышают концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует тщательно контролировать клиническое состояние пациента. Может потребоваться мониторинг уровня циклоспорина в крови и коррекция дозы циклоспорина.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с данными лекарственными средствами или избегать такого совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует снижать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях для медицинского применения данных лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить у пациентов с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

После совместного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21%. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям последнего AUC, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27%. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часов.

Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем, по меньшей мере, двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной коррекции доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

^{Экворал}Следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Опыт применения препарата детям с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг/сут и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом ^{Экворал} почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом ^{Экворал} структуральные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия ^{Экворалом} длилась более 1 года.

Время от времени поступали сообщения о злокачественных опухолях (включая ходжкинскую лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите

После 6 месяцев терапии функцию почек следует определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы ^{Экворала} или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или повышении их доз.

Отмена препарата также может быть необходимой, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии ^{Экворалом} , не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особую осторожность требует применения препарата ^{Экворал} в комбинации с метотрексатом из-за синергического нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе

Прекращение терапии ^{Экворалом} рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения ^{Экворалом} , не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при особо тщательном мониторинге функции почек.

Существует только ограниченный опыт применения ^{Экворала} детям с псориазом.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в том числе кожи) у пациентов с псориазом, принимавших циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения ^{Экворалом} . Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны применять препарат только после соответствующего лечения кожных очагов и другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, принимавших ^{Экворал} , возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат ^{Экворал} , не должны одновременно получать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите

Прекращение терапии ^{Экворалом} рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне применения ^{Экворала} , не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Опыт применения ^{Экворала} детям с атопическим дерматитом ограничен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при особо тщательном мониторинге функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга.

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию как меру пресечения для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем, как начинать лечение препаратом ^{Экворал} , следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus , не являются абсолютным противопоказанием к терапии препаратом ^{Экворал} , но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, что, как известно, обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови или, при отсутствии альтернативы, рекомендуется тщательный мониторинг уровня циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина.

Пациентам, принимающим препарат ^{Экворал} , не следует одновременно назначать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата ^{Экворал} отсутствует; его применение детям младше 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендованным.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Вспомогательные вещества

Капсулы ^{Экворал} содержат 18,8% об. этанола. Доза 500 мг капсул ^{Экворал} содержит 798 мг этанола, что примерно эквивалентно 20 мл пива (5%) или 8,3 мл вина (12%). Это следует учитывать при применении препарата пациентам со склонностью к алкоголизму, имеющим болезни печени или эпилепсию, беременным, кормящим грудью и детям.

Лекарственное средство содержит макроголглицерил гидроксистеарат, который может вызвать желудочные расстройства и диарею.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы следует избегать применения этого препарата из-за содержания в нем сорбита.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, применяющих иммунодепрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (

Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, последующий врачебный надзор осуществлялся за детьми младше 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому ^{Экворал} в период беременности применяют только тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Во время применения в период беременности также следует учитывать наличие этанола во лекарственных формах препарата ^{Экворал} .

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола во лекарственных формах препарата ^{Экворал} женщинам в период кормления грудью. Женщинам, получающим терапию циклоспорином, следует воздержаться от кормления грудью из-за способности циклоспорина вызывать серьезные побочные реакции у новорожденных/младенцев на грудном вскармливании. Следует принять решение об воздержании от кормления грудью или приеме препарата, учитывая важность препарата для матери.

Данные о влиянии циклоспорина на фертильность человека ограничены.

Данные о влиянии циклоспорина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами отсутствуют.

^{Экворал}Может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов, или под его контролем.

Применение

Приведенные диапазоны доз перорального применения следует рассматривать только как рекомендованные. Суточную дозу препарата ^{Экворал} всегда следует делить на 2 приема с равными промежутками времени между приемами. Рекомендуется применять ^{Экворал} по четкому графику с учетом времени суток и режима питания. Капсулы следует принимать вместе с небольшим количеством воды и глотать целиком, не разжевывая. При необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг следует применять препарат в необходимой дозировке или лекарственной форме.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основой для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация солидных органов

Начальная дозировка составляет 10–15 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема и примененная максимум за 12 часов до трансплантации. В течение 1–2 нед после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови и функции почек до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут (в 2 приема).

^{Экворал}Может применяться в комбинации с другими иммунодепрессантами – кортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, дозу 3–6 мг/кг/сут внутрь, распределенную на 2 приема).

Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендуемую дозу применять за сутки перед трансплантацией.

Циклоспорина в форме раствора для инфузий обычно предпочитает в начале терапии, хотя могут использоваться и ^{Экворал} , капсулы мягкие.

Рекомендуемая доза для введения составляет 3–5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом ^{Экворал} в суточной дозе примерно 12,5 мг/кг, распределенной на 2 приема.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3–6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно снижать до нулевой в течение года после трансплантации. Если препарат ^{Экворал} применять в начале терапии, рекомендованная доза составляет 12,5–15 мг/кг/сут в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии.

У некоторых пациентов после отмены препарата ^{Экворал} может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную нагрузочную дозу 10–12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной при предварительном лечении. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять ^{Экворал} в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата ^{Экворал} по любым утвержденным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует соблюдать следующие общие правила.

До начала лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ), определенная по формуле MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рККФ у детей следует применять соответствующую формулу. Исходя из того, что ^{Экворал} может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рЖКФ снижается более чем на 25% по сравнению с начальным уровнем при более чем одном измерении, дозу ^{Экворала} следует уменьшить на 25–50%. Если снижение рЖКФ по сравнению с начальным уровнем превышает 35%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы ^{Экворала} . Эти рекомендации актуальны, даже если значения у пациента попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если снижение дозы не приводит к восстановлению рЖКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом ^{Экворал} .

Необходим постоянный мониторинг артериального давления.

До начала лечения следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг данных показателей.

Определение концентрации липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется проводить до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например в случаях, когда препарат ^{Экворал} назначать совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек.

Нормальным путем введения препарата пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, что представляет угрозу зрения, и детям с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определенную низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом ^{Экворал} следует прекратить пациентам, у которых в течение установленного промежутка времени (для получения подробной информации см. ниже) не достигается адекватного ответа на лечение или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендуемой начальной дозой является 5 мг/кг/сут перорально в 2 приема до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг/сут.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, в случае невозможности достаточного контроля ситуации при монотерапии препаратом ^{Экворал} возможно совместимое применение с системным кортикостероидом, например преднизоном в дозе 0,2–0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероида можно снизить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить прием препарата ^{Экворал} , если после 3 месяцев лечения не наблюдается улучшение.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо снизить от 25 до 50%, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30% в более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротический синдром

Для содействия ремиссии рекомендованная суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, распределенная на 2 приема, если, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом ^{Экворал} , особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезна комбинация ^{Экворала} и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение данного периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом ^{Экворал} следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, исходя из эффективности (протеинурия) и безопасности, они не должны превышать 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально снизить до самого низкого эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут внутрь, распределенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг/сут. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом ^{Экворал} можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует индивидуально титровать до достижения самой низкой эффективной дозы в зависимости от переносимости.

^{Экворал}Можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). ^{Экворал} также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В данном случае ^{Экворал} назначать в начальной дозе 2,5 мг/кг, распределенной на 2 приема в сутки, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом ^{Экворал} должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки, распределенная на 2 приема; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличить максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение 6 недель ежедневного приема 5 мг/кг/сут не достигнут достаточного ответа или если эффективная доза не совместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сут оправдана. Существует возможность отмены лечения ^{Экворалом} после достижения удовлетворительного ответа и его восстановления с применением предварительной эффективной дозы ^{Экворала} при наступлении рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Применение препарата ^{Экворал} необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата очень высок.

Атопический дерматит

Лечение препаратом ^{Экворал} должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков от 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут, распределенная на 2 приема.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не удовлетворительна, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. После достижения удовлетворительного эффекта дозу следует постепенно уменьшать и, по возможности, отменить Экворал^® . Последующие рецидивы можно лечить повторным назначением препарата ^{Экворал} .

Лечение следует прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата в дозе 5 мг/кг/сут.

Имеющиеся на сегодняшний день данные по применению препарата для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения – не более 8 недель.

Перевод пациентов с оригинальной лекарственной формы циклоспорина на Экворал^®

Доступные данные подтверждают, что после перевода из оригинальной лекарственной формы циклоспорина на ^{Экворал} в соотношении 1:1 достигаются сравнительные минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме того, всасывание циклоспорина из препарата ^{Экворал} имеет меньшую вариабельность, а корреляция между низкими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем в оригинальной лекарственной форме циклоспорина.

Исходя из того, что переход из оригинальной лекарственной формы циклоспорина на ^{Экворал} может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом ^{Экворал} следует начинать в такой же суточной дозе, как и при предварительном применении оригинальной лекарственной формы циклоспорина. Начальный мониторинг низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через 4–7 суток после перехода на ^{Экворал} . Кроме того, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и АД. Если самые низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей корректировке дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, ^{Экворал} следует назначать в такой же суточной дозе, как и оригинальную лекарственную форму циклоспорина.

Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения АД. Если результат более одного измерения артериального давления значительно превышает уровень перехода, или СКФ снижается более чем на 25% по сравнению со значением, измеренным до начала терапии оригинальной лекарственной формой циклоспорина, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует проводить мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход из одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую

Переход из одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь в другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит значительно от нарушения функции почек. Однако из-за нефротоксического потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться приблизительно двух- или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендуемом целевом диапазоне может возникнуть необходимость в снижении дозы. В этом случае рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Применение при лечении детей

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

Не рекомендуется применять Экворал^® детям по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Применение при лечении пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата ^{Экворал} пациентам пожилого возраста ограничен.

При проведении клинических исследований применения циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых составлял от 65 лет, после 3–4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что превышает значение базовой величины на 50% или больше.

В целом, выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, расположенной на нижней границе диапазона доз.

Дети.

Проведены клинические исследования с участием детей от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применяли взрослым.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения циклоспорина отсутствует; его применение детям младше 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендованным.

Симптомы

Данные по острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (приблизительно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов – к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных младенцев приводила к тяжелой интоксикации.

Лечение

Во всех случаях передозировку следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с использованием активированного угля.

Основными нежелательными реакциями, связанными с применением циклоспорина, являются нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Бессчетные побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозировки и носят обратимый характер при понижении дозы.

У больных после трансплантации из-за необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные реакции отмечаются чаще и более выражены, чем у пациентов с другими показаниями для применения.

После введения препарата наблюдались анафилактоидные реакции.

Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития различных инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, паразитарных). Могут встречаться как местные, так и инфекционные поражения общего характера. Также могут усиливаться инфекции, имевшие место в анамнезе, а повторная активация инфекций, вызванных полиомавирусами, может привести к развитию полиомавирус-ассоциированной нефропатии (ПВАН) или JС-вирус ассоциированной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Известны случаи серьезных и/или летальных исходов.

Сообщалось также о таких побочных реакциях: инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, включая бронхиолы, инфекции мочевыводящих путей, цитомегаловирусную инфекцию, сепсис, герпесную инфекцию.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы). У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных расстройств, других злокачественных новообразований, в частности кожных. Частота возникновения злокачественных новообразований увеличивается при более интенсивной и продолжительной иммуносупрессии. Некоторые злокачественные новообразования могут приводить к летальным исходам.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая микроангиопатическая анемия, гемолитико-уремический синдром, тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, анорексия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: тремор, головная боль, мигрень, парестезия, судороги, признаки энцефалопатии (в том числе синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)), такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедление реакции, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия, моторная полинейропатия, отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным нарушением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны органов слуха и равновесия: нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гирсутизм, сыпь, акне, аллергическая сыпь, гипертрихоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: мышечные спазмы, миалгия, мышечная слабость, миопатия, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства и осложнения в месте введения: пирексия, повышенная утомляемость, отеки, увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение слуха. Сообщалось о нарушении слуха в послерегистрационный период у пациентов с высоким уровнем циклоспорина.

Другие побочные реакции по данным послерегистрационного применения препарата. Сообщалось о гепатотоксичности и поражениях печени, включая холестаз, желтушные формы гепатита и печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию циклоспорином. В большинстве случаев эти сообщения касались пациентов с существенными сопутствующими патологиями, скрытыми заболеваниями и другими отягчающими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и одновременном применении других препаратов с гепатотоксическими свойствами. Иногда, преимущественно у пациентов после трансплантации, сообщалось о летальных случаях.

Острая и хроническая нефротоксичность. Пациенты, получающие лечение ингибиторами кальциневрина (CNI), включая циклоспорин и препараты, содержащие циклоспорин, имеют повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. При острой нефротоксичности сообщалось о случаях нарушений ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. Случаи хронических морфологических изменений включали артериолярный гиалиноз, атрофию тубулярную и интерстициальный фиброз.

Сообщалось, что при применении стандартных доз циклоспорина у детей от 1 года профиль безопасности был похож на взрослые.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Тева Чех Индастриз с. г. о.

Адрес

Ул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чешская Республика.