Доцетаксел 'Эбеве' концентрат д/инф. 10 мг/мл по 8 мл (80 мг) (флакон)

Действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит 10 мг доцетаксела;

Другие составляющие: кислота лимонная безводная, макрогол 300, полисорбат 80, этанол 96 %.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтый цвет раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код ATХ L01C D02.

Фармакодинамика

Механизм деяния. Доцетаксел – антинеопластичное средство, механизм действия которого заключается в стимулировании сбора тубулина в стабильные микротрубочки и угнетении их распада, что приводит к существенному снижению концентрации свободного тубулина. При связывании доцетаксела с микротрубочками количество протофиламентов не меняется.

Установлено, что доцетаксел in vitro разрушает микротубулярную сетку в клетках, необходимую для осуществления жизненно важных клеточных функций на стадиях митоза и интерфазы.

Фармакодинамическое действие. Доцетаксел оказывает цитотоксическое действие in vitro в отношении различных клеточных линий опухолей человека и мышей или крыс и в клоногенных исследованиях по отношению к только что удаленным опухолям человека. Доцетаксел создает высокие внутриклеточные концентрации и сохраняется в клетках в течение длительного времени. Кроме того, доцетаксел является активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий, продуцируемых в избыточном количестве р-гликопротеина, кодируемого геном множественной резистентности. In vivo доцетаксел, независимо от схемы применения, проявляет широкий спектр противоопухолевой активности по отношению к распространенным опухолям мышей и перевитым опухолям человека.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетику доцетаксела изучали в ходе исследований фазы I у больных раком после введения 20–115 мг/м ² препарата. Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерной фармакокинетической модели с периодом полувыведения для -, - и - фаз на уровне 4 минут, 36 минут и 11,1 часа соответственно. Последняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.

Деление. После введения дозы 100 мг/м ² путем инфузии длительностью 1 ч средний пиковый уровень препарата в плазме крови составляет 3,7 мкг/мл с показателем AUC 4,6 ч∙мкг/мл. Средние значения общего клиренса и равновесного объема распределения составляют 21 л/ч/м ² и 113 л соответственно. Межличные различия общего клиренса достигали приблизительно 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы крови более чем на 95%.

Вывод. У трех пациентов, больных раком, проводили исследования с применением меченого ¹⁴ С доцетаксела. В течение 7 дней доцетаксел выводился с мочой и калом после окислительного метаболизма третбутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450, экскреция с мочой и калом составляла соответственно 6% и 75% от введенной радиоактивной дозы. Приблизительно 80% радиоактивности, выявляемой в кале, выводились в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита, трех незначительных неактивных метаболитов и неизмененного препарата в очень низком количестве.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Был проведен популяционный фармакокинетический анализ с применением доцетаксела у 577 пациентов.

Фармакокинетические параметры, проходившие оценку, были очень похожи на полученные по результатам исследований фазы I. Фармакокинетика доцетаксела не изменялась в зависимости от возраста или пола пациента.

Печеночная недостаточность. У небольшого количества пациентов (n=23) с биохимическими показателями, свидетельствовавшими о небольшом или умеренном нарушении функции печени (активность АЛТ и АСТ в 1,5 раза и более превышала верхний предел нормы, а активность щелочной фосфатазы – в 2,5 раза и больше), общий клиренс снизился в среднем на 27%.

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не изменялся у пациентов с слабой или умеренной задержкой жидкости в организме. Данные о пациентах с тяжелой задержкой жидкости отсутствуют.

Комбинированная терапия.

Доксорубицин. При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинала (метаболит доксорубицина) в плазме крови. Не отмечены изменения фармакокинетики доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида при их одновременном применении.

Капецитабин. В исследовании фазы I по оценке влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и наоборот не было обнаружено никакого влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Cmax и AUC) и никакого влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина5.

Цисплатин. Клиренс доцетаксела на фоне комбинированной терапии с применением цисплатина был аналогичен клиренсу при монотерапии. При введении через короткое время после инфузии доцетаксела цисплатин имеет такой же фармакокинетический профиль, как и при его применении самостоятельно.

Цисплатин и 5-фторурацил. При применении 12 пациентам с солидными опухолями комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила не отмечено никаких изменений фармакокинетики каждого лекарственного средства в отдельности.

Преднизон и преднизолон. Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, вводимое с проведением стандартной премедикации дексаметазоном, изучалось у 42 пациентов.

Преднизон. Не отмечено никакого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Рак молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом назначать для адъювантной терапии пациентов с

· операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

· операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

Среди пациентов с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов адъювантную терапию следует проводить только пациентам, которые могут получать химиотерапию в соответствии с принятыми международными критериями для проведения первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с доксорубицином назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Монотерапию ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЭБЕВО» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы, у которых цитотоксическая терапия оказалась неэффективной. Предварительная химиотерапия должна включать применение антрациклина или алкилирующего препарата.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с трастузумабом назначают для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдается повышенная экспрессия HER2 опухолевыми клетками и ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с капецитабином назначают для лечения больных с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической химиотерапии. Предварительная терапия должна включать в себя антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» назначать для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной предварительной химиотерапии.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, ранее не получавших химиотерапию по поводу указанного заболевания.

Рак предстательной железы.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с преднизоном или преднизолоном показан для лечения пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом назначать для лечения пациентов с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой пищеводно-желудочного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Рак головы и шеи.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом показан для индукционной терапии больных местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциной головы и шеи.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Начальный уровень нейтрофилов 3. Период беременности или кормления грудью. Тяжелые нарушения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Необходимо учитывать противопоказания к другим лекарственным средствам, применяемым в комбинации с доцетакселом.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» относится к антинеопластичным препаратам и, как и любое другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО». При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть водой с мылом. Если концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» или его раствор для инфузий попал на слизистые, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

В исследованиях in vitro было обнаружено, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, индуцирующих цитохром Р450-3А, подавляющих его или метаболизирующихся под его действием (при этом может происходить конкурентное ингибирование фермента), таких как циклоспорин, терфенадин, тролеандом и эритромицин. Ввиду возможности существенных медикаментозных взаимодействий необходимо с осторожностью назначать пациентам эти лекарственные средства в виде сопутствующей терапии.

При назначении препарата в сочетании с ингибиторами CYP3A4 вследствие пониженного метаболизма может возрастать частота побочных реакций, вызванных доцетакселом. Если невозможно избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, теллитромицина и вориконазола), необходимо обеспечить тщательное клиническое наблюдение за состоянием пациента. терапии мощным ингибитором CYP3A4. Как показало фармакокинетическое исследование с участием 7 пациентов, сопутствующее применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к значительному снижению клиренса доцетаксела (на 49%).

Фармакокинетику доцетаксела при одновременном назначении с преднизоном изучали у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется под действием CYP3A4, а преднизон, как известно, индуцирует CYP3A4. Статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела не отмечено.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>95%). Хотя возможные in vivo взаимодействия доцетаксела с сопутствующими препаратами формально не исследовали, при изучении in vitro взаимодействия с лекарственными средствами, имеющими высокий уровень связывания с белками плазмы, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоазин, сульфат вальпроат, не ухудшавший связывание доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с плазменными белками и дексаметазоном. Доцетаксел не оказывает влияния на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Ограниченные данные, полученные в ходе одного неконтролируемого исследования, позволяют предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении в комбинации с доцетакселом клиренс карбоплатина почти на 50% превышал показатели, отмеченные ранее на фоне монотерапии карбоплатином.

При лечении рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких премедикация с помощью перорального кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг дважды в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 сутки до введения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкостей. в организме и реакциях гиперчувствительности. При лечении рака предстательной железы премедикация заключается в пероральном применении дексаметазона в дозе 8 мг за 12 ч, 3 ч и 1 ч до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические конфигурации при применении продукта. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом – нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении могло быть короче у пациентов, ранее испытывавших неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, получающих доцетаксел необходимо проводить тщательный мониторинг данных клинического анализа крови. Повторный курс лечения доцетакселом проводить только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток/мм ³ .

При развитии тяжелой нейтропении (3 в течение 7 дней или дольше) в течение курса терапии доцетакселом рекомендуется снизить дозу препарата в последующих курсах терапии или применять соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении доцетакселом в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), у пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, отмечена более низкая частота развития фебрильной нейтропении и нейтропенических инфекций. Пациентам, лечащимся TCF, следует применять Г-КСФ с профилактической целью для снижения риска возникновения осложненной нейтропении (фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропенические инфекции). Необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами, получающими Г-КСФ.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. У пациентов, получающих адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенной инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под пристальным наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечные реакции

Следует с осторожностью применять пациентам с нейтропенией, особенно с риском развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство случаев энтероколита зафиксировано во время первого или второго цикла режима терапии, содержащего доцетаксел, энтероколит может развиваться в любое время и может привести к летальному исходу еще в первый день начала заболевания. Пациентов следует тщательно проверять на ранние проявления серьезной желудочно-кишечной токсичности.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакции гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требуют прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, например выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано.

У пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел, повышен риск возникновения реакций гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой формы реакции гиперчувствительности. Следует тщательно контролировать состояние таких пациентов с начала терапии доцетакселом.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах), сопровождавшейся отеком и последующим шелушением эпителия. Сообщалось также о случаях возникновения тяжелых симптомов, таких как кожная сыпь с последующим шелушением эпителия, которые приводили к необходимости прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Пациенты с тяжелой задержкой жидкости в организме, в частности, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом, должны находиться под пристальным наблюдением.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях развития острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, легочного фиброза и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, отмечались случаи развития лучевого пневмонита.

При появлении новых или при усилении уже существующих легочных симптомов необходимо обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, провести неотложное обследование и надлежащее лечение. Рекомендуется прекратить терапию доцетакселом до установления диагноза. Раннее применение средств симптоматической терапии может улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от восстановления терапии доцетакселом.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² определяются сывороточные уровни трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающие верхнюю границу нормы, и уровни щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 разы превышают верхнюю границу нормы, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные последствия из-за токсического действия препарата, в том числе сепсиса и желудочно-кишечных кровотечений, которые могут быть летальными, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и. В этой связи рекомендованная доза доцетаксела для пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени составляет 75 мг/м ² ; печеночные пробы необходимо проводить перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина сверх верхнего предела нормы и/или показатели АЛТ и АСТ превышают более чем в 3,5 раза верхний предел нормы, сопровождающийся повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с более высоким пределом нормы, ни одно Уменьшение дозы не рекомендуется, не следует применять, если нет крайней необходимости.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка, из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, которые в 1,5 раза превышали верхнюю границу нормы в сочетании с увеличенными. уровнями щелочной фосфатазы (превышение верхнего предела нормы в 2,5 раза) и билирубина; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано, и препарат вообще не следует применять для этой категории больных, если нет крайней необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях у пациентов с нарушением функции печени нет.

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении доцетаксела пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют.

Нервная система. Развитие серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксическое действие. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применяли антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального исхода.

Если планируется применение доцетаксела в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), чтобы помочь выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в инструкции для медицинского применения трастузумаба.

Вентрикулярная аритмия, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом) была зарегистрирована у пациентов, леченных доцетакселом в комбинированных режимах, включая доксорубицин, 5-фторурацил и/или циклофосфамид. Рекомендуется до начала лечения оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистообразного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностики КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Рецидивы первичных злокачественных новообразований

Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований при терапии доцетакселом в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, связанных с первичными злокачественными новообразованиями. Рецидивирующие первичные злокачественные заболевания (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинская лимфома) могут возникать несколько месяцев или лет после лечения доцетакселом. Пациентов следует проверять на возникновение рецидивов первичных злокачественных новообразований (см. раздел «Побочные реакции»).

Прочие оговорки. В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение как минимум 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) следует применять методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами СYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол).

Следует рассмотреть возможное влияние центральной нервной системы (ЦНС).

Дополнительные оговорки относительно применения препарата для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения. Для пациентов, имеющих осложненную нейтропению (длительную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекции), следует рассмотреть возможность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие ранние симптомы как боль в животе и чувствительность или болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее) могут быть первыми проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать состояние пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамические свойства»).

Лейкемия. Риск отсроченного появления миелодисплазии или миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обуславливает необходимость контроля гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами ≥4 лимфатических узлов. Поскольку преимущества, наблюдавшиеся у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение «польза/риск» схемы терапии TAC у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам старше 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели в исследовании по изучению рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте от 65 лет, а 68 пациентов были старше 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые 3 недели, связанные с лечением изменения ногтей у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте от 65 лет, а 4 пациента – в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов постарше была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у младших пациентов, возникали следующие побочные эффекты (всех степеней проявления): дряблость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 27% (массовая доля) этанола (спирт), то есть в 160 мг (средняя доза) содержится 4100 мг спирта, что соответствует менее 100 мл пива.

Вреден для лиц, страдающих алкоголизмом.

Этот факт необходимо учитывать беременным женщинам или кормящим грудью, детям и лицам, относящимся к группам повышенного риска, как пациенты с заболеваниями печени или больные эпилепсией.

Спирт, содержащийся в этом лекарственном средстве, может изменять эффект других лекарственных средств.

Содержащийся в этом лекарственном спирте спирт может отрицательно влиять на способность пациентов управлять автотранспортными средствами или управлять механизмами.

Срок пригодности после открытия флакона. 28 дней при температуре 2–8 °C и при комнатной температуре по защите от света и без такого обеспечения.

Срок годности после разведения. Раствор для инфузий доцетаксела перенасыщен и поэтому со временем может кристаллизоваться/образовывать осадок. Перед применением следует провести тщательный визуальный осмотр инфузионного раствора на наличие осадка. При помутнении раствора для инфузии или при появлении осадка такой раствор необходимо утилизировать.

Химическая и физическая стабильность препарата во время использования была продемонстрирована в течение 4 часов при хранении при температуре 2–8 °C с защитой от света или при температуре ниже 25 °C в незащищенном от воздействия света месте при разведении в 5% растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида (0,3 мг/мл и 0,74 мг/мл).

С микробиологической точки зрения, препарат должен быть использован немедленно. Если раствор не был использован сразу, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения препарата до его применения.

Беременность. Данные о применении доцетаксела в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие; кроме этого, у крыс применение препарата приводило к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел при применении беременным женщинам может оказывать вредное влияние на плод. В этой связи доцетаксел не следует назначать в период беременности, кроме случаев наличия строгих показаний.

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно информировать личного врача при наступлении беременности. В течение всего периода лечения следует использовать эффективные методы контрацепции.

Кормление грудью. Доцетаксел является липофильным веществом, однако неизвестно, проникает ли он в грудное молоко.

Следовательно, учитывая возможность развития побочных эффектов у грудных детей, на протяжении курса лечения доцетакселом необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность. В течение всего периода лечения следует использовать эффективные средства контрацепции.

В доклинических исследованиях доцетаксел оказывал генотоксическое действие и мог повлиять на фертильность субъектов мужского пола. Поэтому мужчинам, получающим доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения и обратиться за консультацией по поводу консервирования спермы перед лечением.

Исследования влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В этой связи пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения возникнут побочные эффекты.

Доцетаксел можно применять только в отделениях, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Применение доцетаксела проводить исключительно под наблюдением врача, компетентного в проведении противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи в случае отсутствия противопоказаний возможно проведение премедикации, состоящей из перорального приема кортикостероида, такого как дексаметазон 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в сутки) дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела. Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически использовать Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор).

При лечении рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизона или преднизолона, рекомендованная схема премедикации заключается в пероральном приеме дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Доцетаксел вводить путем одночасовой инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы. При проведении адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без поражения лимфатических узлов рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , которую следует вводить через 1 ч после доксорубицина в дозе 50 мг/м ⁰ и цикл /м ² каждые 3 недели в течение 6 циклов (режим ТАС) (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»).

При лечении пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела составляет 100 мг/м ² , применяемую в качестве монотерапии. При проведении терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м ² назначать в комбинации с доксорубицином (50 мг/м ² ).

Рекомендованная доза доцетаксела в комбинации с трастузумабом составляет 100 мг/м ² каждые 3 недели, при этом трастузумаб следует назначать еженедельно. В базовом исследовании начальную инфузию доцетаксела осуществляли на последующие сутки после получения пациентом первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводили сразу после завершения инфузии трастузумаба при хорошей переносимости пациентом предварительной дозы трастузумаба. Особенности дозировки и способа назначения трастузумаба изложены в общей характеристике лекарственного средства трастузумаба.

При применении препарата в комбинации с капецитабином рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² каждые 3 недели, а капецитабин – 1250 мг/м ² 2 раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим однонедельным интервалом. Особенность расчета дозы капецитабин в соответствии с площадью поверхности тела изложены в общей характеристике лекарственного средства капецитабин.

Немелкоклеточный рак легких. У пациентов, ранее не получавших химиотерапию и проходящих лечение по поводу немелкоклеточного рака легких, рекомендован такой режим дозирования: доцетаксел в дозе 75 мг/м ² , после чего сразу следует вводить цисплатин в дозе 75 мг/м ² в течение 30–60 минут. При проведении лечения после неэффективной предварительной химиотерапии препаратами платины рекомендуемая доза составляет 75 мг/м ² , применяемую в качестве монотерапии.

Рак предстательной железы. Рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/ ^м2 . При этом непрерывным курсом назначается преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , вводимая путем инфузии продолжительностью 1 час с последующим применением цисплатина в дозе 75 мг/м ² в виде инфузии продолжительностью 1-3 часа (оба препарата назначают только в течение первого дня цикла), немедленно после окончания введение цисплатина применять 5-фторурацил в дозе 750 мг/м ² сут путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот цикл лечения повторяют каждые 3 недели. При этом пациенты должны получить премедикацию антиэметических средств и надлежащую гидратацию перед введением цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности следует профилактически применять Г-КСФ (см. также п. «Коррекция доз во время лечения»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получить премедикацию антиэметических средств и надлежащую гидратацию (перед и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологической токсичности можно профилактически использовать Г-КСФ. В исследованиях ТАХ 323 и ТАХ 324 все пациенты из группы, где применяли доцетаксел, с целью профилактики получали антибиотики.

· индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (ТАХ 323).

При проведении индукционной химиотерапии неоперабельной местнопрогрессирующей сквамозно-клеточной карциномы головы и шеи (^CККГШ ) рекомендуется применять доцетаксел в дозе 75 мг/м ² в виде инфузии продолжительностью 1 час с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг; немедленно после окончания введения цисплатина 5-фторурацила в дозе 750 мг/м ² в сутки в течение 5 суток. Этот режим применять каждые 3 недели, всего проводить 4 цикла.

После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

· индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией (ТАХ 324).

Для проведения индукционной терапии у пациентов с местнопрогрессирующей CККГШ (технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м ² , вводимая путем внутривенной инфузии продолжительностью 1 час-1 и день цикла следует назначать цисплатин в дозе 100 мг/м ² в виде инфузии продолжительностью от 30 минут до 3 часов, немедленно после окончания введения циспластина вводить 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м ² /сут с помощью непрерывной инфузии дней.

В таком режиме эти препараты следует назначать каждые 3 недели в течение 3 циклов. После химиотерапии пациенты должны получить химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих общих характеристиках соответствующего лекарственного средства.

Корректировка доз во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел назначают, если количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм ³ .

Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет 3 в течение более 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи или тяжелая периферическая нейропатия во время терапии доцетакселом, дозу доцетакмел1 следует ² до 75 мг/м ² и/или от 75 мг/м ² до 60 мг/м ² . Если у пациента наблюдаются подобные реакции на фоне приема дозы 60 мг/м ² , лечение следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. У пациентов, получающих адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС) по поводу рака молочной железы следует рассмотреть возможность проведения первичной профилактики с применением Г-КСФ. Дозу доцетаксела необходимо снизить до 60 мг/м ² во всех последующих циклах у пациентов, имеющих фебрильную нейтропению и/или нейтропеническую инфекцию. Пациентам, у которых развился стоматит III или IV степени, дозу препарата необходимо снизить до 60 мг/м ² .

В сочетании с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и у которых самый низкий показатель количества тромбоцитов в течение предыдущего курса терапии составлял 3, для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная или серьезные негематологические проявления токсичности препарата, дозу доцетаксела во время последующих курсов следует снизить до 65 мг/м ² . Особенности корректировки доз цисплатина изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению.

В комбинации с капецитабином.

· Особенности коррекции дозы капецитабина изложены в соответствующей инструкции для медицинского применения капецитабина.

· Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности ІІ степени, сохраняющиеся на момент последующего лечения доцетакселом/капецитабином, необходимо отложить лечение до уменьшения симптомов токсичности до степени 0–1, после чего восстановить назначение в дозе, составляющей 100% начальной дозы препаратов.

· Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вторично возникли проявления токсичности ІІ степени или впервые обнаружили проявления токсичности ІІІ степени в любой момент лечения, терапию следует прерывать до снижения симптомов токсичности до 0–1 степени, после чего восстановить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/ ^м2 .

· При любых дальнейших проявлениях токсичности или появлении токсичности IV степени терапию доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции доз трастузумаба изложены в соответствующей инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, приемлемую дозу доцетаксела следует снизить с 75 мг/м ² до 60 мг/м ² . При появлении последующих эпизодов осложненной нейтропении необходимо снизить дозу доцетаксела с 60 мг/м ² до 45 мг/м ² . При тромбоцитопении IV степени тяжести дозу у доцетаксела следует уменьшить с 75 мг/м ² до 60 мг/м ² . Пациенты могут получать следующие курсы лечения доцетакселом только после восстановления показателей нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм ³ и тромбоцитов до уровня > 100000 клеток/мм ³ . Если эти симптомы не исчезают, лечение доцетакселом следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые меры по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила (5-ФУ):

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

В ходе базовых исследований у больных с СККГШ, у которых развивалась осложненная нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), рекомендовано профилактическое применение Г-КСФ (например, с 6-х по 15-е сутки цикла) у всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетаксела 100 мг/м ² в условиях монотерапии, больным с уровнем трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), что в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы и уровнем щелочной фосфатазы, что в 2,5 раза превышает верхнюю границу нормы рекомендуется назначать дозу доцетаксела 75 мг/м ² . У пациентов с повышенными показателями сывороточного билирубина и/или увеличением активности АЛТ и АСТ в 3,5 раза выше нормы в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы в более чем 6 раз какие-либо рекомендации по уменьшению доз не рекомендуются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний.

Сообщалось, что при применении препарата в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения пациентов с аденокарциномой желудка из базового клинического исследования были исключены пациенты с показателями АЛТ и/или АСТ, которые в 1,5 раза превышали верхний предел нормы в сочетании с увеличенными уровнями. щелочной фосфатазы (превышение верхнего предела нормы в 2,5 раза) и билирубина; для таких пациентов никакие рекомендации по снижению дозы не предоставляются, а терапию доцетакселом не следует проводить, кроме случаев наличия строгих показаний. Данные по применению пациентам с печеночной недостаточностью комбинированной терапии с доцетакселом по другим показаниям отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Данные по применению доцетаксела пациентам с почечной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата пациентам пожилого возраста нет.

При применении в комбинации с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. общую характеристику лекарственного средства капецитабин).

Дети. Доцетаксел не рекомендован для использования детям из-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований эффективности и безопасности применения доцетаксела для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетаксела для лечения карциномы носоглотки у детей от 1 месяца пока не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетаксела детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированной карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Существует несколько сообщений о случаях передозировки. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. При передозировке пациента необходимо госпитализировать в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых. После установления передозировки пациентам необходимо ввести Г-КСФ в терапевтических дозах. Если есть необходимость, следует принимать другие симптоматические меры.

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний.

Побочные реакции, которые, как считается, вероятно или почти наверняка связаны с применением доцетаксела, отмечались в:

· 1312 и 121 пациента, получавших монотерапию доцетакселом в дозах соответственно 100 мг/м ² и 75 мг/м ² ;

· 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;

· 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;

· 92 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом;

· 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;

· 332 пациента, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены данные относительно клинически значимых побочных реакций, связанных с лечением);

· 1276 пациентов (у 744 и 532 пациентов в исследованиях ТАХ 316 и GEICAM 9805 соответственно), получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям, связанным с лечением);

· 300 пациентов с аденокарциномой желудка (у 221 пациента по исследованию фазы ІІІ и 79 пациентов по исследованию фазы ІІ), получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные по клинически значимым побочным реакциям), связанным с;

· 174 и 251 пациентов с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены данные о клинически значимых побочных реакциях, связанных с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI) (III степень = G3; III-IV степень = G3/4; IV степень = G4) и определений словарей COSTART и MedDRA.

По частоте развития побочные реакции распределены по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

В пределах каждой категории частоты побочные реакции указаны в порядке убывания проявлений.

Чаще всего на фоне применения монотерапии доцетакселом сообщалось о таких побочных реакциях: нейтропения (имевшая обратный и некумулятивный характер; в среднем минимальный уровень нейтрофилов наблюдался на 7-е сутки, а средняя продолжительность тяжелой нейтропении (3) в среднем составляла 7 дней), анемия алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. Выраженность побочных явлений, связанных с применением доцетаксела, может возрастать при сопутствующей терапии другими средствами для химиотерапии.

Относительно применения доцетаксела в комбинации с трастузумабом, побочные эффекты (в любой степени) наблюдались у ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Частые (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, у которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, указаны в общей характеристике лекарственного средства капецитабина.

При применении доцетаксела часто возникают побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, возникали в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и имели слабую или умеренную степень тяжести. Чаще всего сообщали о таких симптомах как покраснение кожи, сыпь со зудом и без, ощущение сжатия в груди, боли в спине, одышка и лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализованных высыпаний/эритемы (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелой периферической нейротоксичности требует снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, включая ощущение жжения. Нейромоторные реакции проявлялись в большей степени общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались ответные реакции со стороны кожи, которые по тяжести обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпаниями, в том числе локализованными преимущественно на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которые часто сопровождались зудом. Чаще высыпания появлялись в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже возникали тяжелые проявления, например сыпь с последующим шелушением, что иногда приводило к необходимости прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях – болью и онихолизисом.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Реакции в месте инфузии были преимущественно легкими и проявлялись в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов или кровоизлияний и отеков вены.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления как периферический отек и реже плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферический отек, как правило, начинается с нижних конечностей и может принять генерализованную форму, сопровождающуюся повышением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости носит кумулятивный характер, как относительно частоты, так и степени его выраженности (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия рака молочной железы препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 100 мг/м ² .

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5,7%; в том числе сепсис и пневмония, летальные – в 1,7% случаев). Часто: инфекции, ассоциированные с нейтропенией G4 (G3/4: 4,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,4%); анемия (G3/4: 8,9%); фебрильная нейтропения. Часто: тромбоцитопения (G4: 0,2%).

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакция гиперчувствительности (G3/4: 5,3%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 4,1%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 4%); дисгевзия (тяжелое: 0,07%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия; артериальная гипертензия; геморрагические осложнения.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: одышка (тяжелая: 2,7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 5,3%); диарея (G3/4: 4%); тошнота (G3/4: 4%); рвота (G3/4: 3%). Часто: запор (тяжелый: 0,2%); боль в животе (тяжелый: 1%); желудочно-кишечные кровотечения (тяжелые: 0,3%). Нечасто: эзофагит (тяжелый: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 5,9%); поражение ногтей (тяжелые: 2,6%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 1,4%). Часто: артралгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: задержка жидкости в организме (тяжелое: 6,5%); астения (тяжелая: 11,2%); боли. Часто местные реакции после инфузии; боли в груди несердечного происхождения (тяжелый: 0,4%).

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших монотерапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м ² .

Со стороны крови и лимфатической системы. Редкие: эпизоды кровотечений или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении III/IV степени.

Со стороны нервной системы. У 35,3% пациентов отмечена обратная нейротоксичность, развившаяся после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² . Симптомы токсичности исчезали самостоятельно в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Единичные: зарегистрирован один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% кожных реакций были обратимыми и исчезали в течение 21 суток.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Средняя кумулятивная доза доцетаксела за период лечения составляла более 1000 мг/ ^м2 , а медиана времени до устранения задержки жидкости в организме – 16,4 недели (диапазон от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было отложено у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза – 818,9 мг/м ² ), по сравнению с пациентами, которым премедикацию не проводили (средняя кумулятивная доза – 489,7 мг/м ² ) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапия немелкоклеточного рака легких препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² .

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 5%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 54,2%); анемия (G3/4: 10,8%); тромбоцитопения (G4: 1,7%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакция гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,8%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2,5%).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 3,3%); стоматит (G3/4: 1,7%); рвота (G3/4: 0,8%); диарея (G3/4: 1,7%). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; кожные реакции (G3/4: 0,8%). Часто: поражение ногтей (тяжелые: 0,8%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 12,4%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,8%); боли.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВОЕ» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 7,8%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 91,7%); анемия (G3/4: 9,4%); фебрильная нейтропения; тромбоцитопения (G4: 0,8%).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 1,2%).

Со стороны питания и обмена веществ. Часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 0,4%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность; аритмия (нетяжелая).

Со стороны сосудов. Нечасто: гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); диарея (G3/4: 6,2%); рвота (G3/4: 5%); запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,4%); кожные реакции (нетяжелые).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 8,1%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 1,2%); боли. Часто местные реакции после инфузии.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4(. Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4(.).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином при лечении немелкоклеточного рака легких.

Инфекции и инвазии. Очень часто инфекции (G3/4: 5,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 51,5%); анемия (G3/4: 6,9%); тромбоцитопения (G4: 0,5%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 2,5%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3: 3,7%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 0,7%). Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0,7%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 9,6%); рвота (G3/4: 7,6%); диарея (G3/4: 6,4%); стоматит (G3/4: 2%). Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражение ногтей (тяжелые: 0,7%); кожные реакции (G3/4: 0,2%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (тяжелое: 0,5%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (тяжелая: 9,9%); задержка жидкости в организме (тяжелое: 0,7%); горячка (G3/4: 1,2%). Часто местные реакции после инфузии; боль.

Результаты исследований. Часто: повышение уровня билирубина в крови G3/4 (2,1%); повышение уровня АЛТ G3/4 (1,3%). Нечасто: повышение уровня АСТ G3/4 (0,5%); повышение уровня щелочной фосфатазы G3/4 (0,3%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВОЕ» в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом при лечении рака молочной железы.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); фебрильная нейтропения (в том числе нейтропения, ассоциированная с лихорадкой и применением антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия.

Психические расстройства. Очень часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: парестезия; головная боль; дисгевзия; гипестезия.

Со стороны органов зрения. Очень часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны сердца. Часто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто: лимфоэдем.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: носовые кровотечения; боль в глотке и гортани; назофарингит; одышка; кашель; ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота; диарея; рвота; запор; стоматит; диспепсия; боли в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; эритема; сыпь; поражение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия; артралгия; боль в конечностях; костная боль; боль в спине.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения; периферический отек; лихорадка; повышенная утомляемость; воспаление слизистых; боль; острое респираторное заболевание; боль в груди; озноб. Часто: летаргия.

Результаты исследований. Очень часто увеличение массы тела.

Описание некоторых побочных реакций, отмеченных у больных раком молочной железы, получавших терапию Доцетакселом в дозе 100 мг/м ² в комбинации с трастузумабом.

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность сообщалась у 2,2% пациентов, получавших доцетаксел и трастузумаб, и отсутствовала у пациентов, проходивших монотерапию доцетакселом. Предварительная адъювантная терапия с применением антрациклина проводилась у 64% пациентов группы комбинированной терапии доцетакселом и трастузумабом и у 55% пациентов группы монотерапии доцетакселом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом возрастала по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении III/IV степени против 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооценена, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м ² нейтропения, согласно существующим данным, возникает у 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинацию герцептина и доцетаксела (23 против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВОЕ» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с капецитабином при лечении рака молочной железы.

Инфекции и инвазии. Часто: кандидоз слизистой полости рта (G3/4: .

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 63%); анемия (G3/4: 10%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 3%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1%); снижение аппетита. Часто: обезвоживание (G3/4: 2%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: . Часто: головокружение; головная боль (G3/4: .).

Со стороны органов зрения. Очень часто усиленное слезоотделение.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Очень часто: боли в глотке и гортани (G3/4: 2%). Часто: одышка (G3/4: 1%); кашель (G3/4: .

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматит (G3/4: 18%); диарея (G3/4: 14%); тошнота (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4%); запор (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 2%); диспепсия. Часто: боли в верхнем участке живота; сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: ладонно-подошвенный синдром (G3/4: 24%); алопеция (G3/4: 6%); поражение ногтей (G3/4: 2%). Часто: дерматит; эритематозная сыпь (G3/4: .

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 2%); артралгия (G3/4: 1%). Часто: боли в конечностях (G3/4: .

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 3%); горячка (G3/4: 1%); повышенная утомляемость/общая слабость (G3/4: 5%); периферический отек (G3/4: 1%). Часто: летаргия; боль.

Результаты исследований. Часто: уменьшение массы тела; увеличение массы тела; повышение уровня билирубина в крови G3/4 (9%).

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВО" в дозе 75 мг/м ² в комбинации с преднизоном или преднизолоном при лечении рака предстательной железы.

Инфекции и инвазии. Очень часто инфекции (G3/4: 3,3%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G3/4: 32%); анемия (G3/4: 4,9%). Часто: тромбоцитопения (G3/4: 0,6%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%); дисгевзия (G3/4: 0%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Часто усиленное слезоотделение (G3/4: 0,6%).

Со стороны сердца. Часто: ухудшение функции левого желудочка сердца (G3/4: 0,3%).

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Часто носовые кровотечения (G3/4: 0%); одышка (G3/4: 0,6%); кашель (G3/4: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 2,4%); диарея (G3/4: 1,2%); стоматит/фарингит (G3/4: 0,9%); рвота (G3/4: 1,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция; поражения ногтей (нетяжелые). Часто: сыпь с шелушением кожи (G3/4: 0,3%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: артралгия (G3/4: 0,3%); миалгия (G3/4: 0,3%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: повышенная утомляемость (G3/4: 3,9%); задержка жидкости в организме (нетяжело: 0,6%).

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъюватной терапии при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ316) и без поражения лимфатических узлов ( GEICAM 9).

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 2,4%); нейтропеническая инфекция (G3/4: 2,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 3%); нейтропения (G3/4: 59,2%); тромбоцитопения (G3/4: 1,6%); фебрильная нейтропения (G3/4: нет данных).

Со стороны иммунной системы. Часто реакции гиперчувствительности (G3/4: 0,6%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 1,5%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия (G3/4: 0,6%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,1%). Часто: периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0%); нейрокортикальные расстройства (G3/4: 0,3%); мозжечковые расстройства (G3/4: 0,1%). Нечасто: синкопальное состояние (G3/4: 0%); нейротоксичность (G3/4: 0%); сонливость (G3/4: 0%).

Со стороны органов зрения. Очень часто: конъюнктивит (G3/4: . Часто: усиленное слезоотделение (G3/4: .).

Со стороны сердца. Часто: аритмия (G3/4: 0,2%); застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Очень часто вазодилатация (G3/4: 0,5%). Часто: артериальная гипотензия (G3/4: 0%); флебит (G3/4: 0%). Нечасто: лимфоэдем (G3/4: 0%).

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Часто: кашель (G3/4: 0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 6%); рвота (G3/4: 4,2%); диарея (G3/4: 3,4%); запор (G3/4: 0,5%). Часто: боли в животе (G3/4: 0,4%). Нечасто: колиты/энтериты/перфорация толстой кишки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 0,1%); кожные проявления токсичности (G3/4: 0,6%); поражение ногтей (G3/4: 0,4%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Очень часто: миалгия (G3/4: 0,7%); артралгия (G3/4: 0,2%).

Со стороны половых органов и молочных желез. Очень часто: аменорея (G3/4: нет данных).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: астения (G3/4: 10%); лихорадка (G3/4: данные отсутствуют); периферический отек (G3/4: 0,2%).

Результаты исследований. Часто: увеличение массы тела (G3/4: 0%); уменьшение массы тела (G3/4: 0,2%).

Описание определенных побочных реакций, отмеченных у пациентов, получающих в качестве адъювантной терапии ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м ² в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при лечении рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ3) ( GEICAM 9895).

Со стороны нервной системы. В процессе исследования рака молочной железы с поражением лимфатических узлов (ТАХ316) периферическая сенсорная нейропатия сохранялась в течение периода последующего наблюдения у 84 человек (11,3%) в группе, которая лечилась по схеме ТАС, и у 15 пациентов (2%) в группе, которая лечилась по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения – 8 лет), периферическая сенсорная нейропатия наблюдалась у 10 пациентов (1,3%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 2 пациентов (0,3%) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась в период лечения, сохранялась в периоде наблюдения у 10 пациентов (1,9%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 4 пациентов (0,8%) в группе, которая лечилась по схеме FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев), периферическая сенсорная нейропатия продолжается у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 1 пациента (0,2%) в группе лечилась по схеме FAC.

Со стороны сердца. В исследовании ТАХ316 у 26 пациентов (3,5%) в группе, лечившейся по схеме ТАС, и 17 пациентов (2,3%) из группы, получавшей лечение по схеме FAC, наблюдалась застойная сердечная недостаточность. За исключением одного больного, у всех пациентов в каждой группе через 30 дней после окончания периода лечения диагностировалась застойная сердечная недостаточность. Два пациента из группы ТАС и 4 пациента из группы FAC умерли из-за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме TAC, и у 3 пациентов (0,6%) в группе, которая лечилась по схеме FAC, зафиксирована сердечная недостаточность в течение периода наблюдения. В конце периода наблюдения (фактический средний период наблюдения – 10 лет и 5 месяцев) ни у одного пациента не было хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе, которая лечилась по схеме TAC, однако 1 пациент в этой группе умер вследствие расширенной кардиомиопатии; ХСН наблюдалась у 1 пациента (0,2%) в группе, которая лечилась по схеме FAC.

Со стороны кожи и подкожного основания. В исследовании ТАХ316 алопеция, сохранявшаяся в течение периода наблюдения после окончания химиотерапии, сообщалась у 687 из 744 (92,3%) пациентов, получавших терапию ТАС, и у 645 из 736 (87,6%) пациентов, лечившихся по схеме FAC .

В завершение периода последующего наблюдения (фактический средний период последующего наблюдения – 8 лет) алопеция сохранялась у 29 пациентов из группы ТАС (3,9%) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2%) в группе применения схемы TAC и у 35 пациенток (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась в период последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и у 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) алопеция содержалась у 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась у 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и у 125 из 736 пациенток (17,0%) группе применения схемы FAC К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) аменорея содержалась у 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и у 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и удерживалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. К концу периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея содержалась у 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и осложнения в месте введения.

В исследовании TAX316 периферические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранявшиеся в период наблюдения после окончания химиотерапии, наблюдались у 119 из 744 пациентов в группе TAC (16,0%) и у 23 из 736 пациентов в группе FAC (3,1%). . В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения – 8 лет) отмечено сохранение периферических отеков у 19 пациентов из группы TAC (2,6%) и у 4 пациентов из группы FAC (0,5%).

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, возникшие в течение периода лечения и сохранявшиеся в дальнейшем после окончания химиотерапии, наблюдались у 11 из 744 пациентов группы TAC (1,5%) и у 1 из 736 пациентов группы FAC (0,1%). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения – 8 лет) лимфатические отеки сохранялись у 6 пациентов из группы TAC (0,8%) и у 1 пациента из группы FAC (0,1%).

В исследовании TAX316 астения, начавшаяся в течение периода лечения и сохранявшаяся после окончания химиотерапии, наблюдалась у 236 из 744 пациентов из группы TAC (31,7%) и у 180 из 736 пациентов группы FAC (24,5%). В конце периода наблюдения (фактический медиальный период наблюдения 8 лет) астения была у 29 пациентов из группы TAC (3,9%) и у 16 пациентов из группы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, начавшиеся в период лечения, сохранялись в период наблюдения у 4 больных (0,8%) в группе TAC и у 2 пациентов (0,4%) в группе FAC. В конце периода наблюдения (средний период наблюдения 10 лет и 5 месяцев) не было отеков у пациентов (0%) группы TAC и был случай периферических отеков у 1 пациента (0,2%) группы FAC.

Начавшиеся в течение периода лечения лимфатические отеки сохранялись в период наблюдения у 5 пациентов (0,9%) группы TAC и у 2 пациентов (0,4%) группы FAC. В конце периода наблюдения лимфатический отек наблюдался у 4 пациентов (0,8%) группы TAC и у 1 пациента (0,2%) группы FAC.

Наблюдалась астения, которая началась в период лечения и сохранялась в период наблюдения у 12 пациентов (2,3%) группы TAC и у 4 пациентов (0,8%) группы FAC. В конце наблюдения астения наблюдалась у 2 больных (0,4%) группы TAC, а также у 2 пациентов (0,4%) группы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностирован миелодиспластический синдром.

Нейтропенические осложнения.

Данные, приведенные далее в таблице, свидетельствуют, что частота развития нейтропении, фебрильной нейтропении и нейтрофильных инфекций IV степени тяжести уменьшилась у пациентов, которые первыми получили профилактически Г-КСФ, до того, как это стало обязательным в группе ТАС исследования GEICAM.

Нейтрофильные осложнения у пациентов, получавших ТАС с предварительным профилактическим применением Г-КСФ и без него (GEICAM 9805)

ДОЦЕТАКСЕЛ "ЭБЕВО" в дозе 75 мг/м ² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка.

Инфекции и инвазии. Очень часто: нейтропенические инфекции; инфекционные заболевания (G3/4: 11,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия (G3/4: 20,9%); нейтропения (G3/4: 83,2%); тромбоцитопения (G3/4: 8,8%); фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Очень часто: реакции гирерчувствительности (G3/4: 1,7%).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 11,7%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 8,7%). Часто: головокружение (G3/4: 2,3%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 1,3%).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение (G3/4%).

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха (G3/4: 0%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 1,0%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея (G3/4: 19,7%); тошнота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); рвота (G3/4: 14,3%). Часто: запор (G3/4: 1%); боли в животе (G3/4: 1%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,7%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4%). Часто: сыпь со зудом (G3/4: 0,7%); поражение ногтей (G3/4: 0,7%); усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 19%); горячка (G3/4: 2,3%); задержка жидкости в организме (тяжелая/опасная для жизни: 1%).

Поражение крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции возникали соответственно у 17,2% и 13,5% пациентов независимо от применения ГКСФ. Вторичную профилактику с использованием Г-КСФ проводили у 19,3% пациентов (10,7% циклов). Фербильная нейтропения и нейтропенические инфекции наблюдались соответственно у 12,1% и 3,4% пациентов, получавших профилактически Г-КСФ, и у 15,6% и 12,9% пациентов, не получавших профилактически Г-КСФ.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЭБЕВО» в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака головы и шеи.

· Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии (ТАХ 323):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 6,3%); нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 0,6%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 76,3%); анемия (G3/4: 9,2%); тромбоцитопения (G3/4: 5,2%). Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности (тяжелых не было).

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 0,6%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия; периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 0,6%). Часто: головокружение.

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение; конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Часто: ухудшение слуха.

Со стороны сердца. Часто: ишемия миокарда (G3/4: 1,7%). Нечасто аритмия (G3/4: 0,6%).

Со стороны сосудов. Часто: поражение вен (G3/4: 0,6%).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 0,6%); стоматит (G3/4: 4,0%); диарея (G3/4: 2,9%); рвота (G3/4: 0,6%). Часто: запор; эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 0,6%); боль в животе; диспепсия; желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,6%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 10,9%). Часто: сыпь со зудом; сухость кожи; усиленное шелушение кожного эпителия (G3/4: 0,6%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. . Часто: миалгия (G3/4: 0,6%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто летаргия (G3/4: 3,4%); лихорадка (G3/4: 0,6%); задержка жидкости в организме; отеки.

Результаты исследований. Часто увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии (ТАХ 324):

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекционные заболевания (G3/4: 3,6%). Часто: запор, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Часто: боль, обусловленная злокачественной опухолью (G3/4: 1,2%).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: нейтропения (G4: 83,5%); анемия (G3/4: 12,4%); Тромбоцитопения (G3/4: 4%) – фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы. Нечасто реакции гиперчувствительности.

Со стороны питания и обмена веществ. Очень часто: анорексия (G3/4: 12%).

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия/паросмия (G3/4: 0,4%); периферическая сенсорная нейропатия (G3/4: 1,2%). Часто: головокружение (G3/4: 2%); периферическая моторная нейропатия (G3/4: 0,4%).

Со стороны органов зрения. Часто: усиленное слезоотделение. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия. Очень часто: ухудшение слуха (G3/4: 1,2%).

Со стороны сердца. Часто аритмия (G3/4: 2,0%). Нечасто: ишемия миокарда.

Со стороны сосудов. Нечасто: поражение вен.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота (G3/4: 13,9%); стоматит (G3/4: 20,7%); рвота (G3/4: 8,4%); диарея (G3/4: 6,8%); эзофагит/дисфагия/одинофагия (G3/4: 12,0%);

Запор (G3/4: 0,4%). Часто: диспепсия (G3/4: 0,8%); боли в животе (G3/4: 1,2%); желудочно-кишечные кровотечения (G3/4: 0,4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень часто: алопеция (G3/4: 4,0%); сыпь со зудом. Часто повышенная сухость кожи; усиленное шелушение каждого эпителия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: миалгия (G3/4: 0,4%).

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Очень часто: летаргия (G3/4: 4,0%); горячка (G3/4: 3,6%); задержка жидкости в организме (G3/4: 1,2%); отеки (G 3/4: 1,2%).

Результаты исследований. Очень часто: уменьшение массы тела. Нечасто увеличение массы тела.

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластического синдрома.

Сообщалось о рецидивах первичных злокачественных новообразований (частота неизвестна), включая неходжкинские лимфомы, связанные с лечением доцетакселом в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией, которые ассоциируются с рецидивами первичных злокачественных новообразований. Были также сообщения об острым миелоидном лейкозе и миелодиспластический синдром (частота - нечасто) у пациентов, принимавших участие в ключевых клинических исследованиях по лечению рака молочной железы по схеме TAC.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектов. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летальных. Были отдельные сообщения о реакциях гиперчувствительности (частота неизвестна) на доцетаксел у пациентов, у которых ранее наблюдались реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Отдельные случаи судорог или временной потери сознания наблюдались при введении доцетаксела. Эти реакции иногда возникают при инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Наблюдались очень редкие случаи преходящих расстройств зрения (вспышки, мерцания света, скотомы), которые обычно возникали во время инфузии препарата и были связаны с реакциями гиперчувствительности. Реакции были обратимы и проходили после прекращения инфузии. В редких случаях сообщалось об усиленном слезоотделении с конъюнктивитом или без него, вызванном обструкцией слезных протоков, что приводило к чрезмерному слезотечению. У пациентов, получавших терапию доцетакселом, отмечались случаи кистообразного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось об единичных случаях развития ототоксичности, нарушениях слуха и/или потерях слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда. У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Респираторные нарушения, патология средостения и грудной клетки. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы . Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствии желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко сообщали о случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов с печеночной дисфункцией еще до начала химиотерапии).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко во время лечения доцетакселом возникали кожная красная волчанка и буллезная сыпь, такие как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. На фоне применения доцетаксела были также сообщения о развитии склеродермоподобных поражений, которым предшествовала периферическая лимфедема. Сообщалось о случаях стойкой алопеции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20% таких случаев не сопровождались факторами риска развития ОПН, как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств и желудочно-кишечные расстройства.

Общие нарушения и осложнения в месте введения. Сообщалось о редких случаях появления феномена возврата лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или гипотензии.

Наблюдалась реакция в месте введения инъекции (повторная кожная реакция в месте предварительной экстравазации после введения доцетаксела в другое место) в месте предварительной экстравазации (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные нарушения. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированной с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия – при расстройствах желудочно-кишечного тракта, особенно при диарее.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторировать соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном флаконе (кроме 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора хлорида натрия).

По 2 мл (20 мг) или 8 мл (80 мг) или 16 мл (160 мг) во флаконе; по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ.

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.