Винорельбин

Действующее вещество: винорельбин;

1 мл концентрата содержит 13,85 мг винорельбина тартрата, что эквивалентно 10 мг винорельбина;

Вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Винорельбин.

Код АТХ L01С А04.

Фармакодинамика

Винорельбин является цитостатическим антинеопластическим препаратом, алкалоидом барвинка с молекулярным действием, направленным на динамическое равновесие тубулина в микротубулярном аппарате клеток. Он ингибирует полимеризацию тубулина и связывает преимущественно митотические микротубуллы, в высоких дозах влияет на аксональные микротубулы. Действие на спирализацию тубулина у винорельбина выше, чем у винкристина. Винорельбин блокирует митоз на G2-М фазе, в результате чего приводит к гибели клеток в интерфазе или при продолжении митоза.

Фармакокинетика

Распределение . Равновесный объем распределения винорельбина велик и в среднем составляет 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови низкое (13,5%). Однако винорельбин хорошо связывается с клеточными элементами крови, особенно тромбоцитами (78%). В значительной степени поглощается легкими, где, по данным хирургических биопсий, достигает концентраций в 300 раз выше, чем в сыворотке крови. Винорельбин не выявляется в тканях центральной нервной системы.

Биотрансформация . Все метаболиты винорельбина образуются с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, за исключением 4-О-деацетилвинорельбина, который формируется с участием карбоксилестераз. 4-О-деацетилвинорельбин является единственным активным метаболитом и главным метаболитом, проявляющимся в крови. Сульфатных и глюкуронидных конъюгатов не обнаружено.

Вывод . Средний период полувыведения в терминальной фазе составляет около 40 часов. Клиренс винорельбина высок, он приближается к скорости печеночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л∙ч ^–1 ∙кг ^–1 (диапазон 0,32–1,26 л∙ч ^–1 ∙кг ^–1 ). Менее 20% в/в выводится почками, преимущественно в неизмененном виде. Большая часть препарата выводится с желчью в виде неизмененного винорельбина и его метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек и печени.

Фармакокинетика винорельбина у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась, однако снижение доз в таких случаях не требуется ввиду низкой почечной экскреции винорельбина.

Результаты исследования фармакокинетики винорельбина у пациенток с раком молочной железы с метастазами в печень показали, что изменение среднего клиренса винорелбина наблюдалось только при поражении более 75% печени.

Во время фармакокинетического исследования с подбором доз в рамках I фазы у 6 онкологических пациентов с умеренными нарушениями функции печени (уровень билирубина не более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВМН) и уровни трансаминаз не более чем в 5 раз выше ВМН) , получавших винорельбин в дозах до 25 мг/м ² поверхности тела, а также у 8 онкологических пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (уровень билирубина более чем в 2 раза выше ВМН и уровни трансаминаз в более чем 5 раз выше ВМН), которые получали винорелбин в дозах до 20 мг/м ² поверхности тела, средний общий клиренс винорельбина сравним с клиренсом у пациентов с нормальной функцией печени. То есть фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется уменьшать дозу до 20 мг/м ² поверхности тела и систематически контролировать гематологические показатели у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пожилые пациенты.

Исследование с участием пожилых (возрастом свыше 70 лет) больных немелкоклеточным раком легких показало, что фармакокинетика винорельбина у пациентов старшего возраста не меняется. Однако, поскольку пожилые пациенты ослаблены, при увеличении доз винорельбина необходима осторожность.

Фармакокинетические/фармакодинамические зависимости.

Была продемонстрирована сильная зависимость между системной экспозицией винорельбина и снижением количества лейкоцитов или полиморфноядерных клеток.

- монотерапия или в составе терапии первой линии немелкоклеточного рака легких 3 или 4 стадии.

- лечение метастазирующего рака молочной железы 4 стадии, рецидивирующего после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины или таксаны, или если такая химиотерапия не приемлема.

Не допускается интратекальное введение препарата.

Повышенная чувствительность к винорельбину или другим алкалоидам барвинка.

Тяжелые нарушения функции печени, не связанные с опухолевым процессом.

Применение вакцины от желтой лихорадки в период лечения винорельбином.

Количество нейтрофильных гранулоцитов 3 или серьезные инфекции (имеющиеся или в недавнем прошлом, в последние 2 недели).

Количество тромбоцитов 3.

Препарат не назначают пациенткам репродуктивного возраста, не пользующимися эффективными контрацептивными средствами.

Беременность.

Период кормления грудью.

Работать с препаратом должен только подготовленный персонал. Необходимо гарантировать защиту препарата от воздействия окружающей среды и защиту персонала, производящего манипуляции с данным препаратом. Приготовление растворов для инфузий следует проводить в специально отведенной зоне, где запрещается курить, есть и пить. При работе с винорельбином необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими препаратами и обязательно пользоваться халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапочками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, листами для защиты рабочих поверхностей и контейнерами или мешками для токсичных отходов.

Шприцы и инфузионные наборы должны быть собраны тщательно во избежание утечки (рекомендуется использовать люеровский наконечник). В случае разливки или разбрызгивания растворов винорельбина загрязненный участок следует вытереть и промыть.

Беременных медицинских работников следует предупреждать, что препарат является цитотоксическим и что они должны избегать работы с ним.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания растворов винорельбина в глаза. Если это произошло, глаза следует немедленно промыть 0,9% раствором натрия хлорида. В случае раздражения необходимо обратиться к офтальмологу.

В случае попадания растворов винорельбина на кожу следует ее тщательно промыть большим количеством воды.

После работы с препаратом рабочее место необходимо тщательно очистить и вымыть руки и лицо.

Следует с осторожностью убирать экскременты и рвоту пациентов.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, контактировавшие с винорелбином при приготовлении и введении растворов для инфузий и уборки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации цитотоксических отходов.

Взаимодействия, общие для всех цитотоксических препаратов.

По причине повышенного риска развития тромботических событий при онкологических заболеваниях пациентам часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую внутрииндивидуальную вариабельность коагулирующей способности во время заболевания, а также потенциальную возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами необходимо чаще контролировать МЧС (международное нормализованное соотношение).

Одновременное применение противопоказано.

Вакцина от желтой лихорадки. В период лечения винорельбином противопоказано применение вакцины от желтой лихорадки из-за потенциального риска развития летальной системной вакцинной болезни (см. «Противопоказания»).

Нерекомендованные композиции.

Живые аттенированные вакцины. Противопоказано вводить другие живые аттенуированные вакцины (особенно пациентам с иммунодефицитом вследствие имеющегося заболевания) из-за потенциального риска развития системного, возможно летального заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (например, от полиомиелита).

Фенитоин, фосфенитоин. Противопоказано применять винорельбин в сочетании с фенитоином или фосфенитоином из-за риска усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоина, а также риска усиления токсических эффектов или снижения эффективности винорельбина вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином или фосфенитоном.

Итраконазол, посаконазол: усиление нейротоксичности итраконазола в результате снижения печеночного метаболизма.

Взаимодействия, характерные для алкалоидов барвинка.

Комбинации, требующие особых мер предосторожности.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможно усиление токсичности антимитотических препаратов вследствие снижения печеночного метаболизма, вызванного ингибиторами протеазы. В таких случаях необходим регулярный клинический контроль состояния больного и при необходимости коррекция доз антимитотических препаратов.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, эверолимус, сиролимус): следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Митомицин С. При комбинированном применении алкалоидов барвинка и митомицина С может возрастать риск развития бронхоспазма и диспноэ, интерстициальной пневмонии из-за усиления побочных реакций митомицина С.

Винорельбин является субстратом для Р-гликопротеина, поэтому при сопутствующем применении ингибиторов (например, ритонавира, кларитромицина, циклоспорина, верапамила, хинидина) или индукторов этого транспортного белка (например, фенитоина, фенобарбитала, Perifucum , изменяться.

Взаимодействия, характерные для винорельбина.

При комбинированном применении винорельбина и других препаратов с миелосупрессивным действием угнетение функции костного мозга может усиливаться.

Оскільки ізофермент CYP3A4 відіграє головну роль у метаболізмі вінорельбіну, при супутньому застосуванні індукторів (наприклад, фенітоїну, фенобарбіталу, рифампіцину, карбамазепіну, Hypericum Perforatum ) або інгібіторів CYP3A4 (наприклад, ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину, нефазодону) концентрация винорельбина в крови может изменяться. При применении ингибиторов концентрация винорельбина в крови увеличивается, а при применении индукторов – снижается.

При полихимиотерапии винорельбином и цисплатином (очень часто применяемая комбинация) не наблюдается взаимного фармакокинетического взаимодействия в течение нескольких курсов лечения. Однако частота развития гранулоцитопении при такой комбинированной терапии выше, чем при монотерапии винорельбином.

При комбинированном применении винорельбина (внутривенно, 3-недельный режим с дозировкой 22,5 мг/м ² в 1-й и 8-й день) и лапатиниба (ежедневно в дозе 1000 мг) возможно увеличение количества случаев нейтропении 3-4 степени, поэтому лечение с применением такой комбинации следует проводить с осторожностью.

Цисплатин: нет фармакокинетического взаимодействия при комбинированном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота гранулоцитопении, связанная с применением винорелбина в сочетании с цисплатином, выше, чем при монотерапии винорелбином.

Винорельбин, возможно, усиливает захват клетками метотрексата в случае, когда препараты применяют одновременно. Таким образом, для достижения терапевтического эффекта необходимо меньшее количество метотрексата.

L-аспарагиназа может снижать клиренс винорельбина в печени, повышая его токсичность. Для уменьшения проявлений данного взаимодействия винорельбин следует назначать за 12-24 часа до применения L-аспарагиназы.

Допускается только введение препарата.

Перед началом введения важно убедиться, что игла находится в вене. При попадании винорельбина в окружающие ткани возможно значительное раздражение, целлюлит и даже некроз тканей. Если это произошло, следует немедленно прекратить введение винорельбина, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида и продолжить введение в другую вену. В случае экстравазации внутривенное введение кортикостероидов позволяет снизить риск развития флебита.

Инфузионные флаконы, мешки и системы из поливинилхлорида и прозрачного нейтрального стекла не абсорбируют винорельбин и не взаимодействуют с ним.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Лечение препаратом проводят под тщательным гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, гранулоцитов и уровень гемоглобина перед каждым введением.

Главным дозолимитирующим побочным эффектом при лечении винорельбином является нейтропения. Она носит некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7–14 дней после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются (в течение 5–7 дней). При понижении количества нейтрофилов до уровня 3 и количества тромбоцитов до уровня 3 введение винорельбина отсрочивают до нормализации гематологических показателей.

При появлении симптомов развития инфекции пациента следует немедленно обследовать и назначить соответствующее лечение.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Интерстициальную болезнь легких регистрировали чаще у японцев. Особое внимание следует уделять этой группе пациентов.

Клиническая значимость снижения печеночной элиминации винорельбина у пациентов с нарушениями функции печени точно не установлена. Поэтому рекомендации по коррекции доз в таких случаях до сих пор не разработаны. Однако известно, что во время фармакокинетических исследований винорельбин назначали больным с тяжелыми нарушениями функции печени в максимальной дозе 20 мг/м ² поверхности тела. Необходимо с осторожностью назначать винорельбин пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени и регулярно контролировать гематологические показатели.

Винорельбин не следует назначать в комбинации с лучевой терапией на участок печени.

Следует принимать все меры для предотвращения попадания винорельбина в глаза, поскольку это может вызвать тяжелое раздражение и даже язвы на роговице. Если это все же произошло, глаза необходимо немедленно промыть 0,9% раствором хлорида натрия и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Мощные ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию винорельбина, поэтому при сопутствующем применении этих препаратов необходима осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

В период лечения винорельбином обычно не рекомендуется вводить живые аттенуированные вакцины, применение вакцины против желтой лихорадки противопоказано (см. «Противопоказания»).

При комбинированном применении винорельбина и митомицина С возможно появление одышки, боли в груди, бронхоспазма. Необходимо оценивать целесообразность проведения терапии с целью профилактики бронхоспазма (особенно при комбинированной терапии винорельбином и митомицином С). Амбулаторным пациентам следует предостерегать, что при появлении одышки необходимо информировать об этом врача.

Учитывая низкую почечную экскрецию винорельбина, нет фармакокинетических оснований для снижения доз при лечении пациентов с нарушением функции почек. В начале лечения таких пациентов необходима осторожность.

Беременность.

Недостаточно данных по применению винорельбина беременным женщинам. Но опыты на животных продемонстрировали эмбриотоксичность и тератогенность. Учитывая данные, а также фармакологическое действие лекарственного средства, существует потенциальный риск аномалий развития эмбриона и плода. Препарат противопоказан в период беременности.

В случае лечения беременной пациентки препаратом Винорельбин-Виста по жизненным показаниям необходимо провести медицинскую консультацию по поводу риска вредного влияния винорельбина на ребенка.

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и минимум в течение 3 месяцев после его завершения и немедленно информировать врача, если наступила беременность. Если пациентка беременна в период лечения винорельбином, ее следует предупредить о риске для плода и она должна находиться под пристальным наблюдением. В этих случаях целесообразно проконсультироваться со специалистом-генетиком.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли винорельбин в грудное молоко. Экскреция винорельбина в грудное молоко во время исследований на животных не была изучена. Нельзя исключать риск попадания в грудное молоко, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала терапии препаратом.

Фертильность

Ввиду возможного генотоксического действия винорельбина мужчинам рекомендуется пользоваться надежными средствами контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев (минимум 3 месяцев) после окончания терапии препаратом.

Поскольку лечение винорельбином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала терапии.

Исследования влияния винорельбина на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились, но учитывая фармакодинамический профиль винорельбин не влияет на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами. Но необходимо соблюдать осторожность, учитывая возможные побочные реакции, ухудшающие внимательность и способность к реагированию (например, тошнота, повышение температуры или боль).

Препарат можно вводить только внутривенно.

Интратекальное введение не допускается, поскольку может быть летальным.

Винорелбин следует применять под наблюдением врача, имеющего значительный опыт лечения цитостатиками.

Перед введением раствора винорелбина необходимо убедиться, что игла находится в вене.

При попадании препарата в окружающую ткань возможно местное раздражение. В случае попадания раствора Винорельбина-Висты вне вена следует немедленно прекратить введение. Остаток раствора для инфузий вводят в другую вену.

В случае экстравазации для уменьшения риска возникновения флебита следует вводить глюкокортикостероиды.

Метод применения

Винорельбин можно вводить медленно болюсно (в течение 5-10 минут) после разведения в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы или короткой инфузией (в течение 20-30 минут) после разведения в 125 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. После окончания введения препарата необходимо провести инфузию как минимум 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия с целью очистки вены от остатков препарата.

Перед введением раствора для инфузий его визуально проверяют. Разрешается вводить только прозрачные, бесцветные или светло-желтые растворы без механических включений.

Инструкцию по персоналу см. в разделе в разделе «Особые меры предосторожности».

Дозы для взрослых

Немелкоклеточный рак легких

При монотерапии винорельбин обычно вводят в дозе 25-30 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю. При полихимиотерапии схема введения зависит от протокола лечения. Обычно препарат вводят в той же дозе (25-30 мг/м ² поверхности тела), но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й день или 1-й и 8-й день курса продолжительностью 3 недели.

Метастазирующий рак молочной железы

Обычно винорельбин вводят в дозе 25-30 мг/м ² поверхности тела 1 раз в неделю.

Максимальная разовая доза винорельбина – 35,4 мг/м ² поверхности тела.

Лечение особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено какой-либо разницы у пациентов пожилого возраста относительно скорости ответной реакции на лечение, хотя нельзя исключить более выраженную чувствительность у некоторых из этих пациентов. Фармакокинетика винорельбина не зависит от возраста пациента.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика винорельбина не изменяется у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Однако в качестве меры предосторожности рекомендуется уменьшение дозы до 20 мг/м ² и тщательный мониторинг гематологических показателей у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

При лечении пациентов с нарушениями функции почек корректировать дозы не нужно.

Дети.

Безопасность и эффективность применения детям не установлены, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.

При передозировке вследствие применения препарата в дозах значительно превышающих терапевтические возможно угнетение кроветворной системы, сопровождающееся лихорадкой, инфекциями и паралитической кишечной непроходимостью.

При передозировке показана поддерживающая терапия и мониторинг количества форменных элементов крови. При инфекции рекомендуется лечение антибиотиками широкого спектра действия. Принять меры по профилактике или лечению паралитической непроходимости кишечника. Контролировать состояние сердечно-сосудистой системы и функции печени. При необходимости назначать переливание гранулоцитарной массы и введение препаратов, стимулирующих гранулоцитопоэз. Специфический антидот винорельбина неизвестен.

Чаще сообщалось о таких нежелательных реакциях на винорельбин, как угнетение костного мозга с нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность со тошнотой, рвотой, стоматитом и запором, временные повышения показателей печеночной функции, алопеция и местный флебит.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень распространены (≥1/10), распространены (≥1/100,

Инфекции и инвазии.

Часто:Бактериальные, вирусные или грибковые инфекции различной локализации (дыхательной системы, мочевыделительной системы, пищеварительного тракта) от легкой до умеренной степени и обычно обратимого характера при соответствующем лечении.

Нераспространены:Тяжелый сепсис с другими висцеральными нарушениями; септицемия.

Единичные:Осложненная септицемия, иногда с летальным исходом.

Частота неизвестна: нейтропенический сепсис (иногда с летальным исходом).

Со стороны кроветворной и лимфатической системы.

Очень распространены: угнетение функции костного мозга, проявляющееся преимущественно нейтропенией, обратимо в течение 5-7 дней и не кумулируется с течением времени; лейкопения, анемия.

Часто:Тромбоцитопения может проявляться, но редко бывает тяжелой.

Частота неизвестна: фебрильная нейтропения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: системные аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок или анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.

Эндокринные нарушения.

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

Со стороны метаболизма.

Редко:Тяжелая гипонатриемия.

Неизвестно:Анорексия.

Со стороны нервной системы.

Очень распространены: неврологические нарушения, включая снижение глубоких сухожильных рефлексов. О слабости нижних конечностей сообщалось после продолжительной химиотерапии.

Нераспространены:Тяжелые парестезии с сенсорными и проворными симптомами. Эти эффекты обычно обратимы.

Единичные:Синдром Гийена-Барре.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Нераспространены:Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение приливов и похолодание конечностей.

Редко:Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, транзиторные изменения ЭКГ, инфаркт миокарда, иногда летальный), транзиторные изменения ЭКГ, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс.

Единичные:Тахикардия, сердцебиение, нарушение сердечного ритма.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто:Одышка, бронхоспазм. Эти реакции могут возникать через несколько минут после введения препарата, так и через несколько часов.

Редко:Интерстициальные заболевания легких (сообщалось, в частности, у пациентов, получавших винорельбин в сочетании с митомицином).

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень распространены: парез кишечника, запор являются редкими симптомами, которые редко прогрессируют и приводят к кишечной непроходимости как при монотерапии винорельбином, так и в случае комбинации винорельбина с другими химиотерапевтическими средствами; тошнота и рвота (противорвотная терапия может уменьшить эти эффекты), стоматит (при монотерапии винорельбином), эзофагит, анорексия.

Распространены:Диарея, обычно слабой или умеренной степени.

Редко:Панкреатит, паралитическая непроходимость кишечника (лечение может быть восстановлено после восстановления нормальной моторики кишечника).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень распространены отклонения от нормы результатов печеночных тестов без клинических симптомов (транзиторное повышение уровней общего билирубина, щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ).

Со стороны кожи и ее производных.

Очень распространены: алопеция, обычно легкого характера, может возникать при монотерапии винорельбином.

Редко распространены: генерализованные кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница).

Частота неизвестна: эритема ладоней и подошв.

Со стороны костно- мышечной системы и соединительной ткани.

Распространены:Артралгия, включая боли в челюсти и миалгию.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто:Повышение уровня креатинина.

Эффекты общего и местные реакции.

Очень распространены реакции в месте введения (эритема, жжение, боль, изменения цвета вены и кожи в месте введения, местный флебит) при монотерапии винорельбином.

Распространены:Астения, повышенная утомляемость, лихорадка, боль различной локализации (в частности, боль в груди и боль в месте опухоли).

Редко:Целлюлит, некроз мягких тканей в месте введения (правильное позиционирование иглы или внутривенного катетера и болюсное введение с последующей промывкой вены может ограничить такой эффект).

Как и другие алкалоиды барвинка, винорельбин имеет умеренную кожно-нарывную силу.

3 года.

Хранить ^в оригинальной упаковке при температуре от 2 С ^до 8 С. Содержимое флакона использовать немедленно после вскрытия флакона. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1 мл (10 мг), 5 мл (50 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту.

1. Октавис Италия С. П. А.

2. Синдан Фарма С. Р. Л.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности.

1. Виа Пастер, 10 – 20014 Нервиано (Милан), Италия.

2. бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.