Паксловид

действующее вещество: nirmatrelvir, ritonavir;

1 таблетка розового цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит нирматрелвира 150 мг;

1 таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит ритонавир 100 мг;

Вспомогательные вещества:

для таблетки нирматрелвира:

целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарилфумарат натрия, пленочная оболочка Opadry® Pink (05В140011): ГПМЦ 2910/гипромелоза (Е 464), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль (Е 1521), железа оксид красный (Е 1712);

для таблетки ритонавира:

коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, сорбитанлаурат, кальция гидрофосфат, натрия стеарилфумарат, пленочная оболочка Opadry White (20С58634)**: ГПМЦ 2910/гипромеллоза 6 сП (Е 464), титана диоксид (Е 171), макрогол/полиэтиленгликоль, MB 400 (Е 1521), гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), тальк (Е 553Ь), макрогол/полиэтиленгликоль, MB 3350, макрогол 4000 (Е 1521), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551), полисорбат 80 (Е 433).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «PFE» с одной стороны и «3СL» с другой стороны;

таблетки по 100 мг — таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «Н» с одной стороны и «R9» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения, ингибиторы протеаз.

Код ATX J05AE30.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нирматрелвир - пептидомиметический ингибитор главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 (Main protease, Мрrо), также известной как 3С-образная протеаза (3C-Like protease, 3CLpro) или протеаза nsp5. Подавление Мрго вируса SARS-CoV-2 делает белок неспособным к процессингу предшественников полипротеина, что предотвращает репликацию вируса.

Ритонавир подавляет СУР3А - опосредованный метаболизм нирматрелвира, и тем самым обеспечивает повышение концентрации нирматрелвира в плазме крови.

Противовирусное действие

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность против инфекции SARS-CoV-2 в культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток эпителия альвеол легких человека (differentiated Normal Human Bronchial Epithelial) (значение ECso- 61,8 нМ и EC90- 181 нМ), через 3 дня после начала применения препарата. В культуре клеток нирматрелвир проявлял противовирусную активность (значение ЕС50 в низком наномолярном диапазоне составляет ≤ 3 относительно значения для штамма USA-WA1/2020) против изолятов вируса SARS-CoV-2, относящихся к вариантам Альфа (В. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В.1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529/ВА.1, ВА.2, ВА.2.12.1, ВА.4 и ВА.5). Вариант Бета (В.1.351) был менее чувствительным посреди всех объектов исследования. Его чувствительность была примерно в 3,7 раза ниже чувствительности изолята USA-WA1/2020.

Резистентность клеточных культур к противовирусным препаратам и биохимический анализ

Остатки Мрro вируса SARS-CoV-2, потенциально связанные с резистентностью к нирматрелвиру, обнаруживали с помощью различных методов, в частности, метода выбора резистентных вариантов вируса SARS-CoV-2, анализа рекомбинантных форм вирусов SARS-CoV-2 с заменами М50 и биохимического анализа с Мрro рекомбинантных форм вируса SARS-CoV-2, содержащей аминокислотные замены.

В таблице 1 приведены замены Мрro и комбинации замен Мрro, которые наблюдались в выбранном нирматрелвиром вирусе SARS-CoV-2 в клеточной культуре. Некоторые замены Мpro приведены независимо от того, произошли ли они отдельно или вместе с другими заменами Мpro. Следует обратить внимание, что замены Мрro S301P и Т304I совпадают с позициями Р6 и РЗ сайта расщепления nsp5/nsp6, расположенными на С-конце Мpro. Замены в других сайтах расщепления Мpro не были связаны с резистентностью к нирматрелвиру в клеточной культуре. Клиническая значимость этих замен неизвестна.

Таблица 1.

Замены аминокислот Мрrо вируса SARS-CoV-2, выбранные нирматрелвиром в клеточной культуре (с кратностью изменения ECso > 5)

Большинство отдельных выявленных мутаций Мрrо и некоторые двойные мутации, снижавшие чувствительность вируса SARS-CoV-2 к нирматрелвиру, привели к изменению значения ЕС50, которое было в < 5 раз ниже для вируса SARS-CoV-2 дикого типа. В целом тройные мутации и некоторые двойные мутации привели к изменению значения ЕС50, которое в > 5 раз превышало значение для вируса дикого типа. Клиническая значимость этих мутаций требует дальнейшего анализа.

Восстановление вирусной нагрузки и мутации, возникших после начала лечения.

В исследовании EPIC-HR повторное появление РНК вируса в носовой полости после лечения в подгруппе применения препарата Паксловид и плацебо фиксировалось на 10-й и/или 14-й день, независимо от наличия симптомов COVID-19. Определенная частота случаев повторного появления вируса в исследовании EPIC-HR фиксировалась как у пациентов, получавших препарат Паксловид, так и у пациентов, не получавших активный препарат (группа плацебо), но в группе применения препарата Паксловид этот показатель был выше (6,96% и 4,08%). В настоящее время связь между восстановлением вирусной нагрузки и рецидивами симптомов COVID-19 и большей тяжестью заболеванием или развитием резистентности не установлена.

Клиническая эффективность

Эффективность препарата Паксловид основывается на промежуточном анализе EPIC-HR – рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2/3 с участием негопитализированных взрослых с симптомами и лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции SARS-CoV2. Критериями для включения в исследование был возраст от 18 лет и наличие по меньшей мере одного из таких факторов риска прогрессирования к тяжелому заболеванию: сахарный диабет, избыточный вес (ИМТ > 25), хроническое заболевание легких (включая бронхиальную астму), хроническое заболевание почек, активный статус курильщика , состояние иммуносупрессии или текущее лечение иммуносупрессорами, сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, серповидноклеточная анемия, нарушение нервно-психического развития, активное онкологическое заболевание, зависимость от медицинского прибора или возраст от 60 лет, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. В исследование включали пациентов с появлением симптомов COVID-19 в течение ≤ 5 дней. В исследование не включали лиц, уже перенесших инфекцию COVID-19 или вакцинированных.

Участников рандомизировали (1:1) в группе применения препарата Паксловид (нирматрелвир 300 мг/ритонавир 100 мг) или плацебо перорально каждые 12 часов в течение 5 дней. Первоначальной конечной точкой эффективности является доля участников, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 или умерли по какой-либо причине до 28-го дня. Анализ проводили в модифицированной выборке пациентов для анализа, которым было назначено лечение (modified Intent-To-Treat, mITT) (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 3 дня, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), выборке для анализа mІТТІ (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), и выборке для анализа mІТТ2 (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней).

В целом для получения препарата Паксловид или плацебо было рандомизировано 2246 пациентов. На исходном уровне средний возраст составлял 46 лет, в то же время 13% пациентов были в возрасте от 65 лет (3% в возрасте от 75 лет); мужчины составляли 51%; представители европеоидной расы – 72%, негроидной – 5%, монголоидной – 14%, а латиноамериканцы – 45%. Симптомы появились за ≤ 3 дня до начала исследуемого лечения у 66% пациентов; 81% имели ИМТ > 25 кг/м2 (37% из ИМТ > 30 кг/м2).

У 12% пациентов был сахарный диабет; менее 1% пациентов в популяции исследования имели состояние иммунодефицита, 47% пациентов на исходном уровне имели отрицательный серологический статус, а 51% - положительный.

Средняя вирусная (СВ) нагрузка на исходном уровне составляла 4,63 logio копий/мл (2,87); вирусная нагрузка на исходном уровне > 10^7 (копий/мл) имели 26% пациентов; 6,2% пациентов получали или должны были получить лечение моноклональными антителами против COVID-19 во время рандомизации и были исключены из популяций mITT и mITTI. Основным вариантом вируса SARS-CoV-2 в обеих группах лечения был Дельта (98%), предпочтительно клада 21J (по результатам промежуточного анализа).

Исходные демографические показатели и характеристики заболевания для группы применения препарата Паксловид и группы плацебо были сбалансированы.

Определение первичной эффективности основывалось на результатах планируемого промежуточного анализа данных 774 пациентов в популяции mITT. Ожидаемое снижение риска составило — 6,3% с некорректируемым 95%-м ДИ (-9,0%; -3,6%) и 95%-м ДИ (-10,61%; -2,02%) с поправкой на кратность.

Двухстороннее p-значение составляло < 0,0001, а двусторонний уровень значимости - 0,002.

В таблице 2 приведены результаты первичной конечной точки в популяции mITTI для полной выборки для анализа после полного окончания исследования.

Таблица 2

Результаты оценки эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19, получавших лечение в течение 5 дней после появления симптомов и которые в начале исследования не получали лечение моноклональными антителами против COVID-19 (выборка для анализа mITTI)

Сокращение: ДИ-доверительный интервал; COVID-19 - коронавирусная болезнь 2019 г.; mІТТІ— модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, совершили по крайней мере 1 визит после определения исходных показателей до 28-го дня, которые на исходном уровне получали и не получали терапию моноклональными антителами против C0VID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов C0VID-19).

а. Ориентировочную совокупную долю случаев госпитализации или летальные исходы к 28-му дню рассчитывали для каждой группы исследования с помощью метода Каплана-Мейера, а данные пациентов без госпитализации и летальных исходов к 28-му дню, на момент окончания исследования были цензурированы.

Ориентировочное снижение риска составило — 5,8% с 95%-м ДИ (-7,8%; — 3,8%) у пациентов, получавших лечение в течение 3 дней после появления симптомов, и — 4,9% с 95%-м ДИ (-7,7%; - 2,2%) в подгруппе mITTI пациентов, получивших лечение через > 3 дня после появления симптомов. Результаты популяций для окончательного анализа mITT и mITT2 согласовывались между собой. Всего в популяцию для анализа mITT было включено 1379 участников. Количество соответствующих случаев в группе применения Паксловид составило 5/697 (0,72%), а в группе плацебо – 44/682 (6,45%).

Таблица 3.

Прогрессирование COVID-19 (госпитализация или летальное последствие) к 28-му дню у взрослых с симптомами и повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой степени; популяция для анализа mITTI

Сокращение: ДИ – доверительный интервал; C0VID-19 – коронавирусная болезнь 2019 г.; mИТТИ — модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, которые на исходном уровне не получали и не должны были получать терапию моноклональными антителами против COVID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов C0VID-19).

Сероположительный статус определяли по положительным результатам серологического иммунологического анализа, специфического по отношению к антителам хозяина к белкам S или N вируса.

Приведена разница между долями пациентов во 2 группах исследования и его 95% доверительным интервалом с учетом нормальной аппроксимации данных.

а. Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине.

Результаты оценки эффективности в популяции mІТТІ у разных подгрупп пациентов были сходными, включая группы по возрасту (≥ 65 лет) и ИМТ (ИМТ > 25 и иМт > 30) и наличие сахарного диабета.

Это лекарственное средство разрешено к применению по схеме «условного одобрения». Это означает, что по этому лекарственному средству ожидается дополнительная информация. Европейское агентство по лекарственным средствам будет просматривать новую информацию об этом лекарственном средстве по крайней мере ежегодно, и инструкция по медицинскому применению Паксловид будет обновлена при необходимости.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением препарата Паксловид в одной или нескольких подгруппах детей для лечения COVID-19 (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира исследовали с участием здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести.

Ритонавир применяют вместе с нирматрелвиром как фармакокинетическим усилителем, что приводит к повышению системной концентрации нирматрелвира и продлению периода полувыведения нирматрелвира.

При повторном применении нирматрелвира/ритонавира 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг дважды в сутки увеличения системного действия в равновесном состоянии оказывается менее чем дозопропорциональным. В случае многократного применения в течение 10 дней равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением. Системное действие на 5-й день было аналогичным 10-му дню для всех доз.

Всасывание

После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг / ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Сmах и площади под фармакокинетической кривой от 0 до бесконечности (AUCinf) для нирматрелвира составляло в равновесном состоянии соответственно 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг⋅ч/мл. Медиана времени до достижения значения Сmах (Тmax) составляла 3,00 часа. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.

После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение Сmах и АUCinf для ритонавира составляло соответственно 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг⋅ч/мл. Медиана времени до достижения значения Сmах (Tmax) составляла 3,98 час. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.

Влияние пищи на всасывание в случае перорального применения

Применение с очень жирной пищей сопровождалось средним повышением действия нирматрелвира (повышение среднего значения Сmах примерно на 61% и повышение среднего значения AUClast на 20%) относительно применения натощак для нирматрелвира 300 мг (2 х 150 мг)/ритонавира 100 мг.

Распределение

Степень связывания нирматрелвира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 69%. Степень связывания ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 98-99%.

Биотрансформация

Исследования in vitro для оценки нирматрелвира без сопутствующего применения ритонавира свидетельствуют о том, что нирматрелвир метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Однако применение нирматрелвира с ритонавиром угнетает метаболизм нирматрелвира. Единственным имеющимся объектом в плазме крови, связанным с препаратом, был неизмененный нирматрелвир. В кале и моче отмечалось незначительное количество окислительных метаболитов.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм ритонавира, хотя в образовании окислительного метаболита М-2 также участвует CYP2D6.

Вывод

Основным путем выведения нирматрелвира при одновременном применении с ритонавиром было выведение препарата в неизмененном виде почками. В моче и кале было обнаружено соответственно примерно 49,6% и 35,3% примененной дозы нирматрелвира 300 мг. В экскрементах нирматрелвир был преимущественным веществом, связанным с препаратом. Кроме того, имелось небольшое количество метаболитов, образовавшихся в результате реакций гидролиза. Единственным объектом в плазме крови, связанным с препаратом, который оценивали количественно, был неизмененный нирматрелвир. Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кале, и часть вещества, вероятно, соответствовала неабсорбированному ритонавиру.

Особые группы пациентов.

Возрастные группы и зависимость от пола

Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира в зависимости от возраста и пола не оценивали.

Расовые или этнические группы

Системное действие у участников японского происхождения было численно ниже, но клинически не отличалось от показателя у участников из стран Запада.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе, которые не имели нарушений функции почек, значение Сmах и AUC для нирматрелвира у пациентов с нарушением функции почек легкой степени были соответственно на 30% и 24% выше, у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени - на 38 % и 87% выше, а у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени – на 48% и 204% выше.

Пациенты с нарушением функции печени

В сравнении со здоровыми добровольцами в контрольной группе, не имевших нарушений функции печени, фармакокинетика нирматрелвира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени существенно не отличалась. Отношение скорректированных геометрических средних (90%-й ДИ) значений AUCinf и Сmах нирматрелвира при его сравнении у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (исследуемая группа) и у лиц со здоровой печенью (контрольная группа) составило соответственно 98,78% (70 ,65%;138,12%) и 101,96% (74,20%; 140,11%). Применение нирматрелвира/ритонавира пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось.

Исследование взаимодействия лекарственных средств с нирматрелвиром/ритонавиром

В отдельных исследованиях нирматрелвира в микросомах печени человека, основным фактором окислительного метаболизма нирматрелвира был изофермент CYP3A4. Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови нирматрелвира и других препаратов, которые преимущественно метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем, мощные ингибиторы и индукторы могут потенциально изменять фармакокинетику нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывал обратимого угнетения CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro продемонстрировали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость этого свойства неизвестна. По данным исследований in vitro, нирматрелвир обладает низкой способностью ингибировать BCRP, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1ВЗ и ОСТ2. Нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, МАТЕ1, ОСТИ и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

Влияние на фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира оценивали с использованием итраконазола (ингибитор CYP3A) и карбамазепина (индуктор CYP3A). Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Сmах нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг с несколькими дозами карбамазепина соответственно в случае перорального применения составляли 44,50% и 56,82%. Отношения скорректированных геометрических средних испытуемых/контрольных AUCinf и Сmax дабигатрана после сопутствующего применения нирматрелвира/ритонавира с несколькими дозами итраконазола соответственно составляли 138,82% и 118,57% по сравнению с применением нирматрелвира и ритонавира в качестве монотерапии.

Влияние нирматрелвира/ритонавира на другие лекарственные средства оценивали с использованием мидазолама (субстрат CYP3A) и дабигатрана (субстрат P-gp). Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUCinf и Сmах мидазолама после сопутствующего применения мидазолама с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 1430,02% и 368,33% по сравнению с применением мидазолама. Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUCinf и Сmах дабигатрана после одновременного применения дабигатрана с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 194,47% и 233,06% по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии.

Доклинические данные о безопасности препарата

Доклинические исследования безопасности применения нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

Во время исследований токсичности при применении повторных доз и генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны нирматрелвира. В ходе исследований не было выявлено никакого влияния на фертильность, эмбриофетальное или пери-/постнатальное развитие у крыс. В ходе исследования на беременных кроликах была обнаружена побочная реакция посредством снижения массы тела плода при отсутствии значительной токсичности для материнского организма.

По оценкам, системное действие (AUC24) на организм кроликов после применения наивысшей дозы препарата Паксловид без отрицательного воздействия на массу тела плода было примерно в 3 раза выше действия на человеческий организм при условии применения рекомендованной лечебной дозы препарата. Исследования канцерогенности нирматрелвира не проводились.

Ритонавир

В ходе исследований токсичности при введении повторных доз ритонавира на животных были выявлены основные органы-мишени: печень, сетчатка, щитовидная железа и почки. Изменения в печени содержали гепатоцеллюлярные, желчные и фагоцитарные элементы и сопровождались повышением активности печеночных ферментов. Гиперплазия пигментного эпителия сетчатки и дегенерация сетчатки наблюдались во всех исследованиях ритонавира на грызунах, однако отсутствовали у собак. Ультраструктурные данные свидетельствуют о том, что такие изменения сетчатки могут быть обусловлены фосфолипидозом. В клинических исследованиях не было обнаружено никаких доказательств, вызванных препаратом офтальмологических изменений у человека. Все изменения щитовидной железы были обратимы после прекращения применения ритонавира. Клиническое исследование с участием людей не выявило клинически значимых изменений в показателях функции щитовидной железы.

У крыс отмечались изменения в почках, в частности, дегенерация каналов почек, хроническое воспаление и протеинурия, которые считаются связанными с видоспецифическим спонтанным заболеванием. Кроме того, во время клинических исследований не выявлено клинически значимых нарушений функции почек. В ходе исследований генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны ритонавира. Долгосрочные исследования канцерогенности ритонавира на мышах и крысах оказали онкогенное влияние, специфическое для этих видов, но считается, что это не имеет отношения к человеку. Ритонавир не влиял на фертильность у крыс. Эмбриофетальная токсичность, которая наблюдалась у крыс (гибель эмбрионов, снижение массы тела плода и задержка окостенения и висцеральные нарушения, включая задержку опущения яичек), возникала преимущественно на фоне введения токсичной для материнского организма дозы. У кроликов эмбриофетальная токсичность (гибель эмбриона, уменьшение размера помета и снижение массы тела плода) возникала на фоне введения токсической для материнского организма дозы.

Паксловид показан для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) у взрослых, не требующих оксигенотерапии и относящихся к группе повышенного риска ухудшения состояния тяжелой формы COVID-19 (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».

Приведенный ниже перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, противопоказанных к сопутствующему применению с Паксловид.

Лекарственные средства, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями:

• антагонисты альфа1-адренорецепторов: альфузозин;
• антиангинальные препараты: ранолазин;
• антиаритмические препараты: амиодарон, дронедарон, флекаинид, пропафенон, хинидин;
• антибиотики: фузидовая кислота;
• противоопухолевые препараты: нератиниб, венетоклакс;
• противоподагрические препараты: колхицин;
• антигистаминные препараты: терфенадин;
• антипсихотические (нейролептические) препараты: клозапин, луразидон, пимозид, кветиапин;
• препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: силодозин;
• препарата для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: эплеренон, ивабрадин;
• производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин;
• препараты для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
• иммуносупрессивные препараты: воклоспорин;
• липид-модифицирующие препараты:
  • ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
  • ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (ИМБПТГ): ломитапид;
• лекарственные средства от мигрени: элетриптан;
• ингибиторы ФДЭ-5: аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил;
• успокаивающие/снотворные средства: клоразепат, диазепам, эстазол, флуразеп, пероральный мидазол и триазол;
• антагонисты рецепторов вазопрессина: толваптан.

Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, на фоне применения которых существенное снижение концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью:

• антибиотики: рифампицин;
• противоопухолевые средства: апалутамид;
• противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
• лекарственные средства растительного происхождения: зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Лечение препаратом Паксловид нельзя начинать сразу после прекращения применения индукторов CYP3A4 из-за их отложенного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для определения соответствующего времени начала лечения препаратом Паксловид необходимо применить многодисциплинарный подход (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), который будет учитывать отложенный эффект недавно завершенного применения индуктора CYP3A и необходимость начинать лечение препаратом Паксловид в течение 5 дней после появления симптомов COVID-1.

Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на Паксловид

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A.

Одновременное применение препарата Паксловид с индукторами CYP3A может снизить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови и уменьшить лечебный эффект препарата Паксловид. Одновременное применение Паксловид с ингибиторами CYP3A4 может повысить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови.

Потенциальная способность Паксловид влиять на действие других лекарственных средств

Субстраты CYP3A4

Паксловид (нирматрелвир/ритонавир) — это мощный ингибитор CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP3A. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями, противопоказано (см. таблицу 4). Сопутствующее применение других субстратов CYP3A4, что может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. таблицу 4), следует назначать, только если потенциальная польза преобладает над рисками.

Субстраты CYP2D6

По данным исследований in vitro, ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома Р450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение Паксловид с субстратом CYP2D6 может увеличить концентрацию субстрата CYP2D6.

Субстраты гликопротеина-Р

Паксловид имеет высокую степень сходства с гликопротеином-Р (P-glycoprotein, P-gp) и ингибирует этот транспортер. Назначать такую сопутствующую терапию следует с осторожностью. При одновременном применении следует тщательно контролировать безопасность и эффективность препарата и при необходимости соответственно снизить дозу или вообще избегать одновременного применения.

Паксловид может индуцировать глюкуронидацию и окисление посредством изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, таким образом усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, а также может привести к уменьшению системного действия таких лекарственных средств, что может снизить лечебный эффект или сократить его продолжительность.

По данным исследований in vitro, нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, МАТЕ1, ОСТІ и ОАТР1В1 в клинически значимых концентрациях.

Специальные исследования взаимодействий препарата Паксловид с другими лекарственными средствами свидетельствуют о том, что большинство взаимодействий возникают из-за ритонавира. Таким образом, взаимодействия, вызываемые ритонавиром, относятся также к препарату Паксловид.

Приведенный в таблице 4 перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, которые противопоказаны сопутствующему применению с препаратом Паксловид или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ритонавиром.

Таблица 4

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сокращение: АЛТ - аланинаминотрансфераза; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.

* Результаты исследований ВЛС препарата Паксловид с другими препаратами.

Риск возникновения серьезных побочных реакций в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами

Устранение взаимодействий лекарственных средств (ВЛС) у пациентов с высоким риском заболевания COVID-19, получающих сопутствующую терапию несколькими препаратами, может быть сложным процессом и требовать глубокого понимания сущности и степени взаимодействия препарата Паксловид со всеми сопутствующими препаратами. Для устранения ВЛС у некоторых пациентов следует рассмотреть необходимость применения многодисциплинарного подхода (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), в частности при прекращении сопутствующей терапии, уменьшении дозы препаратов сопутствующей терапии или необходимости мониторинга побочных реакций.

Влияние препарата Паксловид на действие других лекарственных средств

Начало применения Паксловид (ингибитора CYP3A) пациентами, получающими лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало применения лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3 А, пациентами, уже получающими Паксловид, может повысить концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение Паксловид с ингибиторами кальциневрина и ингибиторами mTOR

Необходима консультация междисциплинарной группы (например, с привлечением врачей, специалистов по иммуносупрессивной терапии и/или специалистов по клинической фармакологии), чтобы справиться со сложностью совместного применения путем тщательного и регулярного мониторинга концентрации иммуносупрессантов в сыворотке крови и корректировка дозы иммуносупрессанта в соответствии с последними рекомендациями (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Воздействие других лекарственных средств на действие препарата Паксловид

Начало применения ингибиторов или индукторов CYP3A может соответственно увеличить или снизить концентрацию препарата Паксловид.

Эти взаимодействия могут привести к:

• клинически значимых побочных реакций, которые могут повлечь за собой серьезные, опасные для жизни явления или летальные последствия из-за усиления действия сопутствующих лекарственных средств;
• клинически значимых побочных реакций из-за усиления действия препарата Паксловид;
• потери лечебного эффекта препарата Паксловид и возможное формирование резистентности вируса.

Список лекарственных средств, противопоказанных для одновременного применения с нирматрелвиром/ритонавиром, и потенциально значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами приведен в таблице 4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). К терапии препаратом Паксловид и во время нее необходимо учитывать потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами. Во время терапии Паксловидом следует просматривать сопутствующую терапию и контролировать состояние пациента для выявления побочных реакций, связанных с сопутствующим применением определенных лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности

Во время терапии Паксловидом были зафиксированы случаи анафилаксии и другие реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Поступали сообщения о случаях токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона, возникавших при применении ритонавира, компонента препарата Паксловид (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства «Норвир»). В случае возникновения признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение Паксловида и назначить соответствующее лечение и/или поддерживающую терапию.

Тяжелое нарушение функции почек

В настоящее время отсутствуют клинические данные относительно пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (включая пациентов с ТСНН). Фармакокинетические данные (см. раздел «Фармакокинетика») указывают на то, что применение Паксловида пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени может привести к его чрезмерному действию с потенциальной токсичностью. Пока нет никаких конкретных рекомендаций по коррекции дозы препарата, поскольку продолжается специальное исследование. Таким образом, препарат Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рШКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТСНН на гемодиализе).

Тяжелое нарушение функции печени

В настоящее время отсутствуют фармакокинетические и клинические данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Таким образом, Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдались повышение активности печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, отклонениями от нормы показателей печеночных проб или гепатитом назначать препарат Паксловид следует с осторожностью.

Риск развития резистентности вируса ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир применяют одновременно с ритонавиром, у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 существует риск развития резистентности вируса ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ.

Вспомогательные вещества

Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.

Таблетки нирматрелвира и ритонавира содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически «не содержат натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата Паксловид беременными женщинами, которые позволили бы сообщать пациентам о связанном с лечением риске нарушения развития плода. Во время лечения препаратом Паксловид и в течение 7 дней после его завершения (как меры предосторожности) женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациентам, применяющим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Паксловид и до окончания одного менструального цикла после завершения терапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Беременность

Данные по применению препарата Паксловид у беременных женщин ограничены.

Во время исследований нирматрелвира на кроликах была обнаружена эмбриофетальная токсичность (снижение массы тела плода), однако у крыс такой эффект не отмечался (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).

Данные у женщин, применявших ритонавир в период беременности, не свидетельствуют об увеличении частоты случаев пороков по сравнению с показателями, полученными во время популяционных наблюдений за возникновением пороков развития.

В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность ритонавира (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).

Паксловид не рекомендуется применять в период беременности женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции, за исключением случаев, когда лечение препаратом Паксловид однозначно показано в соответствии с клиническим состоянием женщины.

Кормление грудью

Данные по применению препарата Паксловид у кормящих грудью отсутствуют.

Неизвестно, экскретируется ли нирматрелвир в грудное молоко человека или животных, а также нет данных о влиянии препарата на новорожденных/младенцев на грудное вскармливание или лактацию. Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что ритонавир попадает в грудное молоко. Нет информации о влиянии ритонавира на грудных детей, или о влиянии препарата на лактацию. Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Во время лечения препаратом Паксловид и в течение 7 дней после его завершения (как меры предосторожности) женщины должны прекратить грудное вскармливание.

Воздействие на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Паксловид (нирматрелвира и ритонавира) или только ритонавира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований нирматрелвира и ритонавира как отдельных препаратов у крыс не было выявлено никакого влияния на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Паксловид не влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 300 мг нирматрелвира (две таблетки по 150 мг) и 100 мг ритонавира (одна таблетка 100 мг) одновременно. Эту дозу следует применять перорально каждые 12 ч в течение 5 дней. Лечение препаратом Паксловид следует начать как можно быстрее после диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Рекомендуется пройти полный курс терапии продолжительностью 5 дней, даже если после начала лечения препаратом Паксловид пациент нуждается в госпитализации из-за тяжелой или критической формы COVID-19.

При отклонении от установленной схемы лечения до 8 часов пациент должен как можно быстрее принять пропущенную дозу и вернуться к обычному графику применения препарата. Если отклонение превышает 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и ему следует принять очередную дозу согласно обычному графику. Пациент не должен использовать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой степени (рШКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата. Дозу препарата Паксловид для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рШКФ от ≥ 30 до < 60 мл/мин) следует уменьшить до 150 мг/100 мг нирматрелвира/ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней. Это поможет избежать чрезмерного действия препарата (такая коррекция дозы не исследовалась в клинических условиях). Препарат Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени [рШКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) на гемодиализе] (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Особые рекомендации для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени

Блистер препарата для повседневного применения имеет две отдельные части. В каждой из них содержится две таблетки нирматрелвира и одна таблетка ритонавира, соответствующая стандартной суточной дозе.

Именно поэтому пациентам с нарушением функции почек умеренной степени следует предупредить о том, что каждые 12 часов они должны применять только одну таблетку нирматрелвира с таблеткой ритонавира.

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкого (класс А по шкале Чайлда-Пью) или умеренной степени (класс В по шкале Чайлда-Пью) не требуют коррекции дозы препарата Паксловид. Паксловид противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Сопутствующая терапия по схеме, содержащей ритонавир или кобицистат

Коррекция дозы препарата Паксловид не требуется. Пациентам с диагнозом инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С (ВГС), получающим терапию по схеме, содержащей ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение согласно показаниям.

Способ применения

Для перорального применения.

Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром. Несоблюдение указаний по одновременному применению нирматрелвира с ритонавиром помешает достичь концентрации действующего вещества в плазме крови, необходимой для получения желаемого лечебного эффекта.

Паксловид можно применять независимо от еды (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует проглатывать целиком. Не следует разжевывать, разламывать или измельчать таблетки, поскольку данные по такому применению отсутствуют.

Дети

Безопасность и эффективность применения Паксловид у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Лечение передозировки Паксловид должно предусматривать общие поддерживающие меры, содержащие мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специального антидота на случай передозировки препаратом Паксловид не существует.

Резюме профиля безопасности

Во время лечения препаратом Паксловид (нирматрелвир/ритонавир 300 мг/100 мг) чаще всего фиксировались следующие побочные реакции: дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1,1%).

Список побочных реакций в виде таблицы

Профиль безопасности препарата определяется по побочным реакциям, о которых сообщают врачи во время клинических исследований и пациенты.

Побочные реакции, указанные в таблице 5, классифицированы по системно-органному классу и частоте возникновения. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота неизвестна (нельзя установить из имеющихся данных).

Таблица 5

Побочные реакции на препарат Паксловид

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

2 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг и по 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 100 мг в блистере, по 5 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

или*

Пфайзер Италия С.р.л./

Pfizer Italia S.r.l.

Локалита Марино дель Тронто — 63100 Асколи Писено (АП), Италия/

Localita Marino del Tronto - 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.

или*

Пфайзер Ирландия Фармасьютикалз/

Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Литтл Коннелл, Ньюбридж, Ирландия/

Little Connell, Newbridge, Ireland.

*В инструкции, вложенной в картонную упаковку, указывается только один изготовитель (задействованный для выпуска серии).