Нексавар

Действующее вещество : сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилата 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба);

Другие составляющие :целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки красного цвета, с одной стороны таблетки с маркировкой в виде «байеровского креста», с другой – цифра 200.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназ.

Код ATX L01EX02.

Фармакодинамика

Сорафениб является мультикиназным ингибитором и демонстрирует антипролиферативные и антиангиогенные свойства in vitro и in vivo .

Механизм действия и фармакодинамическое воздействие

Клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность сорафениба исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечноклеточным раком (НКР) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

Гепатоцеллюлярная карцинома

Исследование 3 (исследование 100554) было международным многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 602 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Демографические данные и характеристики заболевания были сравнимы в группах применения сорафениба и плацебо по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG) (статус 0: 54% по сравнению с 54%; статус 1: 38% по сравнению с 39%; статус 2: 8% по сравнению с 7%), стадиями TNM (стадия I: стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage)) (стадия B: 18,1% по сравнению с 16,8%; стадия C: 81,6% по сравнению с 83,2%); стадия D:

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности. Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо относительно ОВ (относительный риск – 0,69; р = 0,00058, см. таблицу 1). Имеющиеся ограниченные данные этого исследования для пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлда – Пью, в исследование был включен только один пациент класса С по классификации Чайлда – Пью.

Таблица 1. Результаты исследования 3 (исследование 100554) при гепатоцеллюлярной карциноме

ДИ – доверительный интервал.

ВР – отношение рисков, сорафениб/плацебо.

* Стратифицированный логранговый критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа=0,0077).

** Независимая радиологическая оценка.

Во втором (исследовании 4) международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы ІІІ с участием 226 пациентов с прогрессивной формой ГЦК оценивали клинические преимущества сорафениба. Это исследование, проводившееся в Китае, Корее и Тайване, подтвердило выводы исследования 3 относительно положительного профиля преимущества/риск применения сорафениба (ВР (ЗВ): 0,68; p = 0,01414).

По предварительно определенным стратифицированным факторам (статус ECOG, наличие или отсутствие макроскопических сосудистых инвазий и/или внепеченочного распространения опухоли) в обоих исследованиях (3 и 4) засвидетельствовано статистически значимое преимущество применения сорафениба по сравнению с плацебо относительно ОВ. Данные поискового субгруппового анализа позволяют предположить, что пациенты с удаленными метастазами на этапе включения получали менее выраженный терапевтический эффект.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата ^{Нексавар} при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКР) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 (исследование 11213) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 903 пациентов. В исследование были включены только пациенты с НКС и низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга). Первичными конечными точками были ЗВ и ВБП.

Приблизительно половина пациентов имела статус 0 по шкале ECOG и половина пациентов находились в группе с низким риском по классификации MSKCC. ВБП определяли путем слепой независимой радиологической оценки с использованием критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях). ВБП определяли по 342 событиям на 769 пациентов. Средний показатель ВБП составил 167 дней для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55;

Промежуточный налез (второй промежуточный налез) ОВ было проведено по 367 летальным случаям на 903 пациента. Номинальное значение альфа для этого анализа составило 0,0094. Медиана выживаемости составила 19,3 месяца для пациентов, рандомизированных в группу сорафениба, по сравнению с 15,9 месяца для пациентов группы плацебо (ОР = 0,77; 95% ДИ: 0,63 – 0,95; p = 0,015). К моменту данного анализа около 200 пациентов перешли из группы плацебо в группу открытого применения сорафениба.

Исследование 2 проводилось как исследование фазы II по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечноклеточный рак. Пациенты с установленным заболеванием, получавшие терапию сорафенибом, были рандомизированы в группу плацебо или продолжили терапию сорафенибом. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) с НКС была значительно длиннее в группе применения сорафениба (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (p = 0,0001; ВР = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Исследование 5 (исследование 14295) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым и плацебоконтролируемым исследованием фазы ІІІ с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (РЙ) местнораспространенным или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком. Основным критерием оценки была ВБП по результатам независимой радиологической оценки с применением критериев оценки ответа при солидных опухолях RECIST. Дополнительные показатели эффективности включали ОП, уровень опухолевого ответа и длительность опухолевого ответа. После прогрессирования пациенты могли перейти на открытое применение сорафениба.

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование, и рефрактерный к терапии радиоактивным йодом ДРЩЖ. Рефрактерность к терапии РЙ определялась отсутствием поглощения йода по данным сканирования, либо накопления дозы РЙ ³ 22,2 ГБк, либо прогрессированием после терапии РЙ в течение 16 месяцев после включения, либо после каждых двух терапий РЙ, проведенных с интервалом 16 месяцев.

Исходные демографические данные и характеристики заболевания сопоставимы в двух группах терапии. Метастазы наблюдались у пациентов в легких – в 86%, в лимфатических узлах – в 51% и в костях – в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии РЙ, проведенной до включения в исследование, составила 14,8 ГБк. 56,8% пациентов с популяцией исследования имели папиллярный рак, 25,4% – фолликулярный и 9,6% – низкодифференцированный рак.

Медиана ВБП составила 10,8 месяца в группе применения сорафениба по сравнению с 5,8 месяца в группе плацебо (ВР = 0,587; ДИ: 0,454; 0,758;

Согласно анализу ЗВ, проведенному через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП, не отмечено статистически значимых отличий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах (ВР = 0,884; 95% ДИ: 0,633; 1,236; значение р 0,236). Медиана ЗВ не была достигнута для сорафениба и составила 36,5 месяцев для плацебо. 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение сорафениба, а в группе, получавшей сорафениб, открытое применение начал 61 пациент (30%).

Средняя продолжительность терапии в двойном слепом периоде составила 46 недель (интервал 0,3–135) для пациентов, получавших сорафениб, и 28 недель (интервал 1,7–132) для пациентов, получавших плацебо.

Согласно RECIST, не наблюдалось полного ответа (ПВ). Общая частота ответа [ПВ + частичный ответ (ЧВ)] согласно независимой радиологической оценке была выше в группе применения сорафениба (24 пациента; 12,2%) по сравнению с группой применения плацебо (1 пациент; 0,5%), одностороннее значение р

Ретроспективный субгруппный анализ максимального размера опухолей свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с максимальным размером опухолей 1,5 см или более [ВР 0,54 (95% ДИ: 0,41-0,71)] в то время как количественно низшее влияние наблюдалось у пациентов с максимальным размером опухолей менее 1,5 см [ВР 0,87 (95% ДИ: 0,40-1,89)].

Ретроспективный субгруппный анализ симптомов тиреоидной карциномы на этапе включения свидетельствовал в пользу терапевтического воздействия сорафениба на показатель ВБП по сравнению с плацебо для пациентов с выявленными симптомами или без выявленных симптомов. ВР показателя ВБП составил 0,39 (95% ДИ: 0,21-0,72) для пациентов с выявленными симптомами на этапе включения и 0,60 (95% ДИ: 0,45-0,81) для пациентов без выявленных симптомов на этапе включения.

Удлинение интервала QT

В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом использовании измерения QT/QTc фиксировались у 31 пациента на этапе включения (предварительное лечение) и после терапии. После одного 28-дневного цикла лечение при максимальной концентрации сорафениба QTcВ удлинялось на 4±9 мс и QTcF на 9±18 мс по сравнению с плацебо на этапе включения. Не наблюдалось QTcВ или QTcF >500 мс во время мониторинга ЭКГ после лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Педиатрические пациенты

Европейское медицинское агентство отложило обязательство по представлению результатов исследований во всех подгруппах представителей детской популяции с раком почки и почечноклеточным раком (за исключением нейробластомы, нефробластоматоза, светоклеточной саркомы, мезобластической нефромы, почечной медуллярной карциномы и почечной медуллярной карциномы). омой и карциномой внутрипеченочных желчных протоков (за исключением гепатобластомы) дифференцированного рака щитовидной железы (для ознакомления с информацией о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетические свойства

Всасывание и биодоступность

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с пероральным раствором. Абсолютная биодоступность неизвестна.

После приема внутрь пиковые концентрации сорафениба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа. При применении с пищей с высоким содержанием жира абсорбция снижалась на 30% по сравнению с приемом натощак.

Средние Сmax и AUC увеличиваются менее чем пропорционально при дозах более 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки. Связывание с белками in vitro плазмы составляет 99,5%.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз. Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 сут его применения, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой концентрации составляет менее 2.

Оценку равновесных концентраций сорафениба после применения препарата Нексавар в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКС и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрации, отмеченной у больных с НКС. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 часов. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте микроорганизмами с глюкуронидазной активностью, что способствует повторной реабсорбции неконъюгированной активной субстанции. Одновременное применение с неомицином указывало на взаимодействие в рамках данного процесса и снижение средней биодоступности сорафениба на 54%.

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафенибом в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме крови. Основной метаболит сорафениба в плазме крови – N-оксид пиридина – показал in vitro сравнимую с сорафенибом активность. В равновесном состоянии этот метаболит составляет примерно 9-16 % от всех циркулирующих метаболитов.

После перорального применения раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% с мочой в виде глюкуронидированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, был обнаружен в стуле, а не в моче, указывая на то, что экскреция с желчью неизмененной активной субстанции может способствовать выведению сорафениба.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

Педиатрические пациенты

Исследований фармакокинетики сорафениба у педиатрических пациентов не проводилось.

Расовая принадлежность

Отсутствует клинически значимая разница в фармакокинетике между представителями европеоидной и монголоидной расы.

Почечная недостаточность

В ходе 4 исследований фазы I стационарная экспозиция сорафениба была схожа у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени и у пациентов с нормальной функцией почек. В ходе исследования фармакологических свойств при клиническом применении (разовая доза сорафениба 400 мг) не наблюдалось взаимосвязи между распределением сорафениба и функцией почек у пациентов с нормальной почечной функцией, с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Отсутствуют данные для пациентов, нуждающихся в диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда-Пью значения экспозиции были сравнимыми и находились в пределах диапазонов, которые наблюдались у пациентов без печеночной недостаточности. Фармакокинетика (ФК) сорафениба у пациентов без ГЦК с печеночной недостаточностью класса А или В была подобна ФК у здоровых добровольцев. Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда – Пью. Сорафениб выводится преимущественно печенью, поэтому экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Доклинические данные по безопасности

Были получены положительные результаты на кластогенность в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдалась метаболическая активность. При проведении теста Эймса и тестовой системе in vivo (Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который также содержится в составе активной субстанции в незначительных количествах (

Исследование канцерогенности сорафениба не проводилось.

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводились. Однако, можно ожидать нежелательного эффекта на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями у крыс были признаки дегенерации и ретардации яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс выявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак выявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Почечно-клеточный рак (НКР).

^{Нексавар}Назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака, предварительно получавших базовое лечение интерфероном-альфа или интерлейкином-2 или не подходящих для такого лечения.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

^{Нексавар}Назначают для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ).

^{Нексавар}Назначают для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком (папиллярный/фолликулярный/из клеток Гюртля) щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Гиперчувствительность к сорафенибу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких (см. «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Индукторы метаболических ферментов

Применение рифампицина в течение 5 дней до однократной дозы сорафениба обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие индукторы цитохрома CYP3A4 и/или глюкуронидации (например препараты, содержащие экстракт травы зверобоя, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон) также могут повышать метаболизм сорафениба и соответственно снижать концентрации сорафениба.

Ингибиторы цитохрома CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4, вводимый 1 раз в сутки в течение 7 дней здоровым добровольцам, не изменял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба. Эти данные свидетельствуют о том, что клинически значимые взаимодействия сорфениба с ингибиторами CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro со сравнительной интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6 или паклитакселом, субстратом CYP2C8 не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендованной дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафенибом in vivo субстрата CYP2C9 низкий. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумоном (см. раздел «Особенности применения»).

Субстраты CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19

Одновременный прием сорафениба и мидазолама, декстраметаморфана или омепразола, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, не повлиял на экспозицию указанных препаратов. Это свидетельствует о том, что сорафениб не является ни ингибитором, ни индуктором этих изоэнзимов цитохрома P450. Поэтому клинически значимые взаимодействия сорафениба с субстратами этих ферментов маловероятны.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб ингибирует глюкуронизацию путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

In vitro исследование индукции энзимов CYP

Активность CYP1А2 и CYP3А4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1A2 и CYP3A4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб ингибирует транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные концентрации плазменных субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, иринотекан, доксетаксель, циклофосфамид в стандартном режиме дозировки. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина или циклофосфамида.

Паклитаксел/карбоплатин

· Применение паклитаксела (225 мг/м ² ) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина) не оказывало значительного влияния. фармакокинетику плаклитаксела.

· Одновременное применение паклитаксела (225 мг/м ² каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47%, плаклитакселу – на % и 6-ОН плаклитаксела на 50%. Воздействия на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости корректировки дозы плаклитаксела и карбоплатина при одновременном применении с сорафенибом с трехдневным перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела/карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке неизвестна.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (750-1050 мг/м ² 2 раза в сутки с 1 по 14 день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводило к значительным изменениям. в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50% увеличения экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном применении с сорафенибом в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин/иринотекан

Одновременное применение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном применении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено (см. раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел

Сопутствующее применение доцетаксела (75 или 100 мг/м ² один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема – второй день курса), применявшегося с трехдневным перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост максимальной плазменной концентрации Сmax на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб вместе с доцетакселом (см. раздел «Особенности применения»).

Воздействие сорафениба на другие лекарственные средства

Неомицина. Одновременное применение неомицина, несистемного противомикробного лекарственного средства, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, влияет на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба (см. раздел Фармакокинетические свойства) и приводит к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, применявших 5-дневный режим неомицина, средняя экспозиция сорафениба была снижена на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не было изучено, однако, вероятно, будет зависеть от их способности взаимодействовать с микроорганизмами с глюкуронидазной активностью.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН – чем больше уровень рН, тем хуже растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не приводит к клинически значимым изменениям экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы препарата ^{Нексавар} не требуется.

Кожные токсические реакции

Частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (долонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозировку сорафениба или, при тяжелых или персистирующих кожных реакциях, терапию сорафенибом отменять (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и подвергалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать АД и, в случае необходимости, при повышении АД назначать антигипертензивную терапию. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о временном (см. раздел «Побочные реакции»).

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерии. Перед началом применения лекарственного средства ^{Нексавар} этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. В случае развития симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять уровни глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Кровотечения

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальных кровотечений. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о временном прекращении лечения сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %) по сравнению с таковой в группе плацебо %). В исследовании 3 случая ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7% в группе, где применяли сорафениб по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом (см. «Побочные реакции»).

Удлинение интервала QT

Сорафениб может вызвать удлинение интервала QT/QTc (см. раздел «Фармакологические свойства»), что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий. Следует с осторожностью применять сорафениб пациентам с удлиненным интервалом QT или тем, у кого он может развиться, например пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, получающим высокие кумулятивные дозы антрациклинов, применяют определенные противоаритмические средства или другие лекарственные средства с известной удлиняющей способностью. и пациентам с расстройствами электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагнезиемия. При применении сорафениба таким пациентам необходимо проводить периодический контроль уровня электролитов плазмы крови (магний, калий, кальций).

Перфорации желудочно-кишечного тракта

О развитии перфораций желудочно-кишечного тракта как нечасто возникающего побочного действия сообщалось у менее чем 1% пациентов, получавших терапию сорафенибом. В некоторых случаях они не были связаны с наличием внутрибрюшной опухоли. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Во время постмаркетингового наблюдения за пациентами, получавшими сорафениб, сообщалось о случаях СЛП, некоторые из которых были летальными. Факторы риска развития СЛП включают высокую опухолевую нагрузку, хроническую почечную недостаточность, олигурию, обезвоживание, гипотензию и кислую реакцию мочи. За состоянием таких пациентов следует внимательно наблюдать и немедленно лечить по клиническим показаниям, а также следует рассмотреть возможность профилактической гидратации.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда – Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетические свойства»).

Одновременное применение с варфарином

При одновременном применении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о нечастых эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО). При одновременном применении варфарина и сорафениба необходимо регулярно контролировать протромбиновое время, МНВ, наблюдать клинические эпизоды кровотечений, если таковые возникнут (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Осложнения при заживлении ран

Не проводили отдельных исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. При проведении больших хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом. Количество клинических наблюдений, касающихся восстановления приема сорафениба после хирургических вмешательств, незначительно. Поэтому решение о восстановлении терапии препаратом после больших хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке послеоперационного периода.

Пациенты пожилого возраста

Сообщалось о случаях почечной недостаточности. Следует проводить мониторинг функции почек.

Медикаментозные взаимодействия

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб с метаболизирующими/ выводящимися соединениями преимущественно с помощью UGT1A1 (например, иринотекан) или UGT1A9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется с осторожностью применять сорафениб и доцетаксел (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Одновременное назначение неомицина или других антибиотиков, что приводит к значительному нарушению экологического баланса желудочно-кишечной микрофлоры, может привести к снижению биодоступности сорафениба (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Перед началом курса лечения антибиотиками следует учесть риск снижения концентрации сорафениба.

Повышенный уровень летальности отмечен у пациентов с плоскоклеточным раком легких при применении сорафениба в сочетании с химиотерапевтическими средствами, содержащими платину. В двух рандомизированных исследованиях пациентов с немелкоклеточным раком легких в подгруппе пациентов с плоскоклеточным раком легких, получавших терапию сорафенибом дополнительно к терапии карбоплатином/паклитакселом, общий показатель выживаемости составил ВР 1,81 (95% ДИ 2,19; терапии гемцитабином/цисплатином – 1,22 (95% ДИ 0,82; 1,80). Отсутствует доминирование отдельных причин летальности, но повышенная частота дыхательной недостаточности, кровотечения и побочные реакции, вызванные инфекциями, наблюдались у пациентов, получавших сорафениб дополнительно к химиотерапевтическим средствам, содержащим платину.

Предостережения по отдельным заболеваниям

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Врачу рекомендовано провести тщательную оценку прогноза для каждого пациента, учитывая максимальный размер патологических изменений (см. раздел «Фармакологические свойства»), связанные с заболеванием симптомы (см. раздел «Фармакологические свойства») и скорость прогрессирования перед началом терапии. Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения применения или снижения дозы сорафениба. В ходе исследования (см. раздел «Фармакологические свойства») 37% лиц прекратили применение и 35% имели снижение дозирования в первом цикле терапии сорафенибом. Снижение дозы было частично успешным для облегчения побочных реакций. Поэтому рекомендуется проведение повторной оценки соотношения польза/риск сорафениба, принимая во внимание противоопухолевую активность и переносимость.

Кровотечения при ДРЩЗ

Пациентам с ДРЩЗ перед началом терапии сорафенибом следует провести локализованную терапию трахеальной, бронхиальной и эзофагальной инфильтрации из-за потенциального риска развития кровотечения.

Гипокальциемия при ДРЩЗ

При применении сорафениба пациентам с ДРЩЖ рекомендовано тщательное наблюдение за уровнем кальция в крови. В ходе клинических исследований гипокальциемия наблюдалась чаще и тяжелее у пациентов с ДРЩЖ, особенно у пациентов с гипопаратиреоидизмом в анамнезе по сравнению с пациентами с почечноклеточной или гепатоцеллюлярной карциномой. Гипокальциемия III и IV степени наблюдалась у 6,8% и 3,4% пациентов с ДРЩЖ, получавших терапию сорафенибом (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелую гипокальциемию следует корректировать для предупреждения осложнений, таких как удлинение интервала QT или пируэтной тахикардии (torsade de pointes) (см. раздел «Удлинение интервала QT»).

Супрессия тиреотропного гормона при ДРЩЖ

В ходе исследования у пациентов, получавших терапию сорафенибом, начальный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был менее 0,5 мОД/л. У пациентов с ДРЩЖ, получающих терапию сорафенибом, рекомендуется осуществлять контроль уровня ТТГ.

Почечноклеточный рак

Пациенты с высоким риском согласно прогностической группе Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) не были включены в фазу III клинического исследования почечноклеточного рака (исследование 1 в разделе «Фармакологические свойства») и соотношение польза/ пациентов не оценивалось.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Нет данных о применении сорафениба беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая развитие мальформаций (см. раздел «Фармакологические свойства»). В ходе исследований на крысах сорафениб и его метаболиты проникали через плаценту; ожидается, что сорафениб оказывает вредное влияние на плод.

Сорафениб не следует применять в период беременности, кроме явной необходимости и после тщательной оценки потребностей матери и рисков для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции при терапии сорафенибом.

Лактация. Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко человека. В ходе исследований на животных сорафениб и его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку сорафениб может негативно влиять на рост и развитие младенцев (см. раздел «Фармакологические свойства»), следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания во время терапии сорафенибом.

Фертильность. Результаты исследований на животных указывают на то, что сорафениб может снижать фертильность у женщин и мужчин (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Контрацепция

Женщины. Применение лекарственного средства ^{Нексавар} может оказать вредное влияние на плод при применении беременными женщинами. Женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после последней дозы лекарственного средства ^{Нексавар} .

Мужчины. На основе данных генотоксичности и данных репродуктивных исследований на животных, мужчины, партнерши которых являются женщинами репродуктивного возраста или беременными, должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после последней дозы лекарственного средства ^{Нексавар} .

Не производилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Лечение должно проходить под наблюдением врача с опытом противораковой терапии.

Дозировка

Рекомендованная суточная доза для взрослых составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 800 мг).

Курс лечения должен длиться до тех пор, пока отмечается клиническая эффективность препарата или до появления тяжелых токсических реакций.

Корректировка дозировки

Изучение подозреваемых побочных реакций может потребовать временного прекращения терапии или снижения дозы сорафениба.

В случае необходимости снижения дозы во время терапии ГКЦ и НКС доза препарата ^{Нексавар} может быть снижена до 2 таблеток по 200 мг сорафениба 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Если снижение дозы необходимо во время терапии ДРЩЖ, доза ^{Нексавара} может быть снижена до 600 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг и 1 таблетка по 200 мг с интервалом применения 12 часов).

Если необходимо дополнительное снижение дозы, то доза ^{Нексавара} может быть снижена до 400 мг сорафениба в сутки с разделенным применением (2 таблетки по 200 мг с интервалом применения 12 часов). При необходимости возможно дальнейшее снижение дозы до 1 таблетки по 200 мг/сут. После улучшения негематологических побочных реакций дозу препарата ^{Нексавар} можно увеличивать.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста (пациенты от 65 лет).

Почечная недостаточность

Нет необходимости коррекции дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. Нет данных для пациентов, нуждающихся в диализе (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Рекомендуется проводить мониторинг баланса жидкости и электролитов пациентам с почечной дисфункцией.

Печеночная недостаточность

Нет необходимости корректировки дозы пациентам с печеночной недостаточностью класса А или В (легкой или средней степени) по классификации Чайлда – Пью. отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда – Пью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетические свойства»).

Для перорального применения.

Рекомендуется принимать сорафениб без еды или с пищей с низким/средним содержанием жира. Если пациент намерен принимать пищу с высоким содержанием жира, то таблетку сорафениба следует принять не менее чем за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетку следует запросить стаканом воды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ^{Нексавара} детям не установлены. Данные отсутствуют.

Специфической терапии при передозировке сорафенибом не существует.

Самая высокая доза сорафениба, исследованная клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, наблюдавшимся при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Наиболее важными побочными реакциями были инфаркт миокарда/ишемия, перфорации желудочно-кишечного тракта, медикаментозный гепатит, кровотечения, артериальная гипертензия/гипертонический криз.

Наиболее частыми побочными реакциями были диарея, утомляемость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром (соответствует синдрому ладонно-подошовной эритродизестезии согласно классификации MedDRA) и сыпи.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационный период, приведены в таблице 2 по системам органов (согласно классификации MedDRA) и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (³1/10), часто (³1/100 до ³1/1000 до ³1/10000 до

В каждой группе побочные реакции представлены в порядке их уменьшения.

Таблица 2. Побочные реакции, которые наблюдались в ходе многоцентровых клинических исследований или послерегистрационный период

* Побочные реакции могут иметь угрожающие жизни или летальные исходы. Такие явления наблюдались нечасто или с более низкой частотой, чем нечасто.

** Доллонно-подошвенный синдром соответствует синдрому ладонно-подошовной эритродизестезии согласно классификации MedDRA.

° Наблюдались в послерегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Застойная сердечная недостаточность

В ходе клинических исследований о застойной сердечной недостаточности сообщалось как о побочной реакции у 1,9% пациентов, получавших терапию сорафенибом (N=2276). В ходе исследования 11213 (НКР) побочные реакции, указывающие на застойную сердечную недостаточность, наблюдались у 1,7% пациентов, получавших терапию сорафенибом, и у 0,7% пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования 100554 (ГЦК) такие побочные реакции наблюдались у 0,99% пациентов, получавших терапию сорафенибом, и у 1,1% пациентов, получавших плацебо.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

В ходе клинических исследований отдельные побочные реакции, такие как ладонно-подошвенный синдром, диарея, алопеция, снижение массы тела, артериальная гипертензия, гипокальциемия и кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи, наблюдались с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитковидной железы. раком или гепатоцеллюлярной карциномой.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ГЦК (исследование 3) и НКС (исследование 1)

Очень часто наблюдалось повышение уровня липазы и амилазы. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЭ наблюдали у 11% и 9% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 (НКР) и исследовании 3 (ГЦК) по сравнению с 7% и 9% пациентов группы плацебо. Повышение уровня амилазы III и IV степеней по СТСАЭ наблюдали у 1% и 2% пациентов группы применения сорафениба в исследовании 1 и 3 по сравнению с 3% пациентов из группы плацебо. Панкреатит отмечен у 2 из 451 пациентов, получавших сорафениб (IV степени по классификации СТСАЭ) в исследовании 1, у 1 из 279 пациентов, получавших сорафениб в исследовании 3 (II-й степени по СТСАЭ), и у 1 из 45 плацебо в исследовании 1 (II степени по СТСАЭ).

Гипофосфатемия была очень частым расстройством и наблюдалась у 45% и 35% пациентов на фоне терапии сорафенибом по сравнению с 12% и 11% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. Гипофосфатемия III/1 ) в исследовании 1 возникала у 13% пациентов группы применения сорафениба и у 3% пациентов группы плацебо, в исследовании 3 возникала у 11% пациентов группы применения сорафениба и у 2% пациентов группы плацебо. Не зарегистрировано случаев гипофосфатемии IV степени по СТСАЭ (

У ³5% пациентов группы применения сорафениба отмечалась лимфопения и нейтропения III или IV степени по СТСАЭ.

Гипокалиемия наблюдалась у 12% и 26,5% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 7,5% и 14,8% пациентов, получавших плацебо, в исследовании 1 и исследовании 3. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер (I и II степени по ВСТ). Гипокалиемия III степени (6,0-7,0 мг/дл) отмечалась у 1,1% и 1,8% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 1,1% пациентов группы плацебо. Гипокалиемия IV степени (

В исследовании 1 и 3 наблюдалось снижение уровня калия у 5,4% и 9,5% пациентов группы применения сорафениба и у 0,7% и 5,9% пациентов группы плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер (1 степени по СТСАЭ). В этих исследованиях гипокалиемия III степени отмечалась у 1,1% и 0,4% пациентов группы применения сорафениба и у 0,2% и 0,7% пациентов группы плацебо. Сообщения о случаях гипокалиемии IV степени отсутствуют.

Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

Гипокалиемия наблюдалась у 35,7% пациентов группы применения сорафениба по сравнению с 11,0% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокалиемия носила легкий характер. Гипокалиемия III степени отмечалась у 6,8% пациентов группы применения сорафениба и 1,9%. Гипокалиемия IV степени отмечалась у 3,4% пациентов группы применения сорафениба и 1,0% пациентов группы плацебо. Другие клинически значимые отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, которые наблюдались в исследовании 5, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Отклонение от нормы результатов лабораторных исследований у пациентов с ДРЩЖ (исследование 5)

*Общие терминологические критерии нежелательных явлений (СТСАЭ), версия 3.0.

** Механизм развития гипофосфатемии, связанной с применением сорафениба, неизвестен.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск применения лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, по 200 мг. По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ;

Байер Хелскер Мануфактуринг С. Р. Л.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия;

Виа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Миланезе, Италия.