Клофранил

Действующее вещество:кломипрамин;

1 таблетка содержит гидрохлорида кломипрамина 25 мг;

Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; тальк; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия крахмалгликолят; гипромелоза; титана диоксид (Е 117); полиэтиленгликоль 6000; бриллиантовый синий (Е 133).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета с линией разлома с одной стороны и гладкие с другой.

Антидепрессанты. Неселективные ингибиторы обратного нейронального увлечения моноаминов.

Код АТН N06A A04.

Фармакодинамика

Лечебное действие кломипрамина осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ), причем важнейшим является угнетение обратного захвата серотонина.

Кломипрамину, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: альфа1-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-НТ-рецепторов).

Кломипрамин влияет на депрессивный синдром в целом, в том числе в основном на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения.

Кломипрамин оказывает также специфическое влияние при обсессивно-компульсивных расстройствах, отличающееся от его антидепрессивного эффекта.

Действие кломипрамина при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредованного серотонином и норадреналином.

Фармакокинетика

Всасывание. Кломипрамин полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Системная биодоступность неизмененного препарата составляет примерно 50%, это связано с выраженным метаболизмом при первом прохождении через печень, что приводит к образованию активного метаболита, N-десметилкломипрамина.

После приема постоянной дозы препарата внутрь равновесные концентрации кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют. При ежедневном применении препарата в дозе 75 мг/сут равновесная концентрация препарата в плазме крови устанавливается в диапазоне 20-175 нг/мл.

Значения равновесной концентрации активного метаболита N-десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Однако при приеме кломипрамина по 75 мг/сут эти значения на 40-85% выше, чем концентрация кломипрамина.

Деление.Связывание кломипрамина с белками плазмы крови достигает 97,6%. Воображаемый объем распределения составляет примерно 12-17 л/кг массы тела. Концентрации препарата в спинномозговой жидкости составляют примерно 2% уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в грудное молоко, где обнаруживается в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.

Метаболизм.Основной путь метаболизма кломипрамина – деметилирование с образованием активного метаболита, N-десметилкломипрамина.Н-десметилкломипрамин может быть сформирован несколькими ферментами P450, в основном CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Кломилуч и

Н-Десметилкломипрамин гидроксилируются с образованием 8-гидроксикломипрамина или 8-гидрокси-N-десметилкломипрамина. Активность 8-гидроксиметаболитов не определенажить. Кломипрамин также гидроксилируется по 2 позиции и N-десметилкломипрамин может в дальнейшем деметилироваться с образованием дидесметилкломипрамина. 2- и 8-гидроксиметаболиты выделяются как глюкорониды с мочой. Выведение активных компонентов кломипрамина иН-десметилкломипрамина, образуя 2- и

8-гидроксикломипрамин, катализирующий CYP2D6.

Вывод.После приема препарата внутрь период полувыведения из плазмы крови кломипрамина составляет в среднем 21 час (диапазон колебаний – от 12 до 36 часов), а десметилкломипрамина – в среднем 36 часов.

Приблизительно 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно 1/3 дозы – с калом. В неизмененном состоянии с мочой выводится примерно 2% принятой дозы кломипрамина и примерно 0,5% - десметилкломипрамина.

Фармакокинетика в отдельных группах больных. У пациентов пожилого возраста, независимо от принятой дозы кломипрамина, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации его в плазме крови выше, чем у пациентов помладше. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина до сих пор не изучено.

Взрослые.

Депрессивные состояния различной этиологии, протекающие с разной симптоматикой:

– эндогенные, реактивные, невротические, органические, замаскированные, инволюционные формы депрессии;

– депрессия у больных шизофренией и психопатией;

– депрессивные синдромы, возникающие у лиц пожилого возраста; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями;

– депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы.

• Фобии и панические расстройства (приступы).
• обсессивно-компульсивные расстройства.
• катаплексия, сопровождающая нарколепсию.
• хронический болевой синдром (специфический болевой синдром при заболевании раком, нейропатический и идиопатический болевые синдромы).

До сих пор нет достаточных доказательств безопасности и эффективности Клофранила при лечении детей с депрессивными состояниями различной этиологии, фобиями, паническими расстройствами, катаплексией, сопровождающей нарколепсию, и с хроническим болевым синдромом. Поэтому Клофранил не следует применять при этих показаниях детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

• Повышенная чувствительность к кломипрамину или к другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам группы дибензазепина.
• Антиаритмические препараты, например хинидин и пропафенон, являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, не следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами.
• одновременное применение ингибиторов МАО, а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных обратных ингибиторов МАО-А (таких как моклобемид) или неселективных обратных ингибиторов МАО (таких как линезолид).

- недавно перенесенный инфаркт миокарда.

- врожденный синдром удлиненного интервала QT.

- острая интоксикация депрессантами ЦНС (такими как снотворные, анальгетики или психотропные средства) или алкоголем.

- острая задержка мочи.

- острый делирий;

- нелеченая закрытоугольная глаукома.

- гипертрофия простаты с окончательной задержкой мочи.

- пилоростеноз.

- паралитическая кишечная непроходимость.

Фармакодинамическое взаимодействие

Ингибиторы МАО. Не следует назначать Клофранил в течение как минимум 2 недель после отмены ингибиторов МАО (существует риск развития таких тяжелых симптомов и состояний как гипертонический криз, гиперпирексия, миоклонус, ажитация, генерализованные судороги, делирий и кома). Такое же правило следует соблюдать, если ингибитор МАО назначается после предварительного лечения Клофранилом. В любом из этих случаев начальные дозы Клофранила или ингибиторов МАО должны быть небольшими, их следует повышать постепенно под постоянным контролем эффектов препарата.

Имеющийся риск свидетельствует, что Клофранил можно применять не ранее чем через 24 ч после отмены ингибиторов МАО-А обратного действия, таких как моклобемид. Но если подобный препарат назначать после отмены Клофранила, продолжительность перерыва должна составлять минимум 2 недели.

Поскольку антибиотик линезолид является неселективным обратным ингибитором МАО, его не следует назначать пациентам, получающим кломипрамин.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Применение Клофранила в сочетании с этими средствами может привести к усилению воздействия на серотониновую систему.

Серотонергические средства. Серотониновый синдром может наблюдаться при применении кломипрамина с серотонергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNaRIs), трициклическими антидепрессантами или солями лития. До и после лечения флуоксетином рекомендуется не использовать кломипрамин в течение 2-3 недель.

Антиадренергические препараты, влияющие на нейрональную передачу возбуждения.Клофранил может снижать или полностью устранять антигипертензивное действие гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и альфа-метилдопы. Поэтому в случаях, когда одновременно с приемом Клофранила необходимо лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы).

Симпатомиметические средства. Клофранил может усиливать действие на сердечно-сосудистую систему адреналина, норадреналина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти вещества входят в состав местных анестетиков).

Средства, подавляющие ЦНС. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие алкоголя и других средств, оказывающих угнетающее действие на ЦНС (например опиатов, барбитуратов, бензодиазепинов или общих анестетиков).

Антихолинергические средства. Трициклические антидепрессанты могут усиливать антихолинергическое действие ряда лекарственных средств (например, фенотиазинов, антипаркинсонических, антигистаминных препаратов, атропина, биперидена) на орган зрения, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь. Существует риск развития гипертермии.

Диуретические средства.Совместное применение Клофранила с диуретиками может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, увеличивает риск продления интервала QTс и двунаправленной желудочковой тахикардии. Гипокалиемию следует пролечить перед назначением Клофранила.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клофранил (кломипрамин) выводится преимущественно путем метаболизма. Основной путь метаболизма – деметилирование с формированием активного метаболита N-десметилкломипрамина с последующим гидроксилированием и последующей конъюгацией N-десметилкломипрамина и исходного лекарственного вещества. Несколько цитохромов Р450 вовлечены в деметилирование, предпочтительно CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Выведение обоих активных компонентов происходит путем гидроксилирования, и это катализирует CYP2D6.

Сопутствующее применение ингибиторов CYP2D6 может привести к примерно трехкратному повышению концентрации обоих активных веществ у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма дебризохина/спартеина, что превращает их фенотип в фенотип медленного метаболизма. Совместное назначение ингибиторов CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 приводит к повышению концентрации кломипрамина и уменьшению концентрации N-десметилкломипрамина, поэтому такое назначение не обязательно влияет на общую фармакологию.

Ингибиторы MAO, также являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6жить, такие как моклобемиды, противопоказаны для совместного назначения с кломипрамином. Антиаритмические препараты (такие как хинидин и пропафенон), являющиеся мощными ингибиторами CYP2D6, не следует применять в комбинации с трициклическими антидепрессантами. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, являющиеся ингибиторами CYP2D6, такие как флуоксетин, пароксетин, сертралин, и флувоксамин, который ингибирует другие CYP, включая CYP1F2 и CYP2C19, также повышают концентрацию кломипрамина в плазме крови. Устойчивый уровень кломипрамина в сыворотке крови увеличивается примерно в 4 раза при одновременном применении с флувоксамином (уровень N-десметилкломипрамина уменьшается примерно в 2 раза).

Совместное лечение нейролептиками (например, фенотиазинами) может привести к увеличению трициклических антидепрессантов в плазме крови, снижению судорожного порога и приступов. Комбинация с тиоридазином может приводить к тяжелым сердечным аритмиям.

Совместное применение с тербинафином, являющимся сильным ингибитором CYP2D6, может увеличивать экспозицию и кумуляцию кломипрамина и его N-деметилированных метаболитов. Как следствие, при совместном применении препаратов необходимо корректировать дозу Клофранила. Совместимое применение с антагонистами гистамин2 (Н2)-рецепторов, циметидином (ингибитором нескольких ферментов P450, включая CYP2D6 и CYP3A4) может увеличивать концентрацию трициклических антидепрессантов в плазме крови, поэтому их дозу следует уменьшить. Взаимодействие при постоянном приеме пероральных контрацептивов (15 или 30 мг этинилэстрадиола ежедневно) и Клофранила (25 мг ежедневно) не установлено. Нет данных об эстрогене как ингибиторах CYP2D6, основного фермента, вовлеченного в клиренс кломипрамина, и поэтому взаимодействия не предполагается. Хотя в некоторых случаях при применении высокой дозы эстрогена (50 мг ежедневно) и трициклического антидепрессанта имипрамина отмечалось усиление побочных реакций и терапевтического действия, но нет доказательств такой зависимости относительно кломипрамина и необходимости уменьшения доз эстрогена при их одновременном применении. Рекомендуется контроль эффективности трициклических антидепрессантов. Метилфенидат может способствовать увеличению концентрации трициклических антидепрессантов, подавляя их метаболизм, поэтому необходимо корректировать дозу Клофранила. Сопутствующее применение вальпроата с кломипрамином может ингибировать метаболизм CYP2C и/или фермент UGT и, таким образом, повышать уровни кломипрамина и десметилкломипрамина в плазме крови. Сопутствующее применение Клофранила и грейпфрута, грейпфрутового и клюквенного сока может изменять концентрацию кломипрамина в плазме крови. Некоторые трициклические антидепрессанты могут усиливать антикоагулянтное действие кумаринов (например, варфарина), возможно путем ингибирования их метаболизма (CYP2C9). Рекомендуется мониторинг протромбина в плазме крови. Совместное применение Клофранила с препаратами-индукторами цитохрома Р450, особенно CYP3A4, CYP2C19 и/или CYP1A2, может усиливать метаболизм и снижать эффективность Клофранила. Индукторы CYP3A4 и CYP2C19, такие как рифампицин или противосудорожные препараты (например, барбитураты, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут привести к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови. Известные индукторы CYP1A2 (например, никотин/другие компоненты сигаретного дыма) снижают концентрации трициклических антидепрессантов. Равновесная концентрация кломипрамина у курящих пациентов в 2 раза ниже по сравнению с концентрацией у некурящих (изменения концентрации N-десметилкломипрамина отсутствуют). Кломилуч какживой, да ив пробирке ингибирует активность CYP2D6 (окисление спартеина) и, как следствие, может увеличивать концентрации одновременно применяемых метаболизируемых препаратов, главным образом, с участием CYP2D6, у пациентов с фенотипом ускоренного метаболизма. Сопутствующее применение с ионообменными смолами, такими как холестирамин или колестипол, может приводить к снижению концентрации кломипрамина в плазме крови. При необходимости одновременного применения кломипрамина рекомендуется назначать как минимум за 2 часа до или через 4-6 часов после применения смол. Сопутствующее применение Клофранила и зверобоя (Зверобой) может снижать концентрацию кломипрамина в плазме крови.

Риск суицида.

Депрессия связана с увеличением риска суицидальных мыслей, возможностью причинения вреда себе и самоубийством. Обострение суицидальных мыслей и суицидального поведения могут наблюдаться у пациентов, получающих антидепрессантную терапию.

Клофранил не следует применять для лечения депрессий у детей и подростков младше 18 лет. В исследованиях эффективности лечения депрессий в этой возрастной группе терапевтическая эффективность трициклических антидепрессантов не была продемонстрирована.

Опубликованные данные, полученные в рамках исследований селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) и аналогичных лекарственных средств, свидетельствуют о наличии повышенного риска суицидального поведения при лечении депрессии у детей, подростков и молодых людей.

25 лет). Подобный эффект нельзя исключать для других антидепрессантов (включая Клофранил), соответствующие данные по которым отсутствуют.

Следовательно, у пациентов, получающих антидепрессанты, необходим тщательный мониторинг признаков ухудшения депрессии, в частности суицидального поведения, и/или акатизии (внутреннее беспокойство, психомоторное возбуждение), главным образом в начале терапии и при изменении дозы. Кроме того, пациенты нуждаются в тщательном мониторинге при завершении лечения, поскольку подобная симптоматика может возникать при отмене лечения или в начальной фазе рецидива.

Кроме депрессивных состояний, психиатрические заболевания также могут быть связаны с повышенным риском суицидального поведения, следовательно, следует соблюдать такие же оговорки, что и при лечении антидепрессантами.

Следует сообщить родственникам пациента и лицам, которые ухаживают за ними, что они должны быть осмотрены относительно развития других симптомов психиатрических заболеваний (см. «Побочные реакции») и суицидальности, и немедленно сообщать о них врачу, который оказывает пациенту медицинскую помощь.

Антидепрессивная помощь не является полноценной заменой госпитализации, которая необходима, если пациент представляет угрозу самому себе. Врачу следует назначать наименьшую из доступных дозировку лекарственного средства, особенно в начале терапии, во избежание риска возникновения подобной ситуации.

Что касается риска передозировки с летальным исходом, при лечении Клофранилом сообщалось о меньшем количестве летальных исходов, чем при лечении другими трициклическими антидепрессантами. Для уменьшения риска передозировки следует назначать самую низкую из возможных доз Клофранила для достижения оптимального эффекта лечения пациента.

Психиатрические эффекты.

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения Клофранилом усиливается тревожность. Такое парадоксальное усиление тревожности наиболее выражено в первые дни терапии и обычно затихает в течение 2 недель.

У больных шизофренией, получающих трициклические антидепрессанты, иногда отмечается активация психоза. В результате активационного эффекта трициклических антидепрессантов возможно усугубление тревожности, внутреннего беспокойства и возбуждения у пациентов с ажитацией или сопутствующей шизофренической симптоматикой.

Известно, что у пациентов с циклическими аффективными расстройствами, принимающими трициклические антидепрессанты, в период депрессивной фазы могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния. В таких случаях может возникнуть необходимость понижения дозы Клофранила или его отмены и назначения антипсихотического средства. После купирования указанных состояний, если показания, лечение Клофранилом в низких дозах можно восстанавливать.

У пациентов, подверженных психическим расстройствам, и пациентам пожилого возраста трициклические антидепрессанты могут провоцировать развитие фармакогенного психоза (делирия), преимущественно ночью. После отмены лекарственного средства указанные нарушения исчезают в течение нескольких дней.

Судороги.

Известно, что трициклические антидепрессанты снижают порог судорожной готовности, поэтому Клофранил следует назначать с особой осторожностью больным эпилепсией, а также при наличии других факторов, вызывающих возникновение судорожного синдрома, например при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении нейролептических средств. в период отказа от алкоголя или отмены препаратов, обладающих противосудорожными свойствами (например, бензодиазепинами). Предполагается, что возникновение судорог во время приема Клофранила зависит от величины дозы препарата. В этой связи не следует превышать рекомендованную суточную дозу Клофранила.

Клофранил, как и другие трициклические антидепрессанты, назначают в сочетании с электросудорожной терапией только при тщательном медицинском наблюдении.

Антихолинергические эффекты.

Поскольку препарат обладает антихолинергическими свойствами, его следует назначать с особой осторожностью пациентам, в анамнезе которых показания на повышенное внутриглазное давление, закрытоугольную глаукому или задержку мочи (например, вследствие заболеваний предстательной железы).

В результате антихолинергического действия, свойственного трициклическим антидепрессантам, возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слезной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

Серотониновый синдром.

Из-за риска серотонинергической токсичности необходимо соблюдать рекомендованные дозы и с осторожностью увеличивать дозу, если одновременно назначен другой серотонинергический препарат. Серотониновый синдром с такими признаками как гиперпирексия, миоклонус, ажитация, эпилептические судороги, делирий и кома, может возникать, когда кломипрамин применять одновременно с серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы обратного захвата серотонина, триптаны, L-триптофаны, трамадол, фентанил или сибутрамин. Рекомендуется 2-3 нед до и после лечения флуоксетином не применять кломипрамин.

Сердечно-сосудистые эффекты.

С особой осторожностью следует назначать Клофранил пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с сердечно-сосудистой недостаточностью, нарушениями внутрисердечной проводимости (например, с атриовентрикулярной блокадой I-III степени) или аритмиями. У таких пациентов, как и у пациентов пожилого возраста, необходимо регулярно контролировать показатели функции сердечно-сосудистой системы и ЭКГ.

Возможен риск увеличения интервала QT и возникновения атипичной желудочковой тахикардии при назначении высших терапевтических доз кломипрамина, а также при совместном назначении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Поэтому одновременного назначения препаратов, которые могут вызвать накопление кломипрамина, следует избегать. Также следует избегать одновременного назначения препаратов, которые могут удлинять интервал QT. В основе этих явлений – гипокалиемия. Поэтому перед назначением Клофранила или Клофранила в сочетании с ингибиторами серотонина, серотониннорадренергическими ингибиторами или диуретиками необходимо определить уровень калия в сыворотке крови и при его уменьшении нужно его скорректировать. Комбинированное применение Клофранила с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина и диуретическими средствами требует осторожности.

Перед началом терапии Клофранилом рекомендуется измерить артериальное давление, поскольку у больных ортостатической гипотензией или с лабильностью сосудистой системы возможно резкое снижение артериального давления.

Особые группы пациентов.

Следует соблюдать осторожность при лечении трициклическими антидепрессантами пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, а также пациентов с опухолями мозгового слоя надпочечников (например, с феохромоцитомой, нейробластомой), поскольку в этом случае возможно развитие гипертонического криза.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гипертиреозом и пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы, поскольку антихолинергические эффекты трициклических антидепрессантов этих препаратов могут обострять нежелательные сердечные эффекты.

При необходимости у пациентов с заболеваниями почек и печени рекомендуется постоянное наблюдение как за уровнем ферментов печени и функцией почек, так и концентрацией действующего вещества и его метаболитов в плазме крови.

Необходима осторожность при лечении Клофранилом пациентов с хроническими запорами. Трициклические антидепрессанты могут вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Сообщалось о возникновении кариеса при длительном лечении трициклическими антидепрессантами. Поэтому при длительной терапии Клофранилом рекомендуется регулярное обследование пациента стоматологом.

Нет данных о дальнейшей безопасности для детей и подростков по росту, половому созреванию и когнитивному и поведенческому развитию.

Реакции гиперчувствительности.

Имели место частные случаи анафилактического шока. Внутривенное введение Клофранила требует осторожности.

Изменения характеристик анализа крови.

Хотя об изменениях уровня лейкоцитов в период лечения Клофранилом сообщалось только в отдельных случаях, рекомендуется периодическое исследование состава периферической крови и внимательность таких симптомов как лихорадка и боль в горле, особенно в первые месяцы терапии или во время длительного применения препарата. При понижении количества нейтрофилов ниже нормы следует отменить препарат.

Анестезия.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.

Остальные эффекты.

Гипертермия как симптом злокачественного нейролептического синдрома наблюдалась у нескольких пациентов, получавших вместе с Клофранил сопутствующую терапию нейролептическими препаратами.

Отмена препарата.

Следует избегать резкой отмены Клофранила, поскольку это может привести к побочным реакциям. Если необходимо прекратить терапию, дозу следует снижать настолько быстро, насколько это возможно, но всегда иметь в виду, что резкая отмена терапии может привести к побочным реакциям.

Содержимое лактозы.

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, острой лактозной недостаточностью, глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять препарат.

Есть очевидные доказательства риска для плода человека, но этот риск может быть перевешен терапевтической полезностью для беременной. Поскольку известны отдельные сообщения о возможной связи между приемом трициклических антидепрессантов и нарушениями развития плода, следует избегать применения Клофранила в период беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый эффект от лечения для беременной несомненно превышает потенциальный риск для плода.

У младенцев, матери принимавших трициклические антидепрессанты вплоть до рождения ребенка, проявлялись такие симптомы, как респираторные нарушения, вялость, колики, повышенная раздражительность, гипотония или гипертония, дрожь, судороги и эпилептические припадки в течение первых нескольких часов или дней после рождения.

Чтобы избежать развития этого синдрома, Клофранил следует отменять постепенно примерно по

7 недель до ожидаемых родов по клиническим показаниям.

Поскольку активное вещество препарата проникает в грудное молоко, следует либо прекратить кормление грудью, либо постепенно отменить Клофранил.

Пациенты, принимающие Клофранил, должны быть предупреждены о том, что у них могут возникать нечеткость зрения, головокружение и другие нарушения со стороны ЦНС (см. раздел «Побочные реакции») и что в таких случаях им следует отказаться от вождения автотранспорта, работы с другими механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, требующими повышенного внимания. Пациенты должны быть предупреждены, однако, что эти эффекты могут усиливаться на фоне приема других лекарственных средств и алкоголя.

Взрослые.

Гипокалиемию необходимо пролечить перед назначением Клофранила.

Дозу препарата подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения заключается в достижении оптимального эффекта на фоне применения наименьших доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно для пациентов пожилого возраста (возрастом от 65 лет) и подростков, более чувствительных к Клофранилу, чем пациенты других возрастных групп.

После проведения поддерживающей терапии следует придерживаться оптимальной дозы. Пациентам с рецидивами депрессии в анамнезе поддерживающая терапия может быть показана в течение более длительного периода времени в зависимости от индивидуального риска рецидива. Продолжительность и необходимость дальнейшей терапии следует периодически пересматривать.

Для предотвращения возможного продления интервала QT и появления серотонинергической токсичности не следует превышать рекомендованные дозы Клофранила. Любое повышение дозы Клофранила требует осторожности при сопутствующем применении других серотонинергических лекарственных средств, пролонгирующих интервал QT.

Следует избегать резкой отмены терапии без каких-либо медицинских оснований, поскольку это может привести к возникновению побочных реакций. Если Клофранил следует отменить после длительной терапии, дозу следует снижать постепенно, а пациент должен находиться под контролем.

Депрессия, обсессивно-компульсивные синдромы и фобии.Лечение начинать с назначения 1 таблетки, покрытой оболочкой, содержащей 25 мг кломипрамина, 2-3 раза в сутки. Затем в течение 1-й недели лечения дозу препарата постепенно повышать, например на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости) до достижения суточной дозы, составляющей 4–6 таблеток по 25 мг. В тяжелых случаях суточную дозу можно повысить до максимальной, что составляет 250 мг.

После того, как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирать поддерживающую дозу препарата, составляющую 2-4 таблетки по 25 мг.

Панические расстройства, агорафобия.Лечение начинать с применения 10 мг кломипрамина в сутки. Затем в зависимости от переносимости Клофранила его дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Необходимая в этих случаях суточная доза Клофранила в значительной степени варьирует у пациентов и находится в диапазоне 25-100 мг. При необходимости ее можно увеличить до 150 мг. Не рекомендуется прекращать лечение в течение 6 месяцев, поддерживающую дозу в течение этого периода следует медленно снижать.

Катаплексия, сопровождающая нарколепсию.Суточная доза Клофранила составляет 25-75 мг.

Хронические болевые синдромы.Дозу Клофранила следует подбирать индивидуально с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (а также с учетом возможности уменьшения их применения).

Пациенты пожилого возраста (65 лет).Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) в целом более чувствительны к Клофранилу, чем пациенты других возрастов. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранила. Лечение начинать назначение 10 мг/сут. Затем постепенно, примерно в течение 10 суток суточную дозу препарата повышать до оптимального уровня, составляющего 30-50 мг, и сохранять ее на этом уровне до окончания лечения.

Обсессивно-компульсивные синдромы

Подростки в целом более чувствительны к Клофранилу, чем пациенты других возрастов. Следовательно, таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу Клофранила. Клинические данные о краткосрочной терапии у подростков и детей в возрасте от 10 лет ограничены.

Начальная доза — 25 мг/сут с увеличением в индивидуальном порядке до 3 мг/кг или 100 мг в течение первых 2 недель. Дозу можно увеличить в течение нескольких недель до 3 мг/кг или 200 мг, в зависимости от того, какая доза меньше.

Дети.

Опыта применения Клофранила для лечения детей нет.

Симптомы, развивающиеся при передозировке Клофранила, принятого внутрь, похожи на описанные при передозировке других трициклических антидепрессантов. Главными осложнениями есть нарушения со стороны деятельности сердца и неврологические расстройства. У детей случайный прием препарата внутрь необходимо расценивать как очень серьезный случай, который может привести к летальному исходу, независимо от принятой дозы.

Симптомы обычно возникают в течение 4 ч после приема препарата и достигают максимальной выраженности через 24 ч. Вследствие медленного всасывания (антихолинергическое действие препарата) длительность периода полувыведения и гепатоэнтеральной рециркуляции активного вещества, то есть периода возможных проявлений передозировки, достигает 4-6 дней.

В связи с передозировкой таблеток кломипрамина гидрохлорида с замедленным высвобождением сообщалось о редких случаях фармакобезоаров (сгустков непереваренного или неусвояемого вещества) различной тяжести, в том числе с летальным исходом. Фармакобезоар может быть рентгеноконтрастным, что означает невозможность исключения этого диагноза на основе радиологического подтверждения (рентгенологически или КТ-сканирование). Образование фармакобезоара может привести к медленному непрерывному высвобождению и абсорбции кломипрамина, что может привести к осложнениям в случае передозировки, не исключая летального исхода через часы после приема препарата и начального лечения с помощью промывания желудка и активированного угля. Поскольку промывание желудка может быть неэффективным и даже может спровоцировать еще большее повышение системных уровней препарата, в особо отобранной популяции пациентов следует рассмотреть целесообразность физического удаления безоара эндоскопическими или хирургическими методами. В результате редкости случаев такого рода клинические данные по оптимальному лечению, с учетом как симптомов и состояния пациента, так и уровня действующего вещества и размера и расположения фармакобезоара, недостаточны.

Проявления передозировки:

Со стороны центральной нервной системы: сонливость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, возбуждение, усиление рефлексов, ригидность мышц, хореоатетоидные движения, судороги. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, связанные с серотониновым синдромом (например, гиперпирексия, миоклонус, делирий и кома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, удлинение интервала QT и аритмии с двунаправленной желудочковой тахикардией, нарушение внутрисердечной проводимости, шок, сердечная недостаточность; очень редко – остановка сердца.

Кроме того, возможны угнетение дыхания, депрессия, цианоз, рвота, лихорадка, мидриаз, повышение потоотделения, олигурия или анурия.

Лечение.Специфического антидота не существует. Лечение преимущественно симптоматическое и поддерживающее.

При подозрении на передозировку Клофранила, особенно у детей, пациента следует госпитализировать и внимательно наблюдать за ним в течение 72 часов.

В качестве лечения интоксикации высокими дозами таблеток трициклических антидепрессантов со стандартным высвобождением рекомендуется первичная дезактивация активированным углем или промывание желудка в течение 1 ч после приема. Учитывая повышенный риск судорог, активированный уголь имеет преимущества над промыванием желудка. Пациентам с тяжелой интоксикацией или частичной потерей защитных рефлексов следует сначала провести интубацию трахеи с помощью трубки. Повторное применение перорального активированного угля может быть эффективным для ускоренного выведения (вторичной дезактивации) некоторых трициклических антидепрессантов. Гемодиализ не является эффективным методом вторичной дезактивации.

Пациентам с гипотензией и/или желудочковой аритмией с расширением комплекса QRS на ЭКГ (>100 мсек) показано применение раствора бикарбоната натрия (1 ммоль/кг) в виде болюсной инъекции или короткой инфузии (5 мин). Процедура может быть повторена до повышения АД и нормализации ЭКГ, но только до максимального рН артериальной крови - 7,55. Может потребоваться внутривенное введение лидокаина. Пациентам с брадиаритмией показана временная установка водителя ритма. При двунаправленной желудочковой тахикардии рекомендуется внутривенная инъекция в разовой дозе 0,5-1,5 г сульфата магния.

Пациентам с судорогами – внутривенное введение бензодиазепинов.

Больным с запятой и/или дыхательной недостаточностью – интубация и искусственное дыхание.

Гипервентиляцию можно использовать для повышения рН артериальной крови только тогда, когда сопутствующее применение бикарбонатов (риск тяжелого алкалоза).

Из-за влияния на сердце пиридостигмин и физостигмин противопоказаны при лечении периферических и центральных антихолинергических симптомов.

Нежелательные явления, возникающие, как правило, слабовыраженные и транзиторные, исчезают в ходе продолжения лечения или после снижения дозы Клофранила. Они не всегда связаны с уровнем активного вещества в плазме крови или с его дозой. Некоторые нежелательные явления, такие как общая слабость, нарушение сна, волнение, чувство тревожности, запор, сухость во рту, часто бывает затруднительно отличить от проявлений депрессии.

При развитии серьезных побочных реакций со стороны нервной системы или психического статуса Клофранил следует отменить.

Пациенты пожилого возраста особенно чувствительны к изменениям со стороны нервной, сердечно-сосудистой системы, психической сферы, а также к антихолинергическому действию Клофранила. Метаболизм и выведение лекарственных средств в этом возрасте может замедляться, что приводит к повышению концентраций препаратов в плазме крови даже при применении средних терапевтических доз.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: очень часто (> 1/10); часто

(от> 1/100 к > 1/1000 к > 1/10000 к

Психические расстройства:

Очень часто – головокружение, транзиторная утомляемость, беспокойство, повышение аппетита;

Часто – растерянность, дезориентация, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, возбуждение, нарушение сна, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, нарушение концентрации внимания, бессонница, ночные кошмары;

Нечасто – активация симптомов психоза.

Со стороны нервной системы:

Очень часто – головокружение, тремор, головные боли, миоклонус;

Часто – делирий, нарушение речи, парестезии, мышечная слабость, повышение тонуса мышц; нечасто – судороги, атаксия;

Очень редко – изменения на электроэнцефалограмме, гиперпирексии, экстрапирамидные симптомы (включая дискинезию), медикаментозная лихорадка, нейролептический злокачественный синдром.

Со стороны сердца:

Часто – синусовая тахикардия, сердцебиение, клинически незначимые изменения на ЭКГ (например интервала ST или зубца Т) у пациентов, не имеющих заболеваний сердца;

Нечасто – аритмии, повышение АД;

Очень редко – нарушение внутрисердечной проводимости (например расширение комплекса QRS, увеличение интервала QT, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса), двунаправленная желудочковая тахикардия, особенно у пациентов с гипокалиемией.

Со стороны сосудистой системы:

Часто – ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто – сухость во рту, запор;

Часто – тошнота;

Нечасто – рвота, дискомфорт в животе, диарея, снижение аппетита, потеря аппетита, дисгевзия.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто – повышение уровня трансаминаз в крови;

Очень редко – гепатит с желтухой или без нее.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – аллергические дерматиты (сыпь, крапивница), фотосенсибилизация, зуд;

Очень редко – местные реакции после внутривенных инъекций (тромбофлебит, лимфангит, ощущение жара и аллергические кожные реакции), отеки (местные или общие), выпадение волос.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Очень редко – задержка мочи и задержка жидкости в организме.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Часто – нарушение либидо и потенции, эректильная дисфункция;

Нечасто – галакторея, аменорея, увеличение грудных желез.

Со стороны эндокринной системы:

Очень часто – сухость во рту, повышенная потливость, нарушение мочевыделения;

Часто – приливы, мидриаз;

Очень редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания:

Очень часто: увеличение массы тела.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко – аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее, системные анафилактические/анафилактоидные реакции, включая артериальную гипотензию.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Очень редко – лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, эозинофилия, пурпура.

Со стороны органов зрения:

Очень часто – нарушение аккомодации, нечеткость зрения;

Очень редко – глаукома

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Часто – звон в ушах.

Остальные. После внезапной отмены или быстрого снижения дозы Клофранила иногда возникают следующие симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, бессонница, головная боль, раздражительность, тревожность.

Побочные явления, определенные на основании спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового наблюдения

Поскольку размер охватываемой популяции неизвестен, частоту этих реакций достоверно определить невозможно.

Со стороны нервной системы:

Серотониновый синдром, экстрапирамидные симптомы (в том числе акатизия и поздняя дискинезия).

Со стороны мышечно-скелетной системы:

Рабдомиолиз (как усложнение злокачественного нейролептического синдрома).

Исследование: Гиперпролактинемия.

Эпидемиологические исследования, проведенные главным образом с участием пациентов в возрасте ≥50 лет, свидетельствовали о повышенном риске переломов костей у пациентов, получающих SSRI и трициклические антидепрессанты. Механизм, обуславливающий данный риск, неизвестен.

4 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в стрипе, по 5 стрипов в картонной упаковке.

По рецепту.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.

Адрес

Сурвей № 214, Участок № 20, Гавт. Индл. Эрия, Фаза II, Пипариа, Сильвасса – 396230, У. Т. Дадра и Нагар Хавели, Индия.