Калквенс таблетки по 100 мг №60 (6 блістерів х 10 таблеток)

діюча речовина: акалабрутинібу малеат (acalabrutinib maleate);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 129 мг акалабрутинібу малеату, що еквівалентно 100 мг акалабрутинібу;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію стеарилфумарат; покриття таблетки: гіпромелоза, коповідон, титану діоксид, макрогол 3350, тригліцериди середнього ланцюга, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетка, вкрита плівковою оболонкою, помаранчевого кольору, з тисненням АСА 100 з одного боку.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази. Акалабрутиніб. Код ATX L01EL02.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Акалабрутиніб – це селективний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (ТКБ). ТКБ є сигнальною молекулою антигенних рецепторів В-клітин (ВКР) та рецептора цитокінів. У B-клітинах передача сигналів за допомогою ТКБ сприяє виживанню та проліферації B-клітин і необхідна для клітинної адгезії, міграції та хемотаксису.

Акалабрутиніб та його активний метаболіт АСР-5862 формують ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком в активному центрі ТКБ, що призводить до необоротної інактивації ТКБ з мінімальними нецільовими взаємодіями.

Фармакодинамічний ефект

У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями при отриманні акалабрутинібу у дозі 100 мг двічі на добу медіана зв’язування ТКБ у рівноважному стані в периферичній крові ≥ 95 % зберігалася понад 12 годин, що призводило до інактивації ТКБ протягом рекомендованого інтервалу між прийомом доз лікарського засобу.

Електрофізіологія серця

Вплив акалабрутинібу на інтервал QTc був оцінений у 46 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійному сліпому поглибленому дослідженні QT із застосуванням плацебо і позитивного контролю. У надтерапевтичній дозі, яка в 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу, Калквенс не призводив до клінічно значущого збільшення інтервалу QT/QTc (наприклад, не перевищував або дорівнював 10 мс) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти з раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ)

Калквенс як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії або в комбінації з обінутузумабом для лікування раніше не лікованого ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ELEVATE-TN) за участю 535 пацієнтів. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс + обінутузумаб, Калквенс як монотерапія або обінутузумаб + хлорамбуцил. У дослідження ELEVATE-TN були включені пацієнти віком від 65 років або пацієнти віком від 18 до 65 років із супутніми захворюваннями, при цьому 27,9 % пацієнтів мали КК < 60 мл/хв. У 16,1 % пацієнтів віком до 65 років середній бал за шкалою CIRS-G становив 8. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

• Калквенс + обінутузумаб (Калквенс + О): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з дня 1 циклу 1, до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Обінутузумаб приймали, починаючи з дня 1 циклу 2, протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 2, а потім 1000 мг у день 1 циклів 3–7. Кожний цикл тривав 28 днів.

• Калквенс як монотерапія: Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.

• Обінутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обінутузумаб і хлорамбуцил застосовували протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 1, а потім 1000 мг у день 1 циклів 2–6. Хлорамбуцил у дозі 0,5 мг/кг отримували в дні 1 та 15 циклів 1–6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та географічним регіоном (Північна Америка та Західна Європа проти інших регіонів). Після підтвердження прогресування захворювання 45 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 1 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 1. Вихідні характеристики пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ (у дослідженні ELEVATE-TN)

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) пацієнтів, які отримували Калквенс + О, у порівнянні з пацієнтами, які отримували О + ХЛ, за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 28,3 місяця ВБП пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ за оцінкою НЕК у групі, яка отримувала Калквенс + О, показала статистично значуще зниження ризику прогресування захворювання або смерті на 90 % порівняно з групою, яка отримувала комбінацію О + ХЛ. Результати оцінки ефективності наведені в таблиці 2.

Таблиця 2. Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК
(у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; н. д. – не досягнуто; ПВн – повна відповідь із неповним відновленням параметрів крові; ЧВn – часткова нодулярна відповідь; ЧВ – часткова відповідь.

^* За оцінкою НЕК.

^† На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

^a Медіана ЗВ не була досягнута в обох групах.

Результати ВБП для схем лікування, що включають Калквенс з обінутузумабом або без нього, були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП для схем лікування, що включали Калквенс з обінутузумабом або без нього, становило 0,08 [95 % ДІ (0,04, 0,15)] порівняно з 0,13 [95 % ДІ (0,08, 0,21)] для схеми обінутузумаб + хлорамбуцил.

Таблиця 3. Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженні ELEVATE-TN)

За довгостроковими даними медіана спостереження становила 58,2 місяця для групи Калквенс + О, 58,1 місяця для групи Калквенс як монотерапія та 58,2 місяця для групи О + ХЛ. Медіана ВБП за оцінкою дослідника для групи Калквенс + О та Калквенс як монотерапія не була досягнута та становила 27,8 місяця у групі О + ХЛ. На момент останнього припинення збору даних усього 72 пацієнти (40,7 %), які спочатку були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. Медіана загальної виживаності не була досягнута в жодній групі, загальна кількість смертей становила 76: 18 (10,1 %) у групі Калквенс + О, 30 (16,8 %) у групі монотерапії Калквенс і 28 (15,8 %) у групі О + ХЛ.

Таблиця 4. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності у пацієнтів з ХЛЛ
(у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; н. д. – не досягнуто, ПЗ – прогресування захворювання.

* 95 % довірчий інтервал на основі оцінки за методом Каплана – Мейєра.

^† Оцінка на основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса для відношення ризиків (95 % ДІ), стратифікованої за статусом делеції 17p (так чи ні).

Рисунок 1. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) (у дослідженні ELEVATE-TN)

Час від рандомізації (місяців)

Пацієнти з раніше не лікованим ХЛЛ – терапія фіксованої тривалості

Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього для лікування раніше не лікованого ХЛЛ були оцінені у ході рандомізованого багатоцентрового відкритого дослідження фази 3 (AMPLIFY) за участю 867 пацієнтів. Пацієнти отримували Калквенс плюс венетоклакс, Калквенс плюс венетоклакс та обінутузумаб чи хімієімунотерапію на вибір дослідника, або FCR (флударабін плюс циклофосфамід плюс ритуксимаб), або BR (бендамустин плюс ритуксимаб). У дослідження AMPLIFY були включені пацієнти віком від 18 років, які раніше не лікувалися від ХЛЛ, без делеції del(17p) або мутації TP53. Пацієнтам у випробуванні дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби, крім варфарину та інших антагоністів вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

· Калквенс (акалабрутиніб) плюс венетоклакс (AV): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, протягом 14 циклів чи до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. У перший день 3-го циклу пацієнти розпочали 5‑тижневий графік титрування дози венетоклаксу, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи дозу щотижня до 50 мг, 100 мг, 200 мг і зрештою до 400 мг один раз на добу. Венетоклакс вводили протягом 12 циклів. Кожний цикл тривав 28 днів.

· Калквенс (акалабрутиніб) плюс венетоклакс плюс обінутузумаб (AVO): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, протягом 14 циклів чи до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. У перший день 3-го циклу пацієнти розпочали 5‑тижневий графік титрування дози венетоклаксу, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи дозу щотижня до 50 мг, 100 мг, 200 мг і зрештою до 400 мг один раз на добу. Венетоклакс вводили протягом 12 циклів. Обінутузумаб у загальній дозі 1000 мг застосовували у перший день або перший і другий день (100 мг у перший день та 900 мг у перший або другий день), 8-й та 15-й день циклу 2, а потім 1000 мг у перший день циклів 3–7. Кожний цикл тривав 28 днів.

· Вибір дослідником хімієімунотерапії (FCR/BR):

Флударабін плюс циклофосфамід плюс ритуксимаб (FCR): флударабін (25 мг/м²) та циклофосфамід (250 мг/м²) вводили у дні 1–3 протягом максимум 6 циклів. Ритуксимаб вводили в дозі 375 мг/м² у перший день циклу 1 та у дозі 500 мг/м² у перший день циклів 2–6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Бендамустин плюс ритуксимаб (BR): бендамустин у дозі 90 мг/м² вводили у перший та другий дні максимум до 6 циклів. Ритуксимаб вводили в дозі 375 мг/м² у перший день циклу 1 та у дозі 500 мг/м² у перший день циклів 2–6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Стратифікацію пацієнтів проводили за віком (> 65 років або ≤ 65 років), статусом мутацій IGHV (варіабельної ділянки важкого ланцюга імуноглобуліну) (наявність або відсутність мутацій), стадією Rai (високий ризик [≥ 3] чи невисокий ризик) та географічним регіоном (Північна Америка та Західна Європа порівняно з іншими регіонами). У таблиці 5 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 5. Характеристики на вихідному рівні (у дослідженні AMPLIFY) пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) для групи AV порівняно з хімієімунотерапією за вибором дослідника (FCR/BR), оцінена за критеріями IWCLL 2018. Додатковими кінцевими точками ефективності були виживаність без прогресування (ВБП) у групі AVO порівняно з групою вибору дослідника (FCR/BR) за оцінкою НЕК, а також загальна виживаність (ЗВ) як у групі AV, так і в групі вибору дослідника (FCR/BR), а також в групі AVO порівняно з групою вибору дослідника (FCR/BR).

Результати оцінювання ефективності наведено в таблиці 6. Криву Каплана ‒ Мейєра для ВБП за оцінкою НЕК наведено на рисунку 2.

Таблиця 6. Результати оцінювання ефективності у пацієнтів (дослідження AMPLIFY) з раніше не лікованим ХЛЛ

Рисунок 2. Крива Каплана ‒ Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (популяція з призначеним лікуванням) за оцінкою НЕК (у дослідженні AMPLIFY)

Пацієнти з ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс для лікування рецидивуючого або рефрактерного ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ASCEND) за участю 310 пацієнтів, які отримали принаймні один курс терапії, що не включав інгібітори BCL-2 або інгібітори рецепторів В-клітин. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс як монотерапія або іделалісиб + ритуксимаб чи бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували:

• Калквенс у дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності або

• На вибір дослідника:

o Іделалісиб у дозі 150 мг двічі на добу в комбінації з ритуксимабом у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно у день 1 першого циклу, потім у дозі 500 мг/м² внутрішньовенно кожні 2 тижні до отримання 4 доз, а потім кожні 4 тижні до отримання 3 доз, що загалом відповідає 8 інфузіям.

o Бендамустин у дозі 70 мг/м² (у дні 1 та 2 кожного 28-денного циклу) у комбінації з ритуксимабом (375 мг/м² / 500 мг/м²) у день 1 кожного 28-денного циклу протягом періоду до 6 циклів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та кількістю отриманих курсів терапії (1–3 проти ≥ 4). Після підтвердження прогресування захворювання 35 пацієнтів, які були рандомізовані на вибір дослідника для отримання комбінації іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 7 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 7. Вихідні характеристики пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Первинною кінцевою точкою була ВБП за оцінкою НЕК відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 16,1 місяця ВБП показала статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання на 69 % у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 8. Криві Каплана-Мейєра для ВБП наведено на рисунку 2.

Таблиця 8. Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК
(у дослідженні ASCEND)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; н. д. – не досягнуто; ПВн – повна відповідь із неповним відновленням параметрів крові; ЧВn – часткова нодулярна відповідь; ЧВ – часткова відповідь; ПЗ – прогресування захворювання.

* За оцінкою НЕК.

^a Медіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило < 0,6089.

** ПВн та ЧВn становлять 0.

^† На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 3. Крива Каплана – Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для лікарського засобу Калквенс були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП становило 0,27 [95 % ДІ (0,17, 0,44)].

Таблиця 9. Аналіз ВБП за оцінкою НЕК у підгрупах (у дослідженні ASCEND)

При остаточному аналізі з медіаною спостереження 46,5 місяця для лікарського засобу Калквенс та 45,3 місяця для комбінації ІР/БР зниження ризику прогресування захворювання або смерті, оціненого дослідником, на 72 % спостерігалося у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Медіана ВБП за оцінкою дослідника не була досягнута у групі Калквенс і становила 16,8 місяця у групі ІР/БР. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності наведено в таблиці 10. Криві Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника наведено на рисунку 4.

Таблиця 10. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності при остаточному аналізі у пацієнтів з ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

ДІ – довірчий інтервал; ВР – відношення ризиків; н. д. – не досягнуто; ПЗ – прогресування захворювання.

* За оцінкою дослідника.

^a Медіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило 0,0783

^† На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 4. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ
(у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для лікарського засобу Калквенс при остаточному аналізі були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику, та відповідали результатам первинного аналізу.

Пацієнти з раніше не лікованою МКЛ

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс пацієнтам з раніше не лікованою мантійноклітинною лімфомою (МКЛ) оцінювалися в рамках дослідження ECHO — рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового дослідження фази 3. До дослідження ECHO було включено 598 пацієнтів віком від 65 років з підтвердженою раніше не лікованою МКЛ.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 на 2 групи і отримували:

· Група, що застосовувала Калквенс плюс бендамустин та ритуксимаб (Калквенс + BR): Калквенс у дозі 100 мг вводили двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, безперервно. Бендамустин у дозі 90 мг/м² вводили внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1-й та 2-й дні кожного з шести 28-денних циклів; а ритуксимаб у дозі 375 мг/м² вводили внутрішньовенно у перший день кожного циклу з шести 28-денних циклів. Калквенс + BR вводили протягом максимум 6 циклів лікування (індукційна терапія).

· Група плацебо плюс бендамустин та ритуксимаб (плацебо + BR): плацебо вводили двічі на добу, починаючи з першого дня циклу 1, безперервно. Бендамустин у дозі 90 мг/м² вводили внутрішньовенно протягом 30 хвилин у 1-й та 2-й дні кожного з шести 28-денних циклів; а ритуксимаб у дозі 375 мг/м² вводили внутрішньовенно у перший день кожного циклу з шести 28-денних циклів. Плацебо + BR вводили протягом максимум 6 циклів лікування (індукційна терапія).

Введення лікарського засобу Калквенс або плацебо тривало до прогресування захворювання або досягнення неприйнятного ступеня токсичності. Після індукційної терапії пацієнти, які досягали відповіді (часткової відповіді або повної відповіді), отримували підтримуючу терапію ритуксимабом у дозі 375 мг/м² у перший день кожного другого циклу, максимум 12 додаткових доз до 30-го циклу. Пацієнти, рандомізовані в групу плацебо + BR, у яких було підтверджено прогресування захворювання (ПЗ), могли перейти на монотерапію лікарським засобом Калквенс у дозі 100 мг двічі на добу до другого прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Рандомізацію пацієнтів проводили за географічним регіоном (Північна Америка порівняно із Західною Європою порівняно з іншими країнами) та спрощеною шкалою MIPI (Міжнародний прогностичний індекс мантійноклітинної лімфоми) (0‒3 проти 4‒5 проти 6‒11).

Медіана віку становила 71 рік (65‒86), 70,7 % пацієнтів становили чоловіки, 78,3 % представники європеоїдної раси, 93,1 % пацієнтів мали функціональний статус 0‒1 за шкалою ECOG. Спрощена оцінка MIPI була низькою (0–3) у 33,1 %, середньою (4–5) у 42,8 % та високою (6–11) у 24,1 % пацієнтів. Загалом у 37,7 % пацієнтів об’єм пухлини був ≥ 5 см, а у 86 % — IV стадія хвороби за класифікацією Анн-Арбор. Агресивні варіанти МКЛ, такі як бластоїдна та плеоморфна форми, спостерігалися у 7,7 % та 5,5 % пацієнтів відповідно. Загалом 47,8 % пацієнтів мали показник Ki-67 ≥ 30 %. Вихідні характеристики були подібними для обох груп.

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до класифікації Лугано 2014 року для неходжкінської лімфоми (НХЛ) у пацієнтів з раніше не лікованою МКЛ. Крім того, НЕК також оцінювала загальну частоту відповіді (ЗЧВ).

Виживаність без прогресування (ВБП) оцінювалася НЕК з медіаною періоду спостереження 49,8 місяців.

З урахуванням додаткових 6 місяців спостереження після первинного аналізу ВБП та медіани спостереження 63,0 місяця медіана загальної виживаності не була досягнута в жодній з груп. Загалом було зареєстровано 218 летальних випадків: 105 (35,1 %) у групі Калквенс + BR та 113 (37,8 %) у групі плацебо + BR. Результати оцінювання ефективності наведено в Таблиці 11. Криві Каплана ‒ Мейєра для ВБП наведені на рисунку 5.

Таблиця 11. Результати оцінювання ефективності у пацієнтів з раніше не лікованою МКЛ у дослідженні ECHO

ВР ‒ відношення ризиків, ПВ ‒ повна відповідь, ЧВ ‒ часткова відповідь, НПО ‒ не підлягає оцінюванню.

* Стратифіковано за факторами стратифікації рандомізації: географічні регіони (Північна Америка, Західна Європа та інші) та спрощена оцінка MIPI (низький ризик [0–3], середній ризик [4–5], високий ризик [6–11]), зібрана за допомогою платформи IXRS. Розраховано на основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса для відношення ризиків (95 % ДІ).

^‡ Розраховано на основі стратифікованого логарифмічного рангового критерію для p-значення.

Рисунок 5. Крива Каплана ‒ Мейєра для ВБП за оцінкою НЕК у пацієнтів з раніше не лікованою МКЛ (дослідження ECHO)

Пацієнти з МКЛ, які отримали принаймні один курс терапії

Безпека та ефективність застосування Калквенсу при МКЛ були оцінені у відкритому, багатоцентровому дослідженні з однією групою фази 2 (ACE-LY-004) за участю 124 пацієнтів, які в минулому отримували лікування з приводу МКЛ. Усі пацієнти приймали Калквенс 100 мг перорально двічі на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту. У дослідження не було включено пацієнтів, які раніше отримували лікування інгібіторами тирозинкінази Брутона (ТКБ) або BCL-2. Первинною кінцевою точкою була оцінена дослідником загальна частота відповіді (ЗЧВ) на лікування за класифікацією Лугано для неходжкінської лімфоми (НХЛ). Тривалість відповіді (ТВ) була додатковим показником ефективності. Результати ефективності за підсумковим (54 місяці) аналізом представлені у таблиці 12.

Під час підсумкового аналізу медіана віку становила 68 (від 42 до 90) років, 79,8 % учасників становили чоловіки та 74,2 % — представники європеоїдної раси. На початку лікування функціональний статус за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи (ECOG) 92,8 % пацієнтів дорівнював 0 або 1. Медіана часу з моменту встановлення діагнозу становила 46,3 місяця, а медіана кількості попередніх курсів терапії — 2 (від 1 до 5), включно з 17,7 % пацієнтів із попередньою трансплантацією стовбурових клітин. Найпоширенішими попередніми курсами терапії були схеми із застосуванням CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин [гідроксидауноміцин], вінкристин [онковін] та преднізолон) (51,6 %) та ARA-C (цитозину арабінозид) (33,9 %). На початку лікування у 37,1 % пацієнтів була принаймні одна пухлина з найдовшим діаметром ≥ 5 см, 72,6 % мали додаткові вузли, у тому числі 50,8 % — з ураженням кісткового мозку. Спрощений показник Міжнародного прогностичного індексу при мантійноклітинній лімфомі (MIPI) (який включає вік, функціональний статус за ECOG та вихідні значення активності лактатдегідрогенази та кількості лейкоцитів) був помірним у 43,5 % пацієнтів та високим у 16,9 % пацієнтів.

Таблиця 12. Загальна частота відповіді та тривалість відповіді у пацієнтів з МКЛ, які брали участьу дослідженні (ACE-LY-004), під час підсумкового аналізу через 54 місяці

ДІ — довірчий інтервал

^* 95 % точний біноміальний довірчий інтервал.

^†Включає осіб, яким не було проведено адекватної оцінки захворювання після початку дослідження.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Калквенс у всіх підгрупах педіатричної популяції для лікування зрілих В-клітинних новоутворень (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862 була вивчена в дослідженнях за участю здорових осіб та пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. Для акалабрутинібу характерна дозозалежність, при цьому фармакокінетичні показники як акалабрутинібу, так і ACP-5862 є майже лінійними в діапазоні доз від 75 до 250 мг. За даними популяційного фармакокінетичного моделювання фармакокінетика акалабрутинібу та АСР-5862 є подібною у пацієнтів із різними B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями (у тому числі в пацієнтів із ХЛЛ) середнє геометричне площі під кривою «концентрація–час» при досягненні рівноважного стану в розрахунку за добу (AUC_24h) для акалабрутинібу та АСР-5862 становило 1679 нг×год/мл і 438 нг/мл, а максимальна концентрація акалабрутинібу в плазмі (C_max) – 4166 нг×год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі лікарського засобу в рекомендованій дозі 100 мг двічі на добу.

Було виявлено, що таблетки Калквенс та капсули Калквенс є біоеквівалентними. Таблетки Калквенс містять акалабрутинібу малеат, сольову форму акалабрутинібу, яка демонструє вищу розчинність при високому рівні рН, ніж основа акалабрутинібу, що є діючою речовиною капсул Калквенс. Таким чином, таблетки Калквенс мають кращу абсорбцію в поєднанні з лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації акалабрутинібу та АСР-5862 в плазмі (T_max) становив 0,2–3,0 години і 0,5–4,0 години відповідно. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Калквенс становила 25 %.

Вплив їжі на акалабрутиніб

У здорових осіб прийом одноразової дози 100 мг акалабрутинібу в лікарській формі таблеток з їжею з високим вмістом жирів та калорій (приблизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 г білків) не впливав на середнє значення AUC у порівнянні з прийомом лікарського засобу натще. При цьому C_max зменшилася на 54 %, а T_max збільшився на 1–2 години.

Розподіл

Зворотне зв’язування з білками плазми людини становило 99,4 % для акалабрутинібу та 98,8 % для АСР-5862. Середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі in vitro становило 0,8 для акалабрутинібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об’єм розподілу акалабрутинібу в рівноважному стані (V_ss) становив приблизно 34 л.

Біотрансформація/метаболізм

In vitro акалабрутиніб переважно метаболізується за участю ферментів CYP3A та меншою мірою – шляхом кон’югації з глутатіоном і гідролізу амідів. АСР-5862 є основним метаболітом у плазмі крові, який надалі метаболізується переважно за рахунок CYP3A-опосередкованого окиснення і середнє геометричне експозиції (AUC) якого приблизно в 2–3 рази більше, ніж акалабрутинібу. АСР-5862 приблизно на 50 % менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиніб.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і навряд чи вплине на кліренс субстратів цих CYP.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.

Взаємодія з транспортними білками

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб і ACP-5862 є субстратами P-gp і BCRP. Однак малоймовірно, що супутнє застосування з інгібіторами BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування з інгібітором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцину, одноразова доза) призводило до збільшення C_max і AUC акалабрутинібу в 1,2 і 1,4 раза (N = 24, здорові добровольці) відповідно, що не є клінічно значущим.

Акалабрутиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентраціях. У клінічно значущих концентраціях акалабрутиніб може інгібувати BCRP у кишечнику, тоді як ACP-5862 може інгібувати MATE1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Акалабрутиніб не інгібує MATE1, а ACP-5862 не інгібує BCRP у клінічно значущих концентраціях.

Виведення

Після одноразового перорального прийому акалабрутинібу в дозі 100 мг період його напіввиведення (t_1/2) становив 1,4 години. t_1/2 активного метаболіту ACP-5862 становив приблизно 6,6 години.

Середній уявний пероральний кліренс (CL/F) у пацієнтів із B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями становив 134 л/год і 22 л/год для акалабрутинібу та АСР-5862 відповідно.

Після одноразового прийому здоровими добровольцями 100 мг акалабрутинібу, міченого радіоактивним ізотопом [¹⁴С], 84 % прийнятої дози виводилося з фекаліями, 12 % – з сечею; менше 2 % виводилося в незміненому вигляді.

Особливі категорії пацієнтів

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік (> 18 років), стать, раса (європеоїдна раса, афроамериканці) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні дослідження лікарського засобу Калквенс за участю пацієнтів віком до 18 років не проводилися.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Акалабрутиніб виводиться із сечею у мінімальному об’ємі. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів із нирковою недостатністю не проводилися.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо фармакокінетики між 408 пацієнтами з легкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 60 до 89 мл/хв/1,73 м²), 109 пацієнтами з помірною нирковою недостатністю (рШКФ від 30 до 59 мл/хв/1,73 м²) та 192 пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ більше або дорівнює 90 мл/хв/1,73 м²). Фармакокінетика акалабрутинібу не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 29 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатністю, які потребували проведення діалізу. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з рівнем креатиніну у 2,5 раза більшим за встановлену ВМН (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Акалабрутиніб метаболізується у печінці. У спеціальних дослідженнях фармакокінетики акалабрутинібу у пацієнтів з легкою (N = 6, клас А за класифікацією Чайлда – П’ю), помірною (N = 6, клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) та тяжкою (N = 8, клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю (ПН) було відзначено збільшення AUC відповідно у 1,9, 1,5 і 5,3 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (N = 6). Проте не було виявлено значущих змін з точки зору виведення лікарського засобу у пацієнтів з помірною ПН, тому її вплив, імовірно, був недооцінений у цьому дослідженні. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей між пацієнтами з легкою (N = 79) або помірною печінковою недостатністю (N = 6) (з концентрацією білірубіну в 1,5–3 рази більшою за ВМН при будь-якій активності АCT) та пацієнтами з нормальною функцією печінки (N = 613) (з концентрацією загального білірубіну та активністю ACT в межах ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Калквенс показаний як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом для лікування дорослих пацієнтів із раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які отримали принаймні один курс терапії.

Калквенс у складі комбінованої терапії з бендамустином та ритуксимабом (BR) показаний для лікування дорослих пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), і яким не показана аутологічна трансплантація стовбурових клітин (АТСК).

Калквенс показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів з рецидивуючою або рефрактерною мантійноклітинною лімфомою (МКЛ), які раніше не отримували лікування інгібітором тирозинкінази Брутона (ТКБ).

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Акалабрутиніб і його активний метаболіт переважно метаболізуються ферментом 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4), і обидві речовини є субстратами P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації акалабрутинібу в плазмі крові

Інгібітори CYP3A/P-gp

Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним інгібітором CYP3A/P-gp (200 мг ітраконазолу один раз на добу протягом 5 днів) у здорових добровольців (N = 17) призводило до збільшення C_max акалабрутинібу в 3,9 раза, а AUC – у 5 разів.

Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A/P-gp. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування сильних інгібіторів CYP3A/P-gp (наприклад кетоконазолу, коніваптану, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, ритонавіру, телапревіру, позаконазолу, вориконазолу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Одночасне застосування лікарського засобу з помірними інгібіторами CYP3A (400 мг флуконазолу як одноразова доза або 200 мг ізавуконазолу в режимі повторюваного дозування протягом 5 діб) у здорових добровольців збільшувало C_max і AUC акалабрутинібу від 1,4 до 2 разів, тоді як C_max і AUC його активного метаболіту ACP-5862 зменшилися від 0,65 раза до 0,88 раза порівняно з тим, коли акалабрутиніб застосовувався окремо. У разі застосування комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації акалабрутинібу в плазмі крові

Індуктори CYP3A

Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним індуктором CYP3A (600 мг рифампіцину один раз на добу протягом 9 днів) у здорових добровольців (N = 24) призводило до зменшення C_max акалабрутинібу на 68 %, а AUC – на 77 %.

Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами активності CYP3A (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном). Слід уникати супутнього застосування звіробою, оскільки він може непередбачувано знизити концентрацію акалабрутинібу в плазмі крові.

Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового соку

Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці акалабрутинібу при одночасному застосуванні 100 мг акалабрутинібу в лікарській формі таблеток з інгібітором протонної помпи (20 мг рабепразолу двічі на добу протягом 3 днів). Таблетки акалабрутинібу можна застосовувати разом із лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку (інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антацидні лікарські засоби), на відміну від капсул акалабрутинібу, при застосуванні яких спостерігається погіршення всмоктування у разі застосування лікарських засобів, що знижують кислотність шлункового соку.

Діючі речовини, концентрація яких в плазмі крові може змінюватися через застосування лікарського засобу Калквенс

Субстрати CYP3A

На підставі даних досліджень in vitro не можна виключити, що акалабрутиніб інгібує CYP3A4 у кишечнику та може збільшувати експозицію субстратів CYP3A4, чутливих до метаболізму CYP3A, в кишечнику. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні акалабрутинібу з пероральними субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (таких як циклоспорин, ерготамін, пімозид).

Вплив акалабрутинібу на субстрати CYP1A2

Дослідження in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб індукує CYP1A2. Супутнє застосування акалабрутинібу із субстратами CYP1A2 (наприклад з теофіліном, кофеїном) може знизити їхню експозицію.

Вплив акалабрутинібу та його активного метаболіту ACP-5862 на систему транспорту лікарського засобу

При супутньому застосуванні субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (наприклад метотрексату) акалабрутиніб може збільшувати їхню експозицію через пригнічення цього білка в кишечнику (див. розділ «Фармакокінетика»). Щоб звести до мінімуму можливість взаємодії у шлунково-кишковому тракті, пероральні субстрати BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як метотрексат, слід приймати принаймні за 6 годин до або після прийому акалабрутинібу.

АСР-5862 може збільшувати експозицію субстратів білка екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (МАТЕ1) (наприклад метформіну) при їх супутньому застосуванні через пригнічення МАТЕ1 (див. розділ «Фармакокінетика»). У разі супутнього прийому лікарських засобів з MATE1-залежним розподілом (наприклад метформіну) необхідне ретельне спостереження за станом пацієнта щодо виявлення змін переносимості внаслідок підвищення експозиції супутнього лікарського засобу на тлі прийому лікарського засобу Калквенс.

Кровотечі

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію та в комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігалися масивні кровотечі, в тому числі кровотечі з ураженням центральної нервової системи та шлунково-кишкові кровотечі, деякі з летальним наслідком. Ці кровотечі спостерігалися як у пацієнтів із тромбоцитопенією, так і без неї. Загалом менш тяжкі кровотечі включали утворення синців і петехій (див. розділ «Побічні реакції»).

Механізм розвитку кровотеч до кінця не вивчений.

У пацієнтів, які приймають антитромботичні лікарські засоби, може бути підвищений ризик розвитку кровотеч. У разі необхідності одночасного застосування акалабрутинібу та антитромботичних лікарських засобів це слід робити з обережністю, а пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак кровотеч. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід приймати одночасно з лікарським засобом Калквенс.

Слід враховувати користь та ризики тимчасового припинення прийому лікарського засобу Калквенс на період щонайменше 3 днів до та після хірургічного втручання.

Інфекції

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію та в комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігалися інфекції (бактеріальні, вірусні або грибкові) тяжкого ступеня, включаючи летальні. Ці інфекції переважно виникали за відсутності нейтропенії, причому нейтропенічна інфекція була зареєстрована у 10,1 % пацієнтів, які отримували монотерапію, та у 26,8 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію. Спостерігалися випадки інфекцій, спричинених реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ), оперізуючого герпесу, аспергільозом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»).

Реактивація вірусів

У пацієнтів, які отримували Калквенс, спостерігалися випадки реактивації вірусу гепатиту B. До початку отримання лікарського засобу Калквенс повинен бути встановлений статус вірусу гепатиту B (ВГВ). Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В перед початком лікування слід проконсультуватися з гепатологами. Стан таких пацієнтів слід контролювати і лікувати згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

У пацієнтів, які отримували Калквенс на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії, спостерігалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), деякі з летальними наслідками. Лікарям слід враховувати ризик розвитку ПМЛ при диференціальній діагностиці пацієнтів з новими неврологічними, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами або на тлі їх погіршення. У разі підозри на розвиток ПМЛ слід провести відповідні діагностичні обстеження та призупинити терапію лікарським засобом Калквенс доти, доки наявність ПМЛ не буде виключена. При наявності будь-яких сумнівів слід розглянути можливість направлення до невролога та проведення відповідних діагностичних обстежень на ПМЛ, включаючи МРТ, бажано з контрастуванням, аналіз спинномозкової рідини (СМР) на ДНК JC-вірусу (поліомавірус) і повторні неврологічні обстеження.

Для пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення опортуністичних інфекцій слід розглянути можливість проведення профілактичних заходів. Стан пацієнтів слід контролювати для виявлення ознак і симптомів інфекції та проводити необхідну терапію відповідно до прийнятої практики.

Цитопенія

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію та в комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігалися випадки цитопенії 3 або 4 ступеня тяжкості, включаючи нейтропенію, анемію та тромбоцитопенію, зумовлені лікуванням. Слід виконувати розгорнуті аналізи крові відповідно до медичних показань (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші первинні злоякісні новоутворення

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію та в комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігалися інші первинні злоякісні новоутворення, включаючи шкірні та не пов’язані зі шкірою злоякісні новоутворення. Часто спостерігалися випадки розвитку раку шкіри. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно розвитку раку шкіри та рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці (див. розділ «Побічні реакції»).

Фібриляція передсердь

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію та в комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігалася фібриляція/мерехтіння передсердь. Стан пацієнтів слід контролювати з метою виявлення симптомів фібриляції та мерехтіння передсердь (таких як пальпітація, запаморочення, непритомність, біль у грудній клітці, задишка) і проводити ЕКГ відповідно до медичних показань (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких на тлі терапії лікарським засобом Калквенс розвивається фібриляція передсердь, слід провести ретельну оцінку ризику розвитку тромбоемболічної хвороби. Для пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоемболічної хвороби слід розглянути проведення ретельно контрольованої терапії антикоагулянтами й альтернативні лікарському засобу Калквенс варіанти терапії.

Синдром лізису пухлини

Під час лікування лікарським засобом Калквенс було зареєстровано випадки синдрому лізису пухлини (СЛП). Пацієнтів, які вважаються такими, що мають ризик розвитку СЛП (наприклад, наявність об’ємного пухлинного утворення на початку дослідження), слід оцінити на предмет можливого ризику СЛП та ретельно спостерігати за їхнім станом згідно з клінічними показаннями.

Інтерстиціальна хвороба легень / пневмоніт

У пацієнтів, які отримували лікарський засіб Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом при МКЛ, повідомлялося про випадки інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) / пневмоніту. Слід стежити за станом пацієнтів щодо появи легеневих симптомів, які вказують на ІХЛ / пневмоніт (таких як кашель, задишка або гіпоксія), та лікувати ІХЛ / пневмоніт за клінічними показаннями.

Інші лікарські засоби

Супутнє застосування сильних інгібіторів CYP3A з лікарським засобом Калквенс призводить до збільшення експозиції акалабрутинібу в плазмі крові та, відповідно, підвищує ризик токсичності. І навпаки, супутнє застосування індукторів CYP3A призводить до зменшення експозиції лікарського засобу Калквенс у плазмі крові, тому існує ризик недостатньої ефективності лікування. Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких інгібіторів (наприклад протиінфекційних лікарських засобів упродовж не більше семи днів). За станом пацієнтів, які приймають помірний інгібітор CYP3A, слід уважно спостерігати з метою виявлення ознак токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP3A4 через ризик недостатньої ефективності лікування.

Калквенс містить натрій

В 1 дозі цього лікарського засобу міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом

Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом рекомендується уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Калквенс.

Застосування у період вагітності

Дані щодо застосування акалабрутинібу вагітними жінками відсутні або обмежені. Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що експозиція акалабрутинібу під час вагітності може становити небезпеку для плода. У щурів спостерігалася дистоція (важкі або тривалі пологи), а введення вагітним кролям призводило до сповільнення росту плода.

Калквенс не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме акалабрутинібом.

Застосування у період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє акалабрутиніб у грудне молоко людини. Дані щодо впливу акалабрутинібу на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, або на вироблення грудного молока відсутні. Акалабрутиніб та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці щурів. Неможливо виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Жінкам рекомендується уникати годування груддю на період прийому лікарського засобу Калквенс і протягом 2 днів після отримання останньої дози.

Фертильність

Дані щодо впливу лікарського засобу Калквенс на репродуктивну функцію людини відсутні. Результати доклінічного дослідження акалабрутинібу на самцях і самицях щурів не показали негативного впливу на їхню репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб Калквенс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак під час терапії акалабрутинібом можуть виникати стомлюваність та запаморочення, і при наявності цих симптомів пацієнтам слід порадити не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізмами, доки симптоми не зникнуть.

Цей лікарський засіб має призначатися і застосовуватися лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Калквенс як монотерапії або в комбінації з іншими лікарськими засобами становить 100 мг акалабрутинібу двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг).

Інтервал між прийомом доз лікарського засобу Калквенс повинен становити приблизно 12 годин.

Що стосується комбінованих схем лікування, то слід звернутися до інформації про дозування кожного лікарського засобу у відповідних інструкціях (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Калквенс як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом

Застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії або в комбінації з обінутузумабом необхідно продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту.

Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього

Лікування лікарським засобом Калквенс у поєднанні з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього слід продовжувати до прогресування захворювання, неприйнятної токсичності або завершення 14 циклів лікування (кожен цикл триває 28 днів).

Калквенс слід вводити в 1-й день 1-го циклу загалом протягом 14 циклів. Венетоклакс слід вводити в 1-й день 3-го циклу загалом протягом 12 циклів, починаючи з дози 20 мг та збільшуючи дозу щотижня до 50 мг, 100 мг, 200 мг та зрештою до 400 мг.

Якщо Калквенс призначають у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом, обінутузумаб слід вводити у дозі 100 мг у 1-й день 2-го циклу, а потім у дозі 900 мг, які можна ввести у 1-й або 2-й день. Обінутузумаб вводять у дозі 1000 мг на 8-й та 15-й день 2-го циклу, а потім у дозі 1000 мг на 1-й день циклів 3‒7. Обінутузумаб вводять протягом 6 циклів.

Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом

Калквенс слід вводити в 1-й день 1-го циклу (кожен цикл триває 28 днів) до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності. Бендамустин слід вводити у дозі 90 мг/м² у 1-й та 2-й дні кожного циклу загалом 6 циклів. Ритуксимаб слід вводити у дозі 375 мг/м² у 1-й день кожного циклу загалом 6 циклів. Пацієнти, які досягли відповіді (часткової відповіді [ЧВ] або повної відповіді [ПВ]) після перших 6 циклів, можуть отримувати підтримуючу дозу ритуксимабу 375 мг/м² у 1-й день кожного другого циклу, максимум 12 додаткових доз, починаючи з 8-го циклу і до 30-го циклу.

Корекція дози

Рекомендації з корекції дози лікарського засобу Калквенс у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня у пацієнтів, які отримують монотерапію лікарським засобом Калквенс та Калквенс у комбінації з обінутузумабом, наведені в таблиці 13.

Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня у пацієнтів, які отримують лікарський засіб Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом, наведені в таблиці 14.

Таблиця 13. Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій*

* Класифікація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

Таблиця 14. Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій ≥ 3 ступеня* у пацієнтів, які отримують лікарський засіб Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом

^* Класифікація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

^† Для отримання інформації про будь-які токсичні ефекти, не зазначені в цій таблиці, зверніться до місцевої інструкції для медичного застосування бендамустину.

^‡ Розгляньте можливість застосування мієлоїдних факторів росту перед зміною дози бендамустину.

^§ Лімфопенія 4 ступеня є очікуваним наслідком лікування бендамустином та ритуксимабом. Коригування дози через лімфопенію очікується лише у випадку, якщо дослідники вважають це клінічно важливим, наприклад, у разі супутніх рецидивуючих інфекцій.

^¶ Дозу можна повторно збільшити на розсуд лікаря, якщо пацієнт добре переносить знижену дозу протягом ≥ 4 тижнів.

Зверніться до інструкції для медичного застосування кожного лікарського засобу, що використовується в комбінації з лікарським засобом Калквенс, для отримання додаткової інформації щодо лікування токсичних ефектів.

Взаємодії

Рекомендації щодо застосування лікарського засобу Калквенс з інгібіторами або індукторами CYP3A наведено в таблиці 15 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 15. Застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A

Таблетки акалабрутинібу можна застосовувати разом із лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку (інгібітори протонної помпи, антагоністи Н₂-рецепторів, антацидні лікарські засоби), на відміну від капсул акалабрутинібу, при застосуванні яких спостерігається погіршення всмоктування у разі застосування лікарських засобів, що знижують кислотність шлункового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропуск прийому дози лікарського засобу

Якщо пацієнт пропустив прийом лікарського засобу Калквенс на більш ніж 3 години, наступну дозу лікарського засобу слід прийняти в наступний звичайний запланований час. Не слід приймати додаткову дозу лікарського засобу для компенсації пропущеної дози.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам похилого віку (понад 65 років) не потрібна корекція дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Спеціальні дослідження застосування лікарського засобу за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. У клінічні дослідження лікарського засобу Калквенс включалися пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв) не потрібна корекція дози. Необхідно підтримувати належну гідратацію і періодично контролювати рівень креатиніну в сироватці крові. Калквенс слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну ˂ 30 мл/хв), тільки якщо потенційна користь є більшою за ризик, і такі пацієнти потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Відсутні дані стосовно пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебували на діалізі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за класифікацією Чайлда – П’ю або при концентрації загального білірубіну, в 1,5–3 рази вищій за верхню межу норми [ВМН], при будь-якій активності ACT) не потрібна корекція дози. Проте пацієнти з помірною печінковою недостатністю потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Калквенс пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю або при концентрації загального білірубіну, в 3 рази вищій за ВМН, при будь-якій активності ACT) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевими захворюваннями тяжкого ступеня

У клінічні дослідження лікарського засобу Калквенс не включали пацієнтів із серцевими захворюваннями тяжкого ступеня.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Калквенс призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той же час доби та незалежно від прийому їжі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Таблетки не слід розжовувати, подрібнювати, розчиняти у рідині або розділяти.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Симптоми і специфічне лікування передозування акалабрутинібом не визначені. У разі передозування пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак або симптомів побічних реакцій і, якщо потрібно, отримувати симптоматичне лікування.

Резюме профілю безпеки

Калквенс як монотерапія

Найбільш частими (≥ 20 %) побічними реакціями (ПР) будь-якого ступеня у 1478 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію, були інфекція, діарея, головний біль, м’язово-скелетний біль, утворення синців, кашель, артларгія, втомлюваність, нудота і висип. Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були інфекція, лейкопенія, нейтропенія, анемія, інші первинні злоякісні новоутворення та тромбоцитопенія

Калквенс у комбінації з обінутузумабом

Найбільш частими (≥ 20 %) ПР будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії з обінутузумабом, були інфекція, м’язово-скелетний біль, діарея, головний біль, лейкопенія, нейтропенія, кашель, втомлюваність, артралгія, нудота, запаморочення і запор. Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були лейкопенія, нейтропенія, інфекція, тромбоцитопенія та анемія.

Калквенс у комбінації з венетоклаксом

У групі застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з венетоклаксом, яка налічувала 291 пацієнта, найпоширенішими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня були інфекції, нейтропенія, головний біль, синці, діарея та м’язово-скелетний біль. Побічною реакцією на лікарський засіб ≥ 3 ступеня, про яку повідомлялося найчастіше (≥ 5 %), була нейтропенія.

Калквенс у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом

У 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом, найпоширенішими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня були інфекції, нейтропенія, головний біль, синці, діарея, нудота та м’язово-скелетний біль. Побічними реакціями ≥ 3 ступеня, про які повідомлялася найчастіше (≥ 5 %), були нейтропенія і тромбоцитопенія.

Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом

У 297 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом, найпоширенішими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня були нейтропенія, нудота, висип, діарея, м’язово-скелетний біль, головний біль, втома, блювання, запор, анемія та тромбоцитопенія. Побічними реакціями ≥ 3 ступеня, про які повідомлялося найчастіше (≥ 5 %), були нейтропенія, висип, тромбоцитопенія, анемія, пневмонія, інші первинні злоякісні новоутворення, гіпертензія та інші первинні злоякісні новоутворення, за винятком немеланомних уражень шкіри.

Зведена таблиця побічних реакцій

Нижче наведено перелік побічних реакцій (ПР), про які повідомлялось у ході клінічних досліджень, проведених за участю пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію або у складі комбінованої терапії для лікування гемобластозів. Середня тривалість застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії у наборі об’єднаних даних становила 38,2 місяця. Середня тривалість застосування лікарського засобу Калквенс пацієнтам, які отримували Калквенс у комбінації з бендамустином та ритуксимабом, становила 28,6 місяця. Середня тривалість застосування лікарського засобу Калквенс пацієнтам, які отримували Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього, становила 12,9 місяця.

Побічні реакції наведено за класами систем органів відповідно до Медичного словника з питань регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів побічні реакції наведено у порядку зменшення частоти. Категорії частоти ПР представлено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 16. Побічні реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували монотерапію акалабрутинібом (N = 1478)

^* За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних явищ Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

^† Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.

^± Представлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

^§ Представлено як значення оцінок CTCAE.

Таблиця 17. Побічні реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували комбіновану терапію акалабрутинібом (N = 1 095)

^* За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних явищ Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

^† Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.

^± Повідомлялося про один випадок із летальним наслідком.

^§ Представлено частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

^¶ Представлено як значення оцінок CTCAE.

^‡ Побічна реакція лише для групи застосування лікарських засобів Калквенс + бендамустин та ритуксимаб у дослідженні ECHO.

Опис окремих побічних реакцій

Серйозні інфекції, що виникали при лікуванні пацієнтів лікарським засобом Калквенс у комбінації з венетоклаксом з обінутузумабом або без нього

У групі застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з венетоклаксом, яка налічувала 291 пацієнта, тяжкі (≥ 3 ступеня) інфекції були зареєстровані у 12,4 % пацієнтів (найчастіше повідомлялося про COVID-19 або пневмонію, пов’язану з COVID-19). Летальні інфекції виникли у 3,1 % пацієнтів (найчастіше повідомлялося про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19).

З 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом, тяжкі (≥ 3 ступеня) інфекції були зареєстровані у 23,6 % пацієнтів (найчастіше повідомлялося про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19). Летальні інфекції виникли у 5,6 % пацієнтів (найчастіше повідомлялося про COVID-19 або пневмонію, спричинену COVID-19).

Зниження дози або припинення терапії внаслідок розвитку побічних реакцій

Із 1478 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію, 14,6 % припинили терапію внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 5,9 % пацієнтів потребували зменшення дози лікарського засобу у зв’язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали реактивацію вірусу гепатиту В, сепсис та діарею.

Із 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії з обінутузумабом, 10,8 % припинили терапію внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 6,7 % пацієнтів потребували зменшення дози лікарського засобу у зв’язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали нейтропенію, діарею та блювання.

У групі застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з венетоклаксом, яка налічувала 291 пацієнта, припинили прийом Калквенсу через побічні реакції 7,6 % пацієнтів, а 5,8 % пацієнтів було знижено дозу Калквенсу через побічні реакції. Основні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, включали пневмонію, спричинену COVID‑19, та власне COVID‑19, а побічною реакцією, що призвела до зниження дози, була нейтропенія.

З 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом, припинили прийом Калквенсу через побічні реакції 13,7 % пацієнтів, 6,3 % пацієнтів було знижено дозу Калквенсу через побічні реакції. Ці основні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, включали пневмонію, спричинену COVID‑19, та власне COVID‑19, а побічною реакцією, що призвела до зниження дози, була нейтропенія.

Із 297 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії з бендамустином та ритуксимабом, 42,8 % припинили терапію внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції, що призвели до припинення лікування, включали COVID-19, пневмонію, спричинену COVID-19, нейтропенію та пневмонію. Зменшення дози лікарського засобу у зв’язку з виникненням побічних реакцій потребували 10,1 % пацієнтів. Побічні реакції, що призвели до зниження дози, включали нейтропенію та нудоту.

Пацієнти літнього віку

Із 1478 учасників клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії 42 % становили пацієнти віком понад 65 років та віком до 75 років, а 20,6 % – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Із 223 пацієнтів, які були учасниками клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з обінутузумабом, 47 % були віком понад 65 років та віком до 75 років, а 26 % – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

У групі застосуванні лікарського засобу Калквенс у комбінації з венетоклаксом, яка налічувала 291 пацієнта, 28,9 % пацієнтів були віком більше 65 років та менше 75 років, а 4,5 % ‒ віком від 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Із 284 пацієнтів, які отримували Калквенс у комбінації з венетоклаксом та обінутузумабом, 24 % становили пацієнти віком більше 65 років та менше 75 років, а 6,3 % ‒ віком від 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

36 місяців.

Лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 8 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 7 блістерів у картонній коробці або по 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.