Адцетрис порошок д/інф. по 50 мг (флакон)

діюча речовина: брентуксимабу ведотин;

1 флакон містить 50 мг брентуксимабу ведотину;

1 мл розведеного розчину містить 5 мг брентуксимабу ведотину;

допоміжні речовини: кислота лимонна, моногідрат; натрію цитрат, дигідрат; α,α-трегалози дигідрат; полісорбат 80.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок або щільна маса.

Антинеопластичні засоби; інші антинеопластичні засоби; моноклональні антитіла. Брентуксимабу ведотин. Код АТХ L01X C12.

Фармакокінетика

Механізм дії. Брентуксимабу ведотин являє собою кон’югат антитіл з лікарським засобом, який доставляє антинеопластичного агента до CD30-позитивних пухлинних клітин, що призводить до їх апоптотичної загибелі. Результати доклінічних досліджень свідчать, що біологічна активність брентуксимабу ведотину є результатом багатоступінчастого процесу. Зв’язування кон’югата з рецептором CD30 на оболонці клітини призводить до інтерналізації комплексу кон’югат–білок CD30 (ADC-CD30), який переміщується у лізосомний відділ клітини. Всередині клітини у процесі протеолітичного розщеплення виділяється монометил ауристатин Е (ММАЕ) – єдина активна сполука. Зв’язування MMAE з тубуліном призводить до розриву мікротубулярної сітки всередині клітини, індукує зупинку клітинного циклу та спричинює апоптоз (загибель) CD30-позитивної пухлинної клітини.

При класичній лімфомі Ходжкіна (ЛХ), системній анапластичній великоклітинній лімфомі та підтипах шкірної Т-клітинної лімфоми (включаючи грибоподібний мікоз та первинну анапластичну великоклітинну лімфому шкіри) на поверхні пухлинних клітин експресується антиген CD30. Експресія не залежить від стадії хвороби, лінії терапії або трансплантаційного статусу. Внаслідок цього CD30 є мішенню для терапевтичного втручання. Через направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотин здатний долати резистентність до хіміотерапії, оскільки CD30 постійно експресується у пацієнтів, рефрактерних до багатокомпонентної хіміотерапії, незалежно від попереднього трансплантаційного статусу. Направлений на CD30 механізм дії брентуксимабу ведотину, постійна експресія CD30 при класичній ЛХ, системній анапластичній великоклітинній лімфомі та CD30-позитивній шкірній Т-клітинній лімфомі, терапевтичні характеристики та клінічні дані щодо CD30-позитивних злоякісних захворювань після застосування кількох ліній терапії забезпечують біологічне підґрунтя для застосування даного лікарського засобу пацієнтам з рецидивною та рефрактерною формою класичної ЛХ та системної анапластичної великоклітинної лімфоми, з попередньою аутологічною трансплантацією стовбурових клітин або без такої.

Не виключається і роль інших функцій, асоційованих з антитілом, в механізмі дії.

Фармакодинаміка

Кардіоелектрофізіологія. У рамках першої фази непорівняльного відкритого багатоцентрового дослідження кардіологічної безпечності проаналізовано дані щодо 46 пацієнтів із 52 з CD30-позитивними злоякісними гематологічними пухлинами, які отримували брентуксимабу ведотин (1,8 мг/кг) кожні 3 тижні. Головною метою дослідження було оцінити вплив брентуксимабу ведотину на кардіо-вентрикулярну реполяризацію та проаналізувати відхилення інтервалу QTc від базових значень у різні моменти часу у 1 циклі.

Верхня межа 90 % довірчого інтервалу для середнього впливу на інтервал QTc становила Ці дані свідчать про відсутність клінічно значущого подовження інтервалу QT у зв’язку з призначенням пацієнтам з CD30-позитивними злоякісними утвореннями брентуксимабу ведотину в дозі 1,8 мг/кг кожні 3 тижні.

Фармакокінетика

Монотерапія.

Фармакокінетичні характеристики брентуксимабу ведотину досліджували та оцінювали у ході 1-ї фази та шляхом проведення популяційного аналізу фармакокінетики за участю 314 пацієнтів. Під час клінічних досліджень брентуксимабу ведотин вводили внутрішньовенно.

Максимальні концентрації брентуксимабу ведотину спостерігались в основному в кінці введення інфузії або у вибіркові часові точки ближче до закінчення введення інфузії. Швидке зменшення концентрації у плазмі крові спостерігалось під час кінцевого періоду напіввиведення, який становить близько 4–6 днів. Концентрація препарату прямо пропорційно залежала від дози. Мінімальне накопичення або його відсутність було характерним при введенні багаторазових доз з інтервалом у три тижні, що збігалося з кінцевим періодом напіввиведення. Типова максимальна концентрація та AUC препарату після одноразового введення 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослідження становили близько 31,98 мкг/мл та 79,41 мкг/мл на день відповідно.

MMAE є головним метаболітом брентуксимабу ведотину. Середня максимальна концентрація, AUC та досягнення максимальної концентрації (Tmax) MMAE після одноразового введення дози препарату 1,8 мг/кг у 1-й фазі дослідження становили близько 4,97 нг/мл, 37,03 нг/мл на день та 2,09 дня відповідно. Концентрація MMAE зменшилась після введення багаторазових доз брентуксимабу ведотину до 50–80 % концентрації першої дози та спостерігалась на тому ж рівні при введенні наступних доз. MMAE надалі головним чином метаболізується до в однаковій мірі потужного метаболіту, проте його експозиція на порядок нижча, ніж у MMAE. Тому наявність суттєвого впливу на системну дію MMAE малоймовірна. У першому циклі вища концентрація MMAE корелювала з абсолютним зменшенням кількості нейтрофілів.

Комбінована терапія.

Фармакокінетичні характеристики препарату Адцетрис^® при застосуванні в комбінації з AVD оцінювали в одному дослідженні фази 3 за даними 661 пацієнта. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні характеристики препарату Адцетрис^® при введенні в комбінації з AVD відповідали таким при ізольованому застосуванні.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні максимальну концентрацію кон’югату в сироватці крові спостерігали ближче до завершення інфузії, а виведення відбувалось з мультиекспоненційним зниженням значення t1/2z протягом приблизно 4–5 днів. Максимальну концентрацію MMAE в плазмі крові спостерігали приблизно через 2 дні після завершення інфузії, виявлено моноекспоненційне зниження значення t1/2z протягом приблизно 3–4 днів.

Після багаторазових внутрішньовенних інфузій брентуксимабу ведотину у дозі 1,2 мг/кг з інтервалом два тижні мінімальна концентрація кон’югату та ММАЕ в стані динамічної рівноваги була досягнута в третьому циклі. Після досягнення стану динамічної рівноваги ФК характеристики кон’югату, вірогідно, не змінюються. Вміст кон’югату внаслідок накопичення (за результатами оцінки значення AUC14D в період проведення циклів 1 та 3) збільшувався в 1,27 раза. Показники експозиції ММАЕ (за результатами оцінки значення AUC14D в період проведення циклів 1 та 3) знижувались з часом приблизно на 50 %.

Фармакокінетичні характеристики препарату Адцетрис^® при застосуванні в комбінації з СНР оцінювали в одному дослідженні фази 3 за даними 223 пацієнтів (SGN35-014). Після багаторазових внутрішньовенних інфузій препарату Адцетрис^® у дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні фармакокінетичні характеристики кон’югату та ММАЕ були подібними таким при монотерапії.

Розподіл. У ході досліджень in vitro зв’язування MMAE з білками плазми крові становило 68–82 %. Дуже малоймовірно, що MMAE буде витісняти препарати з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові або буде витіснятися такими препаратами. У ході досліджень in vitro MMAE виступав як субстрат та не інгібував глікопротеїн P-gp при концентраціях, близьких до клінічних.

У пацієнтів середній об’єм розподілу в стабільному стані становив близько 6–10 л для кон’югата антитіл з лікарським засобом. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики типовий передбачуваний об’єм розподілу (об’єм розподілу та максимальний об’єм розподілу) MMAE становив 7,37 л та 36,4 л відповідно.

Метаболізм. Очікується, що брентуксимабу ведотин піддається катаболізму як білок до окремих амінокислот, які виводяться з організму або використовуються для нових білків. Дослідження in vivo на тваринах та за участю добровольців підтвердили, що лише незначна частина MMAE, вивільнена з брентуксимабу ведотину, піддається метаболізму. Рівень метаболітів MMAE не вимірювався у плазмі крові. За результатами in vitro принаймні один метаболіт MMAE є активним.

MMAE являється субстратом ферменту CYP3A4 і, можливо, CYP2D6. За даними in vitro, метаболізм MMAE здійснюється головним чином шляхом окиснення ферментом CYP3A4/5. Дослідження in vitro мікросом печінки показало, що MMAE інгібує лише CYP3A4/5 при значно вищих концентраціях, ніж ті, що досягають у разі клінічного застосування. MMAE не інгібує інших ізоферментів.

MMAE не гальмував головні ізоензими CYP450 у первинних культурах гепатоцитів.

Виведення. Кон’югат антитіл з лікарським засобом піддається катаболізму і виводиться з організму. При цьому типовий кліренс становить близько 1,457 л/добу, період напіввиведення становить 4–6 днів. Виведення MMAE з організму обмежувалось швидкістю вивільнення MMAE з кон’югата. При цьому типовий кліренс MMAE становив близько 19,99 л/добу, а період напіввиведення становить 3–4 дні. Виведення препарату з організму досліджували за участю пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин у дозі 1,8 мг/кг. Близько 24 % загальної кількості MMAE, введеного у складі кон’югата під час інфузії брентуксимабу ведотину, було виявлено у сечі та калі через тиждень після введення. При цьому близько 72 % MMAE виявлено в калі. В сечі виявлено меншу кількість MMAE (28 %).

Фармакокінетика в окремих групах хворих.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що базова концентрація альбуміну у плазмі крові значно впливає на кліренс MMAE. Аналіз встановив, що кліренс MMAE в два рази нижчий у пацієнтів з низькою концентрацією альбуміну у плазмі крові (3,0 г/дл) порівняно з таким у пацієнтів, у яких концентрація альбуміну у плазмі крові знаходиться у межах норми.

Печінкова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосування лікарського засобу Адцетрис^® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (клас А за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт), помірним (клас B за шкалою Чайлда-П’ю; 5 пацієнтів) та тяжким (клас C за шкалою Чайлда-П’ю; 1 пацієнт) ступенем печінкової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 2,3 рази у пацієнтів з порушенням функцій печінки порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Проведені дослідження фармакокінетики брентуксимабу ведотину та ММАЕ після застосування препарату Адцетрис^® у дозі 1,2 мг/кг у пацієнтів з легким (4 пацієнти), помірним (3 пацієнти) та тяжким (3 пацієнти) ступенем ниркової недостатності. Експозиція MMAE збільшилася приблизно в 1,9 раза у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Вказаний вплив на пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю не спостерігався.

Пацієнти літнього віку. Популяційну фармакокінетику брентуксимабу ведотину вивчали в декількох дослідженнях, включаючи дані 380 пацієнтів віком до 87 років (34 пацієнти у віці від 65 до 75 років та 17 пацієнтів віком понад 75 років). Досліджений вплив віку на фармакокінетику не був значущою коваріатою (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

У фазі 1/2 клінічного дослідження за участю 36 педіатричних пацієнтів (7–17 років) з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ та системною анапластичною великоклітинною лімфомою (діти віком 7–11 років, n = 12 та підлітки віком від 12 до 17 років, n = 24), вивчали фармакокінетику кон’югата антитіла з лікарським засобом та монометилу ауристатину Е (брентуксимабу ведотину) після 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в дозі 1,4 мг/кг або 1,8 мг/кг кожні 3 тижні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) кон’югата антитіла з лікарським засобом, як правило, спостерігалась наприкінці інфузії або під час відбору проб, найближчих до кінця інфузії. Було показано багатоекспоненціальне зниження концентрації кон’югата антитіла з лікарським засобом в сироватці крові в кінцевий період напіввиведення, приблизно від 4 до 5 днів. Експозиція була приблизно дозозалежною з тенденцією, яка спостерігалась при нижчих рівнях кон’югата антитіла з лікарським засобом у пацієнтів молодшого віку з меншою масою тіла. Медіана AUC кон’югата антитіла з лікарським засобом у дітей та підлітків у даному дослідженні була приблизно на 14% і 3% нижчою відповідно, ніж у дорослих пацієнтів, тоді як експозиція монометилу ауристатину Е була на 53% нижчою та на 13% вищою відповідно, ніж у дорослих пацієнтів. Медіана максимальної концентрації в плазмі (Cmax) та площа під фармакокінетичною кривою (AUC) кон’югата антитіла з лікарським засобом після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 29,8 мкг/мл та 67,9 мкг*добу/мл відповідно у пацієнтів віком max), площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та час досягнення максимальної концентрації (Тmax) монометилу ауристатину Е після одноразової дози 1,8 мг/кг становили 3,73 нг/мл, 17,3 нг*добу/мл та 1,92 доби, відповідно, у хворих віком

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше нелікованою CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна IV стадії у комбінації з доксорубіцином, вінбластином і дакарбазином (AVD) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з CD30-позитивною лімфомою Ходжкіна за наявності підвищеного ризику рецидиву або прогресування захворювання після аутологічної трансплантації стовбурових клітин (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою CD30-позитивної лімфоми Ходжкіна:

- після аутологічної трансплантації стовбурових клітин;

- після принаймні двох попередніх ліній терапії, якщо аутологічна трансплантація стовбурових клітин або поліхіміотерапія не розглядається як лікувальна опція.

Адцетрис^® в комбінації з циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (СНР) показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивною або рефрактерною системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Адцетрис^® показаний для лікування дорослих пацієнтів з CD30-позитивною Т-клітинною лімфомою шкіри після щонайменше 1 курсу попередньої системної терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Гіперчутливість до активної речовини або інших компонентів препарату.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину з блеоміцином призводить до розвитку легеневої токсичності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, які метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 (взаємодія з інгібіторами / індукторами CYP3A4 ).

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину з кетоконазолом, потужним інгібітором CYP3A4 та глікопротеїну P-gp, призвело до посилення дії антимікротубульного агента MMAE приблизно на 73 % і не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Таким чином, при одночасному застосуванні брентуксимабу ведотину з потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp зростає ризик виникнення нейтропенії. У разі розвитку нейтропенії див. табл. 1 та 2 (розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування брентуксимабу ведотину у комбінації з рифампіцином, потужним індуктором CYP3A4, не вплинуло на концентрацію брентуксимабу ведотину у плазмі крові. Незважаючи на обмежену кількість фармакокінетичних даних, сумісне застосування препарату з рифампіцином призводить до зниження концентрації метаболітів MMAE, які можна дослідити, у плазмі крові.

Одночасне застосування мідазоламу (субстрат CYP3A4) та брентуксимабу ведотину не вплинуло на метаболізм мідазоламу. Тому не очікується, що брентуксимабу ведотин буде впливати на дію лікарських засобів, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP3A4.

Доксорубіцин, вінбластин і дакарбазин (AVD)

Фармакокінетичні характеристики кон’югат антитіл (ADС) та MMAE в сироватці та плазмі відповідно після введення брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD були подібні до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину не впливає на показники експозиції AVD в плазмі крові.

Циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон (СНР)

Фармакокінетичні характеристики ADС та MMAE в сироватці та плазмі крові відповідно після застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з СНР були подібними до таких при монотерапії.

Одночасне застосування брентуксимабу ведотину не впливає на показники експозиції CHP в плазмі крові.

Блеоміцин

Офіційних досліджень взаємодії брентуксимабу ведотину та блеоміцину (Б) не проводили. У фазі І досліджень підбору дози та оцінки безпеки (SGN35–009) неприйнятна легенева токсичність (у тому числі 2 летальні випадки) спостерігалась у 11 з 25 пацієнтів (44 %), які отримували брентуксимабу ведотин плюс ABVD. Не повідомлялось про легеневу токсичність або летальні випадки при застосуванні брентуксимабу ведотину + AVD. Тому одночасне застосування препарату Адцетрис^® та блеоміцину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.

Лікування брентуксимабом ведотином може спричинити реактивацію вірусу JC (вірус Джона Канінгема), який спричиняє розвиток прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та може призвести до летальних наслідків. Виникнення ПМЛ спостерігалося у пацієнтів, які отримували цей препарат після багаторазового проходження попередньо курсів хіміотерапії. ПМЛ – це рідкісне демієлінізуюче захворювання центральної нервової системи, яке виникає в результаті реактивації латентного вірусу JC та часто має летальний наслідок.

За пацієнтами необхідно уважно спостерігати з метою виявлення будь-яких нових чи загострення вже наявних неврологічних, когнітивних або поведінкових проявів або симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. Лікування брентуксимабом ведотином слід призупинити у разі підозри на ПМЛ. Для підтвердження діагнозу ПМЛ необхідна консультація невролога, проведення магнітно-резонансної томографії мозку з введенням гадолінію та аналіз спинномозкової рідини на ДНК вірусу JC методом полімеразної ланцюгової реакції або отримання підтвердження наявності вірусу JC в матеріалі після біопсії мозку. Негативна результат полімеразної ланцюгової реакції щодо вірусу JC не виключає можливості захворювання на ПМЛ. Слід провести додаткове обстеження, якщо неможливо встановити альтернативний діагноз. У разі підтвердження діагнозу ПМЛ слід остаточно припинити лікування брентуксимабом ведотином.

Лікар повинен приділити особливу увагу симптомам, що вказують на ПМЛ, на які пацієнт може не звертати уваги (наприклад, неврологічні, когнітивні або психіатричні симптоми).

Панкреатит.

Спостерігався розвиток гострого панкреатиту у пацієнтів при застосуванні брентуксимабу ведотину. Повідомлялося про летальні випадки.

Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок виникнення болю в животі, який щойно з’явився або посилився - що може бути ознакою розвитку гострого панкреатиту.

Оцінка стану пацієнта може включати фізикальне обстеження, лабораторне визначення рівнів амілази і ліпази у сироватці крові, візуалізацію органів черевної порожнини, наприклад, за допомогою ультразвуку та інші відповідні діагностичні дослідження. Лікування брентуксимабом ведотином слід призупинити у разі будь-якої підозри на гострий панкреатит. При підтвердженні діагнозу гострого панкреатиту застосування брентуксимабу ведотину слід припинити.

Легенева токсичність.

При застосуванні брентуксимабу ведотину повідомлялось про випадки розвитку легеневої токсичності, включаючи пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), з летальними наслідками у деяких випадках. Незважаючи на те, що не було встановлено причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням препарату, не можна виключати ризик розвитку легеневої токсичності. У разі виникнення нових або посилення наявних легеневих симптомів (наприклад, кашель, задишка), необхідно провести негайну діагностичну оцінку та лікування пацієнтів. Слід розглянути можливість призупинення застосування брентуксимабу ведотину під час діагностики та до симптоматичного покращення.

Тяжкі та опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, яким вводили брентуксимабу ведотин, зафіксовано випадки тяжких інфекцій, таких як пневмонія, стафілококова бактеріємія, сепсис/септичний шок (включаючи летальні випадки), оперізувальний лишай, реактивація цитомегаловірусної інфекції та випадки опортуністичних інфекцій, таких як пневмоцистна пневмонія та кандидоз ротової порожнини. Упродовж лікування пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок виникнення тяжких та опортуністичних інфекцій.

Реакції на інфузію.

Спостерігалися реакції як під час проведення інфузії, так і після її завершення, в тому числі випадки анафілаксії.

Під час проведення та після завершення інфузії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря. У разі виникнення анафілаксії введення брентуксимабу ведотину слід негайно припинити та призначити необхідний курс медикаментозного лікування.

У разі виникнення реакції на інфузію введення препарату слід призупинити та провести відповідні медичні процедури. Після зникнення симптомів інфузію можна відновити, вводячи препарат повільніше. Якщо у пацієнтів раніше спостерігались реакції на інфузії, перед наступним введенням препарату необхідно провести премедикацію, яка передбачає застосування парацетамолу, антигістамінних засобів та кортикостероїдів.

Реакції на інфузію проявляються частіше та сильніше у пацієнтів, які мають антитіла до брентуксимабу ведотину (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини.

При застосуванні брентуксимабу ведотину повідомлялось про випадки синдрому лізису пухлини (СЛП). У зоні ризику виникнення синдрому лізису пухлини пацієнти з високим пухлинним навантаженням, пухлини яких швидко збільшуються. Такі пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик. Лікування СЛП може передбачати проведення інтенсивної гідратації, спостереження за функцією нирок, корекцією електролітних порушень, лікуванням гіперурикемії та застосуванням підтримуючої терапії.

Периферична нейропатія.

Лікування брентуксимабом ведотином може спричинити периферичну нейропатію (сенсорну та моторну). Периферична нейропатія, зазвичай спричинена кумулятивною дією препарату, є оборотною в більшості випадків.

У клінічних випробуваннях у більшості пацієнтів спостерігалось поліпшення або зникнення симптомів (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря з метою своєчасного виявлення симптомів нейропатії, таких як гіпестезія, гіперестезія, парестезія, дискомфорт, печіння, нейропатичний біль або слабкість. У разі виникнення або загострення периферичної нейропатії необхідно призупинити лікування та зменшити дозу або повністю припинити лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематотоксичність.

Брентуксимабу ведотин може спричинити анемію 3 або 4 ступеня тяжкості, тромбоцитопенію та тривалу нейтропенію (більше 1 тижня) 3 або 4 ступеня тяжкості. Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. При виникненні нейтропенії 3 або 4 ступеня див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Фебрильна нейтропенія.

Лікування брентуксимабом ведотином може супроводжуватися фебрильною нейтропенією (пропасниця невідомого походження без клінічного або мікробіологічного підтвердження інфекції, абсолютна кількість нейтрофілів 9/л, температура ≥ 38,5 °C). Перед кожним введенням дози препарату необхідно проводити розгорнутий аналіз крові. У разі виникнення фебрильної нейтропенії пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом лікаря на випадок розвитку пропасниці та отримувати лікування з використанням провідних медичних практик.

При проведенні комбінованої терапії з AVD чи CHP літній вік є фактором ризику розвитку фебрильної нейтропенії. При застосуванні брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD чи CHP рекомендовано проводити первинну профілактику гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором росту (Г-КСФ) всім пацієнтам незалежно від віку, починаючи з першої дози.

Синдром Стівенса ‒ Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Були зареєстровані випадки синдрому Стівенса ‒ Джонсона (СДС) та токсичного епідермального некролізу (ТЕН) при застосуванні брентуксимабу ведотину. Були зареєстровані летальні випадки.

У разі виникнення СДС або ТЕН застосування брентуксимабу ведотину слід припинити та призначити відповідне лікування.

Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту.

У пацієнтів, яким застосовували брентуксимабу ведотин, спостерігалися ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи непрохідність кишечника, ілеус, ентероколіт, нейтропенічний коліт, ерозію, виразку, перфорацію та кровотечу, з летальними наслідками у деяких випадках. У разі появи ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту або погіршення симптомів необхідно негайно провести діагностичне дослідження та призначити відповідне лікування.

Гепатотоксичність.

Повідомлялося про розвиток гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ).

Також повідомлялось про тяжкі випадки гепатотоксичності, включаючи летальні наслідки. Наявні захворювання печінки, супутні захворювання та сумісне застосування лікарських засобів також підвищують ризик розвитку гепатотоксичності. Слід проводити моніторинг функції печінки до початку лікування препаратом, а також під час лікування брентуксимабом ведотином. У разі розвитку гепатотоксичності слід відтермінувати лікування, змінити дозування або припинити застосування брентуксимабу ведотину.

Гіперглікемія.

Відомі випадки розвитку гіперглікемії під час проведення клінічних досліджень за участю пацієнтів з підвищеним індексом маси тіла, з цукровим діабетом в анамнезі або без такого. Однак необхідно уважно слідкувати за рівнем глюкози в сироватці крові, якщо пацієнт страждає на гіперглікемію. Слід призначити відповідні антидіабетичні препарати.

Ниркова та печінкова недостатність.

Недостатньо інформації про лікування препаратом пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю. Згідно з наявними даними, на кліренс MMAE може впливати ниркова недостатність тяжкого ступеня, печінкова недостатність, а також низька концентрація альбуміну у плазмі крові.

CD30-позитивна Т-клітинна лімфома шкіри.

Ступінь ефекту лікування підтипів CD30-позитивної Т-клітинної лімфоми шкіри (ТКЛШ), окрім грибоподібного мікозу та первинної анапластичної великоклітинної лімфоми шкіри, невизначена через брак доказів високого рівня. У двох порівняльних дослідженнях 2-ї фази було продемонстровано активність брентуксимабу ведотину при таких підтипах, як синдром Сезарі, лімфоматоїдний папульоз та ТКЛШ змішаної гістології. Це дозволяє припустити, що дані з ефективності та безпеки можна екстраполювати на інші підтипи CD30+ ТКЛШ.

Тим не менше, препарат брентуксимаб ведотин слід з обережністю застосовувати іншим пацієнтам із CD30+ ШТКЛ та тільки після ретельної оцінки потенційного ризику та користі від терапії препаратом, беручи до уваги індивідуальні особливості.

Вміст натрію в допоміжних речовинах.

Кожен флакон препарату містить приблизно 13,2 мг натрію, що необхідно враховувати при лікуванні пацієнтів, які дотримуються дієти з низьким вмістом солі.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати два незалежні ефективні засоби контрацепції у період лікування і протягом 6 місяців після завершення лікування.

Вагітність.

Даних стосовно застосування брентуксимабу ведотину вагітним немає. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Брентуксимабу ведотин не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. У разі необхідності застосування препарату у період вагітності пацієнтку слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Див. розділ «Фертильність» нижче щодо застережень для жінок, партнери чоловіки яких лікуються брентуксимабом ведотином.

Період годування груддю.

Даних стосовно проникнення брентуксимабу ведотину або його метаболітів у грудне молоко людини немає.

Тому не можна виключати ризик для немовлят, які знаходяться на грудному годуванні.

Рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від лікування даним препаратом приймають з урахуванням потенційного ризику годування груддю для дитини та користі від терапії препаратом для жінки.

Фертильність.

За даними доклінічних досліджень, лікування брентуксимабом ведотином спричиняє токсичне ураження яєчок і може призвести до порушення фертильності чоловіків. Дослідження також показали, що MMAE має анеугенні властивості. Перед початком лікування даним препаратом чоловікам рекомендується заморозити зразки сперми для їх зберігання. Чоловікам не рекомендується зачинати дитину під час лікування даним препаратом та протягом 6 місяців після введення останньої дози.

Брентуксимабу ведотин може мати незначний вплив на здатність керувати автотраспортом або працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Брентуксимабу ведотин слід застосовувати лише під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Дозування

Раніше нелікована ЛХ

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (доксорубіцин (A), вінбластин (V) та дакарбазин (D) (AVD)) становить 1,2 мг/кг, яку слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин в день 1 та 15 кожного 28-денного циклу, в цілому, протягом 6 циклів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Первинна профілактика стимулюючим фактором росту (G-CSF), рекомендована всім пацієнтам з раніше нелікованою ЛХ, які отримують комбіноване лікування, починаючи з першої дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уважно ознайомитись з інструкціями для медичного застосування лікарських засобів на хіміотерапевтичні препарати, які застосовують одночасно з препаратом Адцетрис^® у пацієнтів з раніше нелікованою ЛХ.

ЛХ з підвищеним ризиком рецидиву або прогресування

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Терапію із застосуванням препарату Адцетрис^® слід починати після одужання після АТСК, на підставі клінічної оцінки. Такі пацієнти повинні отримувати до 16 циклів терапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Рецидивна або рефрактерна ЛХ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лікування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис^®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно, терапію можна розпочинати із останньої переносимої дози (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Раніше не лікована системна анапластична великоклітинна лімфома (sALCL).

Рекомендована доза в комбінації з хіміотерапією (циклофосфамід [C], доксорубіцин [H] та преднізон [P] [CHP]) становить 1,8 мг/кг, яку слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні протягом 6–8 циклів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Попередня профілактика із застосуванням Г-КСФ рекомендована усім пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL), які отримують комбіновану терапію, починаючи з першої дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід ознайомитись з короткою характеристикою хіміотерапевтичних препаратів, які застосовують в комбінації з препаратом Адцетрис^® пацієнтам з раніше не лікованою системною анапластичною великоклітинною лімфомою (sALCL).

Рецидивна чи рефрактерна системна анапластична великоклітинна лімфома (sALCL).

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Рекомендована початкова доза для повторного лікування пацієнтів, у яких раніше була відповідь на терапію препаратом Адцетрис^®, становить 1,8 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні. Альтернативно, терапію можна розпочинати із останньої переносимої дози (див. розділ «Особливості застосування».

Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або розвитку неприпустимої токсичності (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які досягли стабілізації захворювання або кращої відповіді, повинні отримати від мінімум 8 циклів до максимум 16 циклів лікування (приблизно протягом одного року) (див. розділ «Фармакодинаміка»).

ТКЛШ

Рекомендована доза становить 1,8 мг/кг, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю понад 30 хвилин кожні 3 тижні.

Пацієнти з ШТКЛ повинні отримати до 16 циклів лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Загальні

Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід враховувати показник 100 кг (див. розділ «Особливості застосування»).

Перед кожним введенням дози препарату слід проводити розгорнутий аналіз крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти повинні перебувати під наглядом лікаря під час та після введення препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Коригування дози

Нейтропенія

У випадку розвитку нейтропенії під час лікування слід відтермінувати введення дози. Рекомендації щодо відповідного дозування при монотерапії та комбінованій терапії наведені у Таблиці 1 та Таблиці 2, відповідно (див. також розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на фоні монотерапії

^а Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = нижня межа норми.

^б Пацієнти з лімфопенією 3 або 4 ступеня можуть продовжувати лікування без перерви.

Таблиця 2

Рекомендації щодо дозування при розвитку нейтропенії на фоні комбінованої терапії

Ступені тяжкості нейтропенії наведено відповідно до Загальних термінологічних критеріїв для небажаних явищ (версія 3), розроблених Національним інститутом раку; див. Нейтрофіли/гранулоцити; НМН = нижня межа норми.

Периферична нейропатія

Рекомендації щодо дозування при проведенні монотерапії чи комбінованої терапії у випадку появи чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії наведені в Таблиці 3 та 4, відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Таблиця 3

Рекомендації щодо дозування у випадку розвитку чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії при монотерапії

a. Оцінка ґрунтується на Загальних термінологічних критеріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 3.0, Національного інституту раку (NCI); див. нейропатія: моторна; нейропатія: сенсорна; та нейропатичний біль.

Таблиця 4

Рекомендації щодо дозування у випадку розвитку вперше чи загострення периферичної сенсорної або моторної нейропатії при отриманні комбінованої терапії

a. Оцінка ґрунтується на Загальних термінологічних критеріях оцінки небажаних явищ (СТСАЕ), ред. 4.03, Національного інституту раку (NCI); див. нейропатія: моторна; нейропатія: сенсорна; та нейропатичний біль.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції нирок та печінки

Комбінована терапія

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій. Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис^® в клінічних дослідженнях в комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок і рівнем креатиніну в сироватці крові ≥2,0 мг/дл та/або з кліренсом креатиніну чи розрахованим кліренсом креатиніну ≤40 мл/хв. Слід уникати застосування препарату Адцетрис^® в комбінації з хіміотерапією пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, які отримують препарат Адцетрис^® в комбінації з AVD, становить 0,9 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 2 тижні. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості, які отримують препарат Адцетрис^® в комбінації з CHP, становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 2 тижні. Відсутній досвід застосування препарату Адцетрис^® в клінічних дослідженнях в комбінації з хіміотерапією для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки, з рівнем загального білірубіну, який в >1,5 разів перевищує верхню межу норму (ВМН) (якщо причиною не є синдром Гілберта), або рівень аспартатамінотранферази (АСТ) чи аланінамінотрансферази (АЛТ) в >3 рази вищий за ВМН або >5 разів вищий за ВМН, якщо таке підвищення не спричинене ЛХ печінки. Слід уникати застосування препарату Адцетрис^® в комбінації з хіміотерапією у пацієнтів з помірною та тяжкою формою порушення функції печінки.

Монотерапія

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з тяжкою формою порушення функції нирок становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції нирок щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Рекомендована початкова доза для пацієнтів з порушенням функції печінки становить 1,2 мг/кг у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 3 тижні. Необхідний ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушенням функції печінки щодо розвитку побічних реакцій (див. розділ «Фармакокінетичні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Рекомендації щодо режиму дозування для пацієнтів віком 65 років та старше такі самі як для дорослих. Наявні наразі дані наведені в розділах «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка», «Побічні реакції».

Пацієнти дитячого віку

Безпека та ефективність застосування препарату Адцетрис^® у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлена (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

В доклінічних дослідженнях спостерігали випадки виснаження вилочкової залози.

Рекомендовану дозу препарату Адцетрис^® вводити протягом 30 хвилин.

Необхідно розглянути процедури правильного застосування та поводження з використаними протипухлинними препаратами.

Необхідно дотримуватися належної асептики під час використання цього лікарського засобу

Інструкція щодо приготування розчину для інфузій.

Набрати потрібну дозу препарату Адцетрис^® із флакона чи флаконів та ввести її в інфузійний пакет з 9 мг/мл (0,9 %) розчином хлориду натрію для досягнення кінцевої концентрації препарату Адцетрис^® 0,4–1,2 мг/мл. Рекомендований об’єм розчинника – 150 мл. Також розведений препарат Адцетрис^® можна розбавляти у 5 % розчині декстрози або лактатному розчині Рінгера для ін’єкцій.

Обережно переверніть пакет для інфузій, щоб змішати розведений розчин препарату Адцетрис^®.

Не струшувати.

Після забору розчину залишки речовини у флаконі необхідно утилізувати відповідно до вимог місцевого законодавства.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до розчину для інфузій препарату Адцетрис^® або до системи для внутрішньовенного вливання. Систему після введення слід добре промити 9 мг/мл (0,9 %) розчином натрію хлориду, 5 % розчином декстрози або лактатним розчином Рінгера для ін’єкцій.

Одразу після розведення ввести розчин препарату Адцетрис^® із рекомендованою швидкістю. Можливе тимчасове зберігання розведеного розчину (не більше 24 годин з моменту приготування).

Забороняється вводити брентуксимабу ведотин внутрішньовенно струмино. Брентуксимабу ведотин вводити за допомогою окремої внутрішньовенної крапельниці без додавання інших лікарських препаратів.

Лікарський засіб Адцетрис^® призначений для одноразового використання.

При утилізації протиракових препаратів слід дотримуватися відповідних затверджених процедур. При використанні даного препарату необхідно суворо дотримуватись асептичних умов.

Розрахунок дозування.

Загальну дозу препарату Адцетрис^® (мл) для подальшого розведення розраховувати таким чином:

Примітка. Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку дози слід брати показник 100 кг. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

Кількість флаконів препарату Адцетрис^® розраховувати таким чином:

Загальна доза препарату Адцетрис^® (мл) для подальшого Необхідна кількість флаконів препарату

розведення = Адцетрис^®

Загальний об’єм флакона (10 мл/флакон)

Таблиця 5: зразок розрахунку для пацієнтів з масою тіла 60 - 120 кг, рекомендована доза для яких становить 1,8 мг/кг

a. Якщо рекомендоване введення меншою дозою, для розрахунку слід брати значеня 1,2 мг/кг.

b. Для розведення в 150 мл розчину та введення в формі внутрішньовенної інфузії протягом понад 30 хвилин через кожні 3 тижні.

c. Якщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку слід брати показник 100 кг.

d. Максимальна рекомендована доза становить 180 мг.

Таблиця 6. Приклади розрахунку для пацієнтів з масою тіла від 60 до 120 кг, рекомендована доза препарату Адцетрис^® для яких становить 1,2 мг/кг у разі комбінованої терапії або коли необхідна знижена доза препарату.

^аЯкщо рекомендовано введення у меншій дозі, для розрахунку слід брати значення 0,9 мг/кг.

^bДля розведення в 150 мл розчину та введення у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин кожні 2 тижні в курсі комбінованої терапії або кожні 3 тижні, якщо рекомендована знижена доза при монотерапії.

^cЯкщо маса тіла пацієнта перевищує 100 кг, для розрахунку слід брати показник 100 кг.

^dМаксимальна рекомендована доза для комбінованої терапії становить 120 мг.

Утилізація

АЦЕТРИС призначений виключно для одноразового застосування.

Будь-який невикористаний препарат або відходи слід утилізувати з дотриманням вимог національного нормативного законодавства.

Діти.

Безпека та ефективність лікарського засобу для дітей віком до 18 років не встановлені.

Відомого антидоту на випадок передозування брентуксимабом ведотином немає. У разі передозування за пацієнтом слід ретельно спостерігати на предмет виникнення побічних реакцій, особливо нейтропенії, та проводити підтримуюче лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Профіль безпеки брентуксимабу ведотину базується на наявних даних клінічних досліджень, даних програми адресної допомоги пацієнтам та поточних постмаркетингових даних. Частоту побічних реакцій, описаних нижче, було визначено на основі даних, отриманих під час клінічних досліджень.

Монотерапія.

В об’єднаному наборі даних застосування брентуксимабу ведотину як мототерапії в дослідженнях за участю пацієнтів з ЛХ, системною анапластичною великоклітинною лімфомою та Т-клітинною лімфомою шкіри (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 та C25007) найбільш поширеними побічними реакціями (≥ 10 %) були інфекції, периферична сенсорна нейропатія, нудота, втомлюваність, діарея, пірексія, інфекція верхніх дихальних шляхів, нейтропенія, висипання, кашель, блювання, артралгія, периферична моторна нейропатія, реакції пов’язані з інфузією, свербіж, запор, диспное, зниження маси тіла, міалгія та біль у животі.

Серйозні побічні лікарські реакції виникли у 12 % пацієнтів. Частота унікальних серйозних побічних реакцій на препарат становила ≤ 1 %.

Побічні реакції призвели до припинення лікування у 24% пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин.

Дані з безпеки у пацієнтів, які повторно отримали брентуксимабу ведотин (SGN35-006), відповідали тим, що були отримані під час 2-ї фази комбінованих пілотних досліджень, за винятком периферичної моторної нейропатії, щодо якої була відзначена більш висока частота виникнення (28 % проти 9 % в базових дослідженнях фази 2) і яка в основному належала до 2-го ступеня тяжкості. В пацієнтів також спостерігалась вища частота виникнення артралгії, анемії 3-го ступеня та болю в спині в порівнянні з пацієнтами, які брали участь в 2-ій фазі комбінованих базових дослідженнях.

Дані щодо безпеки препарату, отримані в ході непорівняльне дослідження 4-ї фази (60 пацієнтів), 1-ї фази (збільшення дози) та клінічних фармакологічних досліджень (15 пацієнтів), а також в ході програми адресної допомоги (26 пацієнтів) за участю пацієнтів з рецидивною або рефрактерною ЛХ, яким не проводили аутологічну трансплантацію стовбурових клітин, але які отримували препарат у рекомендованій дозі 1,8 мг/кг кожні три тижні, збігаються з профілем безпеки базових клінічних досліджень.

Комбінована терапія.

Для отримання інформації щодо безпеки хіміотерапевтичних препаратів (доксорубіцин, вінбластин та дакарбазин [AVD] чи циклофосфамід, доксорубіцин та преднізон [СНР]), які застосовують в комбінації з брентуксимабу ведотином, слід ознайомитись з відповідними короткими характеристиками цих лікарських засобів.

В дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії у 662 пацієнтів з раніше не лікованою прогресуючою ЛХ (C25003) та 223 пацієнтів з раніше не лікованою CD30-позитивною периферичною Т-клітинною лімфомою (ПТКЛ) (SGN35-014) найчастішими побічними реакціями (≥ 10 %) були: інфекції, нейтропенія, периферична сенсорна нейропатія, нудота, запор, блювання, діарея, втомлюваність, пірексія, алопеція, анемія, зниження маси тіла, стоматит, фебрильна нейтропенія, біль у животі, зниження апетиту, безсоння, біль у кістках, висип, кашель, задишка, артралгія, міалгія, біль в спині, периферична моторна нейропатія, інфекції верхніх дихальних шляхів та запаморочення.

У пацієнтів, які отримували брентуксимабу ведотин в комбінованій терапії, серйозні побічні реакції спостерігали у 34 % пацієнтів. Серйозними побічними реакціями, які спостерігали у ≥ 3 %, були фебрильна нейтропенія (15 %), пірексія (5 %) та нейтропенія (3 %).

Побічні реакції були причиною припинення лікування у 10 % пацієнтів. Побічними реакціями, які стали причиною припинення лікування у ≥ 2 % пацієнтів, були периферична сенсорна нейропатія та периферична нейропатія.

Побічні реакції відповідно до частоти виникнення та класу систем органів класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, 1/10), нечасто (≥ 1/1000, 1/100), рідко (≥ 1/10000, 1/1000), дуже рідко (1/10000), невідомо (частота не визначена за наявними даними).

a. Являє собою поєднання термінів переважного вжитку.

b. Про токсичний епідермальний некроліз не повідомлялося у разі застосування комбінованої терапії.

c. Реакції, пов’язані з екстравазацією, включаючи почервоніння шкіри, біль, набряк, утворення пухирів або розшарування в місці інфузії.

Опис окремих побічних реакцій.

Нейтропенія та фебрильна нейтропенія.

Монотерапія.

У клінічних випробуваннях нейтропенія призводила до відтермінування введення дози у 14% пацієнтів. Нейтропенія 3-го ступеня була зареєстрована у 13%, а нейтропенія 4-го ступеня - у 5% пацієнтів. Жоден пацієнт не потребував зниження дози або припинення лікування через нейтропенію.

Під час лікування даним препаратом можлива тяжка та тривала нейтропенія (≥1 тижня), що збільшує ризик розвитку серйозних інфекційних захворювань. Фебрильна нейтропенія була зареєстрована у

Під час фази 2 пілотного дослідження (SG035-0003 та SG035-0004) медіана тривалості нейтропенії 3-го і 4-го ступеня тяжкості обмежувалась 1 тижнем. У 2 % пацієнтів виникла нейтропенія 4-го ступеня тяжкості, яка тривала ≥ 7 днів. Під час фази 2 базового дослідження у менш ніж половини пацієнтів з нейтропенією 3-го і 4-го ступеня тяжкості виникли тимчасові асоційовані інфекції, у більшості випадків – 1-го або 2-го ступеня тяжкості.

Комбінована терапія.

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії нейтропенія була причиною відтермінування введення дози у 19 % пацієнтів. Про нейтропенію 3 ступеня тяжкості повідомлялось у 17 %, а нейтропенію 4 ступеня тяжкості ‒ у 41 % пацієнтів. Двом відсоткам пацієнтів було необхідним зниження дози та

Про фебрильну нейтропенію повідомлялось у 20 % пацієнтів, яким не була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ (див. розділ «Протипоказання»). Частота фебрильної нейтропенії становила 13 % у пацієнтів, яким була здійснена первинна профілактика препаратом Г-КСФ.

Серйозні інфекції та опортуністичні інфекції.

Монотерапія.

У клінічних випробуваннях серйозні інфекції та опортуністичні інфекції виникли у 10 % пацієнтів, сепсис або септичний шок — менш ніж у 1 % пацієнтів. Найчастішими опортуністичними інфекціями були оперізуючий герпес та простий герпес.

Комбінована терапія.

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінованій терапії серйозні інфекції, включно з опортуністичними інфекціями, виникали у 15 % пацієнтів; сепсис, нейтропенічний сепсис, септичний шок чи бактеріємія спостерігались у 4 % пацієнтів. Найчастішими опортуністичними інфекціями були герпесні вірусні інфекції.

Периферична нейропатія.

Монотерапія.

У клінічних випробуваннях нейропатія, що виникла після початку лікування, спостерігалась у 59 % популяції, периферична моторна нейропатія — у 14 % пацієнтів. Периферична нейропатія призвела до припинення лікування у 15 %, зниження дози у 15 % і відтермінування введення дози у 17 % пацієнтів. У пацієнтів з периферичною нейропатією, медіана початку периферичної нейропатії становила 12 тижнів. Медіана тривалості лікування пацієнтів, які припинили його через периферичну нейропатію, становила 12 циклів.

Серед пацієнтів, у яких виникла периферична нейропатія в базових дослідженнях фази 2 (SG035-0003 та SG035-0004) та рандомізованих дослідженнях фази 3 (SGN35-005 та C25001), медіана періоду спостереження від кінця лікування до останнього обстеження становила від 48,9 до 98 тижнів. На момент останнього обстеження у більшості пацієнтів (82—85 %), які мали периферичну нейропатію, симптоми периферичної нейропатії зникли або зменшились. Медіана часу з моменту появи симптомів до їх повного зникнення або зменшення для усіх випадків становила від 16 до 23,4 тижнів.

У пацієнтів з рецидивною або рефрактерною формою ЛХ або системної анапластичної великоклітинної лімфоми, які повторно отримали брентуксимабу ведотин (SGN35-006), у більшості випадків (80%) під час останнього обстеження спостерігалось полегшення або зникнення симптомів периферичної нейропатії.

Комбінована терапія.

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з AVD нейропатію після початку терапії спостерігали у 67 % пацієнтів; периферична моторна нейропатія розвинулась у 11 % пацієнтів.

Периферична нейропатія була причиною відміни лікування у 7 % пацієнтів, зниження дози ‒ у 21 % пацієнтів та відкладення введення наступної дози ‒ у 1 % пацієнтів. У пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 8 тижнів. Пацієнти, яким подальша терапія була скасована внаслідок периферичної нейропатії, отримали (медіана) 8 доз брентуксимабу ведотину + AVD (A + AVD) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від завершення терапії до останнього обстеження становила приблизно 91 тиждень. Під час останнього обстеження у більшості пацієнтів (76 %), у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження інтенсивності явищ периферичної нейропатії становила 10 тижнів (діапазон від 0 до 139 тижнів).

В клінічних дослідженнях застосування брентуксимабу ведотину в комбінації з СНР нейропатія після початку терапії виникала у 52 % пацієнтів; периферична моторна нейропатія розвинулась у 9 % пацієнтів. Периферична нейропатія була причиною відміни лікування у 1 % пацієнтів, зниження дози ‒ у 7 % пацієнтів та відкладення введення дози менш ніж у 1 % пацієнтів. У пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана часу до розвитку периферичної нейропатії становила 9,1 тижня. Пацієнти, які припинили лікування з причини розвитку периферичної нейропатії, отримали (медіана) 5 доз брентуксимабу ведотину + СНР (A + СНР) до відміни одного чи більше препаратів.

Для пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, медіана тривалості періоду подальшого спостереження від завершення терапії до останнього обстеження становила приблизно 177 тижнів. Під час останнього обстеження у 64 % пацієнтів, у яких розвинулась периферична нейропатія, спостерігали зникнення чи зниження інтенсивності симптомів периферичної нейропатії. Медіана часу від початку до зникнення або зниження інтенсивності явищ периферичної нейропатії становила 19,0 тижня (діапазон від 0 до 205 тижнів).

Реакції пов’язані з інфузією.

Монотерапія.

Про реакції пов’язані з інфузією, такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, диспное, свербіж та кашель, повідомлялося у 13 % пацієнтів.

Повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Симптоми анафілактичних реакцій можуть включати, але не обмежуються, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, гіпотонію, бронхоспазм.

Комбінована терапія.

Реакції, пов’язані з інфузією, такі як головний біль, висипання, біль у спині, блювання, озноб, нудота, задишка, свербіж, кашель, біль у місці введення та пірексія, були зареєстровані у 8 % пацієнтів. Повідомлялось про розвиток анафілактичних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Симптомами анафілактичних реакцій можуть бути, зокрема, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та бронхоспазм.

Імуногенність

У клінічних випробуваннях пацієнтів періодично тестували на виявлення антитіл до брентуксимабу ведотину за допомогою чутливого електрохемілюмінесцентного імунологічного аналізу. Була відзначена більш висока частота виникнення реакцій пов’язаних з інфузією, що спостерігалися у пацієнтів з антитілами до брентуксимабу ведотину, порівняно з пацієнтами, у яких результат аналізу був тимчасово позитивним або негативним.

Наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не пов’язана із клінічно значущим зниженням рівня брентуксимабу ведотину у сироватці крові та не призвела до зниження ефективності дії брентуксимабу ведотину. Незважаючи на те, що наявність антитіл до брентуксимабу ведотину не обов’язково передбачає розвиток реакцій пов’язаних з інфузією, у пацієнтів з постійно позитивним результатом аналізу на наявність антитіл до препарату спостерігалась більш висока частота таких реакцій порівняно до пацієнтів з тимчасово позитивним або негативним результатом.

Відмічалась тенденція до збільшення кліренсу брентуксимабу ведотину у пацієнтів дитячого віку, які мали позитивні результати тесту на наявність антитіл до препарату. Жоден пацієнт на наявність антитіл до препарату.

Пацієнти дитячого віку.

Безпека застосування брентуксимабу ведотинубула оцінена у дослідженні 1/2-ї фази у пацієнтів дитячого віку, віком від 7 до 17 років (n = 36) з рецидивної або рефрактерної формою ЛХ та системної апластичної великоклітинної лімфоми. У цьому дослідженні з 36 пацієнтів не було повідомлень про нові проблеми з безпеки застосування препарату.

4 роки.

З мікробіологічної точки зору, розведений препарат необхідно використати негайно. Однак хімічна та фізична стабільність розведеного препарату зберігається протягом 24 годин при температурі 2-8 °C.

Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці!

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами у зв’язку з відсутністю досліджень сумісності, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду, 5 % розчину декстрози або лактатного розчину Рінгера для ін’єкцій.

Порошок у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Делфарм Новара С. р. л., Італія / Delpharm Novara S.r.l., Italy.

Адреса

Віа Кроза, 86-28065 Черано (НО), Італія / Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Italy.