Орадро

Действующее вещество: clarithromycin;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кларитромицина 250 мг или 500 мг;

Другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), натрия кроскармелоза, повидон К30, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry yellow II 85F32085 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, макрогол, титана диоксид (Е 171), тальк, хинолиновый желтый алюминиевый лак (Е 104), железа оксид желтый (Е 172), сансет 1 желтый FC ).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с распределительной чертой с одной стороны.

Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код ATX J01F A09.

Фармакодинамика

Кларитромицин – полусинтетический антибиотик группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 5OS-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Выявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные угнетающие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в 2 раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumonie . Действует бактерицидно в отношении Helicobacter pylori (H. pylori ), активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas , как и грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике по отношению к большинству штаммов таких микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae , Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сомплекс (MAC), включающие Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллинрезистентных штаммов стафилококков не чувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: H. Pylori.

Кларитромицин активен in vitro по большинству штаммов таких микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoea .

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее материнской субстанции, за исключением Haemophilus influenzae , против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект против Haemophilus influenzae в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузионный тест Кирби – Бауэр); при интерпретации соотносят диаметр зоны угнетения для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур вывод лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм скорее всего ответит на терапию. Вывод «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, вероятнее всего, не ответит на терапию. Вывод «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (о промежуточной чувствительности говорят также как об умеренной чувствительности).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения по абсолютным границам диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика

После перорального применения кларитромицин быстро и хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита, однако не влияет на биодоступность. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицина образуется путем метаболизма первого прохождения.

Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови. Фармакокинетика кларитромицина нелинейна, однако равновесная концентрация достигается в пределах 2 суток применения кларитромицина. При применении в дозе 500 мг 3 раза в сутки концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают его концентрацию в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин проникает в слизистую желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицина.

При применении 250 мг 2 раза в сутки 15–20% неизмененного кларитромицина выводится с мочой. При дозе 500 мг 2 раза в сутки выведение кларитромицина с мочой более интенсивно (примерно 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, который выводится с мочой в количестве 10–15% дозы. Большая часть остатка дозы выводится с калом, преимущественно с желчью. Приблизительно 5–10 % исходного соединения обнаруживается в фекалиях.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;

инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность);

Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны) (см. «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» относительно тестирования на чувствительность);

· острые и хронические одонтогенные инфекции;

· диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare ; локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii;

эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

· повышенная чувствительность к кларитромицину, другим макролидам или другим компонентам препарата;

· врожденное или установленное приобретенное удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая torsades de pointes (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

· нарушение электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия из-за риска удлинения интервала QT);

· тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность;

· одновременное применение с цизапридом, пимозидом, астемизолом, терфенадином (поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes );

одновременное применение с алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин) (поскольку это может привести к эрготоксичности); одновременное применение с пероральным мидазоламом (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий); одновременное применение с ингибиторами Гмг-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин) (поскольку это может привести к миопатии, включая рабдомиолиз (см. «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») ); одновременное применение (как и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. Особенности применения, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий); одновременное применение с тикагрелором или ранолазином; одновременное применение с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с пероральными контрацептивами.

Противопоказанные комбинации

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Сообщалось о повышении уровня цизаприда в плазме крови у пациентов, получавших кларитромицин и цизаприд одновременно. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsades de pointes . Подобные эффекты отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. Противопоказания).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в плазме крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не привело ни к какому клинически видимому эффекту. Подобные эффекты отмечались при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (см. Противопоказания).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама (см. Противопоказания).

Ингибиторы Гмг-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и одновременное применение с кларитромицина повышает их концентрацию в плазме крови, что также повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицина невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить во время курса лечения.

Следует с осторожностью применять кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Следует проводить мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Колхицын

Колхицин является субстратом CYP3A и эфлюксного переносчика – P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3A кларитромицина может привести к повышению экспозиции колхицина (см. «Противопоказания», «Особенности применения»).

Ломитапид

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Воздействие других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя) могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может быть необходим мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в плазме крови с одновременным повышением риска появления увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияние которых на концентрацию кларитромицина в плазме крови известно или допускается, поэтому может потребоваться изменение дозы кларитромицина или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за одновременного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает пониженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC) , общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицина лекарственных средств.

Флуконазол

Одновременное применение флуконазола 200 мг/сут и кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки у 21 здорового добровольца приводило к повышению равновесной минимальной концентрации (Cmin) кларитромицина на 33% и AUC – на 18%. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Фармакокинетическое исследование показало, что одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Максимальная концентрация (Cmax) кларитромицина повышалась на 31%, Cmin – на 182% и AUC – на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима корректировка дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с CLCR

Такую же корректировку дозы следует проводить для пациентов с ухудшающейся функцией почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направленные взаимодействия»).

Воздействие кларитромицина на другие лекарственные средства

Антиаритмические средства

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии torsades de pointes , возникших при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT при одновременном применении кларитромицина с этими средствами. Во время терапии кларитромицина следует следить за концентрацией этих средств в плазме крови.

При постмаркетинговом применении были сообщения о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении этих средств.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать энзим СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия|

Одновременное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и средств, главным образом метаболизируемых CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что также может усилить или продлить его терапевтический эффект и побочные эффекты. Следует с осторожностью применять кларитромицин пациентам, получающим терапию средствами – субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, если возможно, тщательный мониторинг плазменных концентраций лекарственного средства, главным образом метаболизируемого CYP3A, для пациентов, одновременно применяющих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные средства или группы средств метаболизируются одним и тем же CYP3A-изоферментом: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, метилпреднизолон, например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные антипсихотические средства (например, кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, но этот список не является полным. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другими изоферментами системы цитохрома Р450.

Омепразол

Кларитромицин (в дозе 500 мг каждые 8 ч) применяли в комбинации с омепразолом (в дозе 40 мг/сут) у взрослых здоровых добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме крови повышались (Cmax, AUC0-24, период полувыведения повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицина – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в группе пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. У таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При в/в применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременной коррекции дозы. При оромукозном пути введения мидазолама, при котором его пресистемная элиминация может исключаться, вероятнее всего, будет наблюдаться взаимодействие вроде наблюдаемого при внутривенном введении мидазолама, а не при пероральном. Следует соблюдать такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолы и альпразолы. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом с учетом возможного увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПОАК)

Дабигатран является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием ферментов CYP3A4 и являются субстратами Р-gp. При одновременном применении кларитромицина с такими средствами следует соблюдать осторожность, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Двусторонне направленные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимися субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14- 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной почечной функцией. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50% для пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин и на 75% для пациентов с клиренсом креатинина 30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина выше 1000 мг/сут не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизирующихся CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться концентрации в плазме крови как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин и верапамил одновременно, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, поэтому кларитромицин может повышать уровень итраконазола в плазме крови и наоборот. При применении итраконазола одновременно с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквиновир

Одновременное применение кларитромицина (в дозе 500 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (мягкие желатиновые капсулы, в дозе 1200 мг 3 раза в сутки), являющихся субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC. Сmax саквинавира на 177% и 187% соответственно по сравнению с теми же показателями, которые наблюдались при применении только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба средства применяют одновременно в течение ограниченного промежутка времени в исследованных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, следует учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Другие виды взаимодействий

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом эфлюксного переносчика – Pgp. Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении кларитромицина и дигоксина угнетение Pgp кларитромицина может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови пациентов, применявших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальная аритмия. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови пациентов при одновременном применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное пероральное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов может вызвать снижение равновесных концентраций зидовудина в плазме крови. Поскольку кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать путем соблюдения 4-часового интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина ВИЧ-инфицированным детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при применении применения кларитромицина в виде внутривенной инфузии.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанны или опубликованы сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, со средствами, которые не считаются метаболизируемыми CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней этих средств в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицина. Сообщалось о повышении их уровней в плазме крови.

Применение любой антимикробной терапии, в том числе кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Препарат не следует применять беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности.

Длительное применение кларитромицина, как и других антибактериальных средств, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почки, препарат следует применять с особой осторожностью пациентам с нарушением функции печени, умеренным или тяжелым нарушением функции почек и пациентам пожилого возраста (старше 65 лет).

Препарат применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. способ применения и дозы).

Риск гепатобилиарных нарушений

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Эти нарушения функции печени могут быть тяжелой и обычно обратимы. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая в основном была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу при возникновении таких признаков и симптомов гепатита как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или чувствительность в области живота.

Риск нарушений, вызванных Clostridium difficile (C. Difficile)

О развитии псевдомембранозного колита от умеренной до угрожающей жизни степени тяжести сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе макролидов. О развитии диареи, вызванной C. difficile (CDAD), от легкой степени тяжести до колита с летальным исходом также сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными средствами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту C. difficile . Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной C. difficile , у всех пациентов с диареей после применения антибактериальных средств. Следует тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной C. difficile , сообщалось через 2 месяца после применения антибактериальных средств. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить применение препарата независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и приступить к необходимому лечению. Следует избегать средств, подавляющих перистальтику.

Риск удлинения интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes , наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. Побочные реакции). Поскольку нижеперечисленные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes ), препарат следует применять с осторожностью нижеследующим группам пациентов:

· пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией;

· пациенты, одновременно принимающие другие средства, ассоциирующиеся с удлинением интервала QT (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат нельзя применять пациентам с врожденным или установленным удлинением интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Препарат нельзя применять пациентам с гипокалиемией или гипомагниемией (см. Противопоказания).

Одновременное применение препарата с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. Противопоказания).

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий при применении макролидов, показали изменяющиеся результаты. В ходе некоторых наблюдательных исследований выявлен жидкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых запахов, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Риск реакций повышенной чувствительности

При развитии тяжелых острых реакций повышенной чувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS), болезнь Шенлейна-Гитиха и применение препарата начать соответствующее лечение.

Применение при пневмонии

Учитывая, что развивается резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения негоспитальной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в сочетании с другими соответствующими антибиотиками.

Применение при инфекциях кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести.

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes , каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, такие как клиндамицин. До сих пор макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum , acne vulgaris , рожистого воспаления) и в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

Взаимодействие с колхицином

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Одновременное применение препарата с колхицином противопоказано (см. Противопоказания).

Взаимодействие с триазолбензодиазепинами

Препарат применять с осторожностью одновременно с триазолбензодиазепинами, такими как триазолам, внутривенный или оромукозный мидазолам (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с индукторами фермента цитохрома CYP3A4

Препарат применять с осторожностью одновременно с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Взаимодействие с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. Противопоказания). Препарат применять с осторожностью одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с пероральными гипогликемическими средствами/инсулином

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Взаимодействие с пероральными антикоагулянтами

При одновременном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени. Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходим частый мониторинг показателя МНВ и протромбинового времени.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Препарат содержит желтый FCF алюминиевый лак (Е 110), что может вызывать аллергические реакции.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности и кормления грудью не установлена. На основе результатов, полученных в исследованиях на животных и с участием человека, возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена. Некоторые наблюдательные исследования, которые оценивали влияние кларитромицина в течение I и II тримест беременности, свидетельствовали о повышенном риске выкидыша по сравнению с отсутствием лечения и применением других антибиотиков в течение того же периода. Имеющиеся эпидемиологические исследования риска значительных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, в период беременности показали противоречивые результаты.

Препарат не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск. Кларитромицин выделяется в грудное молоко в небольшом количестве. Было установлено, что ребенок, находящийся на грудном вскармливании, получал бы примерно 1,7% материнской дозы кларитромицина, скорректированной по массе тела.

Данные отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки можно принимать независимо от еды.

Взрослые и дети от 12 лет

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов. При более тяжелых инфекциях дозу можно увеличить до 500 мг каждые 12 часов. Обычная продолжительность лечения зависит от степени инфицирования и составляет от 6 до 14 суток.

Одонтогенные инфекции

Рекомендованная доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 суток.

Микобактериальная инфекция (взрослые)

Начальная доза составляет 500 мг 2 раза в день. Если в течение 3-4 нед лечения не наблюдается улучшение клинических признаков или бактериологических показателей, дозу кларитромицина можно повысить до 1000 мг 2 раза в сутки.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных МАК, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Препарат можно использовать в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori (взрослые).

Тройная терапия

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в день + амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в день + омепразол в дозе 20 мг в день. Продолжительность лечения – 7–10 суток.

Тройная терапия

Кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в день + амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в день + ланзопразол в дозе 30 мг 2 раза в день. Продолжительность лечения – 10 суток.

Двойная терапия

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в день + омепразол в дозе 40 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения – 14 суток. Далее применять омепразол в дозе 20 мг или 40 мг 1 раз в сутки в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия

Кларитромицин в дозе 500 мг 3 раза в день + ланзопразол в дозе 60 мг 1 раз в день. Продолжительность лечения – 14 суток.

Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

Кларитромицин+тинидазол+омепразол или ланзопразол;

Кларитромицин+метронидазол+омепразол или ланзопразол;

Кларитромицин + тетрациклин + висмута субсалицилата + ранитидин;

Кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

Кларитромицин+ранитидин+висмута цитрат.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина У таких пациентов длительность лечения не должна превышать 14 дней).

Пациенты пожилого возраста

Таким пациентам нет необходимости в коррекции дозировки.

Дети.

Детям младше 12 лет кларитромицин следует применять в форме суспензии, поскольку применение таблеток кларитромицина детям этого возраста не изучалось.

Симптомы

Существующие сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны пищеварительного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развились изменения умственного состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение

Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ оказывали существенное влияние на содержание кларитромицина в плазме крови.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицина взрослых и детей являются боль в животе, диарея, тошнота, рвота и искажение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков. Во время клинических исследований не было выявлено существенного различия в частоте этих побочных реакций со стороны пищеварительной системы между группами пациентов, у которых имелись или отсутствовали микобактериальные инфекции.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, по крайней мере возможно связанные с кларитромицином, распределены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (от ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до ˂ 1/10), нечасто (от ≥ 1 /1000 до ˂ 1/100), неизвестно (побочные реакции по постмаркетинговому наблюдению и частоту которых определить невозможно из имеющихся данных*). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести проявлений, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии:

Нечасто - целлюлит ¹ , кандидоз, гастроэнтерит ² , инфекция ³ , вагинальная инфекция; неизвестно – псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто – лейкопения, нейтропения ⁴ , тромбоцитемия ³ , эозинофилия ⁴ ; неизвестно – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто – анафилактоидные реакции ¹ , реакции повышенной чувствительности; неизвестно – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания:

Нечасто – анорексия, снижение аппетита; неизвестно – гипогликемия.

Со стороны психики:

Часто – бессонница; нечасто – тревожность, нервозность ³ ; неизвестно – психоз, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, ужасающие сновидения, мания.

Со стороны нервной системы:

Часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль; нечасто – потеря сознания ¹ , дискинезия ¹ , головокружение, сонливость, тремор; неизвестно – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезия.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

Нечасто – вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах; неизвестно – потеря слуха.

Со стороны сердца:

Нечасто – остановка сердца ¹ , фибрилляция предсердий ¹ , удлинение интервала QT, экстрасистолы ¹ , сердцебиение; неизвестно – torsades de pointes , желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Со стороны сосудов:

Часто – вазодилатация ¹ ; неизвестно – кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Нечасто – астма ¹ , носовое кровотечение ² , эмболия сосудов легких ¹ .

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – эзофагит ¹ , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ² , гастрит, прокталгия ² , стоматит, глоссит, вздутие живота ⁴ , запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; неизвестно острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз ⁴ , гепатит ⁴ , повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ ⁴ ; неизвестно – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто – сыпь, гипергидроз; нечасто – буллезный дерматит ¹ , зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь ³ ; неизвестно - тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)), акне, болезнь

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:

Нечасто – мышечные спазмы ³ , скелетно-мышечная ригидность ¹ , миалгия ² ; неизвестно – рабдомиолиз ² **, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы:

Нечасто – повышение креатинина плазмы крови ¹ , повышение мочевины плазмы крови ¹ ; неизвестно – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

Очень часто – флебит в месте введения ¹ ; часто – боль в месте введения ¹ , воспаление в месте введения ¹ ; нечасто – недомогание ⁴ , лихорадка ³ , астения, боль в груди ⁴ , озноб ⁴ , усталость ⁴ .

Лабораторные исследования:

Нечасто – изменение соотношения альбумин-глобулин ¹ , повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови ⁴ , повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови ⁴ ; неизвестно – повышение МНО, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно и количество пациентов не установлено, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом кларитромицина. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщали только при применении кларитромицина в форме: 1 – лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблеток пролонгированного действия, 3 – суспензии, 4 – таблеток немедленного высвобождения.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы

У больных СПИДом и другими пациентами с нарушениями иммунной системы, применявших высокие дозы кларитромицина в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением кларитромицина, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, искажение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ крови. Нечасто возникали диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У этих пациентов с нарушениями иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя те показатели, которые выходят за пределы значительного аномального уровня (т. е. крайнего верхнего или нижнего предела) для определенного теста. По этому критерию у 2–3% этих пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, чрезвычайно важны. Это позволяет постоянно наблюдать за балансом польза/риск лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 250 мг:

По 7 или 14 таблеток в блистере; 2 блистера по 7 таблеток или 1 блистер по 14 таблеток в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг:

По 7 таблеток в блистере; 2 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. A.Ш./

WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. AS

Адрес

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар/Стамбул, Турция/

15 Теммуз Махаллэси Ками Йолу Каддиси No:50 Gunesli Bagcilar/Иstanbul, Турция.

УОРЛД МЕДИЦИН ЛТД/

WORLD MEDICINE LTD.