Микардисплюс

Действующие вещества: телмисартан, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит телмисартана 80 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

Вспомогательные вещества: повидон (Е 1201); меглюмин; натрия гидроксид; сорбит (Е 420); стеарат магния (Е 470b); целлюлоза микрокристаллическая; железа оксид красный (E172); натрия крахмалгликолят; лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:продолговатые бело-красные двухвыпуклые двухслойные таблетки с возможными красными вкраплениями в белом слое. Белая сторона имеет отпечаток "Н8" и логотип компании Берингер Ингельхайм.

Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ С09D А07.

Фармакодинамика

Микардисплюс - это комбинация антагониста рецепторов ангиотензина II (телмиcартана) и тиазидного диуретика (гидрохлортиазида). Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, уменьшая артериальное давление в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. При применении препарата МИКАРДИСПЛЮС таблетки один раз в сутки в пределах терапевтических доз наблюдается эффективное и медленное снижение АД.

Механизм деяния.

Телмиcартан эффективен при пероральном применении; является специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (субтип АТ1). Имея очень высокое сродство с данным субтипом рецепторов, телмисартан замещает ангиотензин II в его связях с рецепторами АТ1. Не оказывает какого-либо частичного агонистического воздействия на рецепторы АТ1. Телмисартан избирательно связывается с рецепторами АТ1. Связывание является длительным. Телмисартан не проявляет родства с другими рецепторами, включая АТ2 и другие менее характеризованные АТ-рецепторы. Телмисартан не ингибирует ренин плазмы человека и не блокирует ионные каналы. Телмиcартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (киназу II), фермент, также разрушающий брадикинин. Поэтому не следует ожидать потенцирования брадикинин сопровождающих побочных эффектов.

Препарат в дозе 80 мг почти полностью ингибирует гипертензивное действие ангиотензина II у человека. Действие препарата длится более 24 часов и отмечается до 48 часов.

Гидрохлортиазид – это тиазидный диуретик. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до сих пор не до конца выяснен. Тиазидные диуретики влияют на механизмы реабсорбции электролитов в почечных канальцах, тем самым повышают экскрецию натрия и хлора в примерно эквивалентных объемах. Благодаря диуретическому воздействию гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина в плазме, повышается секреция альдостерона с соответствующим увеличением выведения калия и бикарбонатов с мочой и снижением уровня калия в сыворотке крови. Возможно, через блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы совместное назначение телмисартана способствует обратимому процессу потери калия, связанному с этими диуретиками. При применении гидрохлоротиазида начало диуреза наступает через 2 часа, максимальный эффект достигается через 4 часа, тогда как действие длится примерно 6-12 часов.

Клиническая эффективность и сохранность.

После первой дозы телмисартана антигипертензивная активность постепенно проявляется в течение 3-х часов. Максимальное снижение АД проявляется через 4–8 недель после начала лечения и поддерживается при длительной терапии. Гипотензивный эффект постоянно удерживается в течение 24 ч после приема препарата, включая последние 4 ч перед приемом следующей дозы. Это подтверждается измерениями АД в точке максимального эффекта и непосредственно перед приемом следующей дозы (отношение наименьших и максимальных показателей выше 80% после приема доз 40 и 80 мг телмисартана в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований).

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает как систолическое, так и диастолическое давление без влияния на частоту пульса. Антигипертензивная эффективность телмисартана сравнима с таковой других классов антигипертензивных препаратов (продемонстрировано в ходе клинических исследований при сравнении телмисартана с амлодипином, атенололом, эналаприлом, гидрохлоротиазидом, лозартаном и лизиноприлом).

При внезапном прекращении лечения телмиcартаном АД постепенно в течение нескольких дней возвращается к параметрам, предшествующим лечению, без вероятности синдрома отмены.

В ходе клинических исследований сравнения двух схем антигипертензивной терапии случаи сухого кашля были значительно меньше у пациентов, применявших телмисартан, чем у тех, кто принимал ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

В ходе исследования «Превентивное лечение с целью эффективного предотвращения повторного инсульта» (PRoFESS) у пациентов в возрасте от 50 лет, недавно перенесших инсульт, чаще развитие сепсиса отмечали при применении телмисартана (0,70%) по сравнению с плацебо (0,49%) [RR 1,43 (доверительный интервал 95% 1,00–2,06)]; частота сепсиса с летальным исходом была выше у пациентов, принимавших телмисартан (0,33%) по сравнению с пациентами, принимавших плацебо (0,16%) [RR 2,07 (95% доверительный интервал 1,14–3,76) )].

Установленный повышенный уровень частоты проявлений сепсиса на фоне приема телмисартана может носить случайный характер или зависеть от до сих пор не установленного механизма.

Эпидемиологические испытания выявили, что длительное лечение гидрохлоротиазидом уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Влияние фиксированной комбинации телмисартан/гидрохлортиазид на смертность и сердечно-сосудистые заболевания неизвестно.

Немеланомный рак кожи

Доступные данные эпидемиологических исследований показали связь между кумулятивной дозой гидрохлоротиазида и раком кожи.

Фармакокинетика

Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не влияет на фармакокинетику этих препаратов у здоровых добровольцев.

Всасывание.

Телмикартан. После перорального применения пик концентрации телмисартана достигается через 0,5–1,5 часа. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозах 40 мг и 160 мг составляет 42% и 58% соответственно. Пища незначительно снижает биодоступность телмисартана, снижение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для телмисартана варьируется от примерно 6% (доза 40 мг) до примерно 19% (доза 160 мг). Через 3 ч после применения концентрация в плазме крови одинакова и не зависит от того, как принимают телмисартан – натощак или с пищей. Считается, что небольшое снижение AUC не приводит к уменьшению терапевтической эффективности. Телмисартан не накапливается в плазме в значительной степени при повторных применениях.

Гидрохлортиазид. После перорального применения препарата МИКАРДИСПЛЮС пик концентрации гидрохлоротиазида достигается через 1–3 часа. Из-за совокупной ренальной экскреции гидрохлоротиазида абсолютная биодоступность составляет примерно 60%.

Деление.

Телмикартан. Телмисартан сильно связывается с протеинами плазмы (> 99,5%), главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Объем распределения составляет около 500 л, что указывает на повышенное связывание с тканями.

Гидрохлортиазид. Гидрохлортиазид связывается с протеинами плазмы крови на 68%, объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Биотрансформация.

ТелмикартанМетаболизируется путем конъюгации к формированию фармакологически неактивного ацилглюкуронида. Глюкуронид исходного соединения является единственным метаболитом, идентифицированным у человека. После применения одной дозы14С-меченый телмисартан глюкуронид демонстрирует примерно 11% измеренной радиоактивности в плазме. Цитохром Р450 изоэнзимов не вовлекается в метаболизм телмисартана.

ГидрохлортиазидНе метаболизируется у человека.

Вывод.

Телмикартан. После в/в или перорального применения14С-меченого телмисартана большая часть дозы (> 97%) выводится с калом путем билиарной экскреции. Только незначительный объем был обнаружен в моче. Общий плазменный клиренс телмисартана после перорального назначения составляет > 1500 мл/мин. Конечный период полувыведения составляет более 20 часов.

ГидрохлортиазидВыделяется почти полностью в неизмененной форме с мочой. Приблизительно 60% пероральной дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Ренальный клиренс составляет около 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения – 10–15 часов.

Линейность/нелинейность.

Телмикартан. Фармакокинетика применяемого перорально телмисартана нелинейна в дозах от 20 до 160 мг с более чем пропорциональным повышением концентрации в плазме (Cmax и AUC) с увеличением доз.

ГидрохлортиазидДемонстрирует линейную фармакокинетику.

Особые категории больных.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика телмисартана не отличается у пациентов пожилого возраста и пациентов в возрасте до 65 лет.

Стать. Концентрация телмисартана в плазме крови у женщин в 2–3 раза выше, чем у мужчин. Однако, по данным клинических исследований, уровень уменьшения АД у женщин существенно не возрастает, а также и количество случаев ортостатической гипотензии. Необходимости в корректировке дозы нет. У женщин наблюдается тенденция к большей, чем у мужчин, концентрации гидрохлоротиазида, но клинического значения это не имеет.

Пациенты с нарушениями функций почек. Почечная экскреция не влияет на выведение телмисартана. Учитывая небольшой опыт применения пациентам со слабыми к умеренным нарушениям функции почек (клиренс креатинина – 30–60 мл/мин, в среднем почти 50 мл/мин), необходимости в коррекции дозы для этих пациентов нет. Телмисартан не выводится во время гемодиализа. У пациентов с почечной недостаточностью скорость элиминации гидрохлоротиазида уменьшается. В типичных исследованиях у пациентов со средним клиренсом креатинина 90 мл/мин период полувыведения гидрохлоротиазида возрастает. У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой период полувыведения составляет примерно 34 часа.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени выявили рост абсолютной биодоступности почти до 100%. Период полувыведения у этих пациентов не меняется.

Артериальная гипертензия.

МИКАРДИСПЛЮС, таблетки, в фиксированной дозовой комбинации (80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) показан для применения взрослым пациентам, если прием телмисартана в качестве монотерапии не обеспечивает надлежащего контроля АД.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Гиперчувствительность к другим производным сульфонамида (гидрохлортиазид – производная сульфонамида).
• Беременность или планирование беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• холестатические и билиарные обструктивные нарушения.
• тяжелые нарушения функции печени.
• анурия, тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина
• рефрактерная гипокалиемия/гипонатриемия, гиперкальциемия.
• кормление грудью.
• симптомная гиперурикемия (подагра).
• детский возраст (до 18 лет).

Одновременное применение препарата МИКАРДИСПЛЮС и алискиренсодержащих препаратов противопоказано больным сахарным диабетом или с почечной недостаточностью (СКФ 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фактора зарегистрировано обратимое повышение концентрации лития в сыворотке и повышение его токсичности. О единичных случаях взаимодействия сообщалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II (включая МИКАРДИСПЛЮС). Одновременное применение лития и препарата МИКАРДИСПЛЮС не рекомендуется (см. «Противопоказания»). Если доказана необходимость данной комбинации, рекомендуется тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови при одновременном применении.

Лекарственные средства, ассоциированные с потерей калия и гипокалиемией(например другие диуретики, выводящие калий, слабительные средства, кортикостероиды, АКТГ, амфотерицины, карбеноксолоны, пенициллин G натрия, салициловая кислота и производные).При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлоротиазид-телмисартана рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме крови. Указанные лекарственные средства могут усиливать влияние гидрохлоротиазида на уровень калия в плазме крови (см. раздел «Особые меры предосторожности при применении»).

Лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия и вызвать гиперкалиемию(например лекарственные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему, калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, циклоспорин или другие лекарственные средства, такие как гепарин натрия).При применении этих лекарственных средств вместе с комбинацией гидрохлоротиазид-телмисартана рекомендуется проводить мониторинг уровня калия в плазме. Учитывая опыт применения других лекарственных средств, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, одновременное применение указанных лекарственных средств может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови и потому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие нарушение уровня калия в сыворотке крови.Рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и снимать ЭКГ при применении препарата МИКАРДИСПЛЮС с нижеупомянутыми препаратами, которые вызывают нарушение уровня калия в сыворотке крови (например с гликозидами дигиталиса, антиаритмическими препаратами) и лекарственными средствами, которые стимулируют препараты), гипокалиемию, являющуюся провоцирующим фактором мерцания желудочков:

- антиаритмические лекарственные средства Iа класса (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические лекарственные средства III класса (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутелид);

- некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левопромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

Другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин IV).

Гликозиды дигиталиса. Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные тиазидами, способствуют возникновению сердечной аритмии, вызванной дигиталисом (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин.При одновременном применении телмисартана с дигоксином отмечалось повышение средних значений пиковой (49%) и минимальной (20%) концентрации дигоксина в плазме крови. В начале терапии, при корректировке дозы и при отмене терапии телмисартаном необходимо контролировать уровни дигоксина, чтобы поддерживать уровень в терапевтических пределах.

Другие антигипертензивные препараты. Телмисартан может повышать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Клинические данные показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой таких побочных эффектов, как артериальная гипотензия, гиперкалием в том числе ОПН) по сравнению с применением одного РААС-действующего агента (см разделы «Особенности применения», «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин). Может потребоваться коррекция дозы антидиабетического средства (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактоацидоза при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Холестираминовая и холестиполовая смолы. Абсорбция гидрохлоротиазида ослабляется в присутствии анионообменных смол.

Нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП (а именно: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВП) могут уменьшить диуретическое, натрийуретическое и антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и антигипертензивный эффект антагонистов рецепторов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (у пациентов с обезвоживанием или пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и агентов, подавляющих циклооксигеназу, может вызвать ухудшение почечной функции, включая возможную острую почечную недостаточность. . Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. После начала терапии комбинацией лекарственных средств и периодически в течение лечения пациентам необходимо обеспечить адекватную гидратацию и тщательный контроль функции почек.

В ходе одного из исследований одновременное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению в 2,5 раза площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) рамиприла и рамиприлата. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной.

Вазопрессорные амины (например, норадреналин). Действие вазопрессорных аминов может быть уменьшено.

Недеполяризующие миорелаксанты скелетных мышц (например тубокурарин). Действие недеполяризующих миорелаксантов скелетных мышц может быть усилено гидрохлоротиазидом.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры(например пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость коррекции дозы медикаментов, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повысить уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное применение тиазида может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повысить уровень кальция в сыворотке крови вследствие снижения экскреции. В случае необходимости назначения добавок кальция или лекарственных средств, содержащих кальций (например, терапия витамином D), следует проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу.

Бета-адреноблокаторы и диазоксид. Гипергликемическое действие бета-адренорецепторов и диазоксида может быть усилено тиазидами.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден) могут увеличить биодоступность тиазидных диуретиков путем повышения гастроинтестинальной моторики и степени стула желудка.

Амантадин. Тиазиды могут увеличить риск побочного действия, вызванного амантадином.

Цитотоксические лекарственные средства(например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут снизить ренальную экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивный эффект.

Ввиду фармакологических свойств ожидается, что баклофен и амифостин могут усиливать гипотензивное действие всех антигипертензивных лекарственных средств, включая телмисартан. Кроме того, ортостатическая гипотензия может усугубляться применением алкоголя, барбитуратов, наркотических средств или антидепрессантов.

Салициллаты.При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.

Метилдопа.Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин.При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений типа подагры.

Воздействие лекарственных средств на результаты лабораторных анализов.Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин.Учитывая риск симптомной гипонатриемии, необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодосодержащие контрастные средства.В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития ОПН, преимущественно при применении высоких доз йодосодержащих контрастных средств. Пациенты нуждаются в регидратации до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ и стимулирующие слабительные.Гидрохлортиазид усиливает нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Беременность.Не следует начинать терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II во время беременности. Пока не будет целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов с установленным профилем безопасности по применению во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функций печени.МИКАРДИСПЛЮС (80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) не следует назначать пациентам с холестазом, билиарными обструктивными нарушениями или тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»), так как телмисартан выводится главным образом из желчи. У этих пациентов ожидается снижение клиренса телмисартана в печени.

Комбинацию телмисартан/гидрохлортиазид следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже незначительные изменения водно-солевого баланса могут привести к печеночной коме. Клинический опыт применения препарата МИКАРДИСПЛЮС пациентам с печеночной недостаточностью отсутствует.

Почечная гипертензия.Существует повышенный риск тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, если пациентам с билатеральным стенозом ренальной артерии или стенозом артерии единственной почки применяют медицинские препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Почечная недостаточность и трансплантация почки.МИКАРДИСПЛЮС нельзя назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина)

Снижение внутрисосудистого объема жидкости.Симптоматическая гипотензия, особенно после первой дозы, может возникать у пациентов с пониженным объемом жидкости и/или натрия вследствие диуретической терапии, солевых ограничений диеты, диареи или рвоты. Перед применением препарата МИКАРДИСПлюс такие состояния необходимо корректировать.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют доказательства, что сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает почечную функцию (в том числе ОПН).

Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна происходить только под наблюдением специалиста и при постоянном тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Другие состояния, требующие стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.У пациентов, сосудистый тонус которых и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или выраженной болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), лечение другими лекарственными средствами, влияющими на ренин-ангиотензин -альдостероновую систему может быть связано с острой артериальной гипотензией, гиперазотемией, олигурией или изредка – острой почечной недостаточностью (см. раздел «Побочные реакции»).

Первичный альдостеронизм.Пациенты с первичным альдостеронизмом не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие путем блокады ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата МИКАРДИСПлюс не рекомендуется.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.Как и в отношении других вазодилататоров, необходима особая осторожность при лечении пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Метаболическое и эндокринное действие.Терапия тиазидом может уменьшить толерантность к глюкозе, тогда как у пациентов с диабетом, принимающих инсулин или антидиабетическую терапию и лечение телмисартаном, может развиться гипогликемия. Поэтому у этих пациентов следует контролировать уровень глюкозы в крови; может возникнуть необходимость в коррекции дозы инсулина или гипогликемических препаратов. При терапии тиазидами может оказаться латентный сахарный диабет.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов связывают с диуретической терапией тиазидами; однако при применении препарата, содержащего 12,5 мг гидрохлоротиазида, наблюдали минимальное повышение уровня холестерина и триглицеридов или не наблюдали такого вовсе. У некоторых пациентов, получающих тиазидную терапию, может возникнуть гиперурикемия или явная подагра.

Нарушение электролитного баланса.Всем пациентам, получающим терапию диуретиками, следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-солевого баланса (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушения водно-солевого баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, боли в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и гастроинтестинальные нарушения, такие как тошнота см. раздел «Побочные реакции»).

- гипокалиемия. Несмотря на то, что вследствие применения тиазидных диуретиков может развиться гипокалиемия, сопутствующая терапия телмисартаном может снизить гипокалиемию, вызванную диуретиками. Риск гипокалиемии самый высокий у больных циррозом печени, у пациентов со значительным диурезом, у пациентов, применяющих неадекватные пероральные дозы электролитов, и у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды »).

- гиперкалиемия. Напротив, из-за антагонизма рецепторов ангиотензина II (АТ1), вызванного телмисартаном – компонентом препарата МИКАРДИСПЛЮС, может возникнуть гиперкалиемия. Однако клинически значимая гиперкалиемия вследствие приема препарата МИКАРДИСПЛЮС не была подтверждена документально, факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную и/или сердечную недостаточность и сахарный диабет. Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или заменители соли, содержащие калий, следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом МИКАРДИСПЛЮС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз. Нет доказательств, что МИКАРДИСПЛЮС будет снижать или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками. Дефицит хлора в основном слабый и обычно не требует лечения.

- гиперкальциемия. Тиазиды могут снизить мочеотделение кальция и вызвать скачкообразное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений обмена кальция. Значительная гиперкальциемия может являться признаком скрытого гиперпаратиреоза. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением анализов паращитовидной железы.

- гипомагниемия. Тиазиды продемонстрировали повышение выведения с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Сорбит и моногидрат лактозы.Лекарственное средство содержит моногидрат лактозы и сорбит. Поэтому пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы и/или наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Расовая принадлежность. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, телмисартан менее эффективен для снижения АД у пациентов с темным цветом кожи, очевидно, из-за распространенного низкого ренинового состояния у этой популяции больных с артериальной гипертензией.

Остальные.Как и при применении любого другого антигипертензивного препарата, значительное снижение АД у больных с ишемической кардиопатией или у пациентов с ишемией миокарда может привести к инфаркту миокарда или инсульта.

Общие сведения.Большая вероятность возникновения реакций гиперчувствительности к гидрохлоротиазиду возможна у пациентов с наличием аллергии или бронхиальной астмы, но более вероятно у пациентов с такими заболеваниями в анамнезе. Обострение или активация системной красной волчанки наблюдалась при применении тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид.

При применении тиазидных диуретиков отмечали случаи реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Если реакции фоточувствительности возникают при лечении, рекомендуется прекратить применение препарата. Если считается необходимым повторное применение диуретиков, рекомендуется защищать открытые участки от солнца или искусственного ультрафиолетового излучения.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.Гидрохлортиазид, сульфонамид могут вызывать реакцию повышенной чувствительности и, как следствие, острую переходную миопию и острую закрытоугольную глаукому.

Симптомы включают резкое начало падения остроты зрения или глазные боли и, как правило, наблюдаются от нескольких часов до недель после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Необходимо отменить лечение гидрохлоротиазидом как можно скорее. Может возникнуть необходимость неотложного медицинского или хирургического лечения, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях на базе датского Национального Реестра Рака наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРЖ) (базальноклеточный рак (БКР) и плоскоклеточный рак (ПКР)) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может являться механизмом развития НМРЖ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРЖ и должны регулярно проверять свою кожу на наличие новых поражений и своевременно сообщать о подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей. Необходимо рекомендовать пациентам адекватную защиту от такого воздействия, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи необходимо немедленно изучить, в том числе и путем гистологического исследования биоптата. Применение гидрохлоротиазида также необходимо пересмотреть пациентам, имевшим в прошлом НМРЖ (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

− препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

− лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;

− препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение следует прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нет данных о применении препарата МИКАРДИСПЛЮС беременным.

Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после применения ингибиторов во время I триместра беременности не окончательны; однако небольшое увеличение риска нельзя исключать. Хотя нет контролируемых эпидемиологических данных о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, подобные риски возможны для этого класса лекарственных средств.

До тех пор, пока не будет целесообразной терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на прием альтернативных антигипертензивных препаратов, имеющих установленный профиль безопасности по применению во время беременности. При установлении беременности прием антагонистов рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II во время ІІ и ІІІ триместра беременности приводит к фетотоксичности у людей (ослабление почечной функции, олигогидрамнион, задержка окостенения черепа) и неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалия). Если применение антагонистов рецепторов ангиотензина II происходило с ІІ триместра беременности, рекомендуется проводить ультразвуковую проверку функции почек и состояния черепа плода. За грудными детьми, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует установить тщательное наблюдение на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в течение I триместра.

Гидрохлортиазид проникает через плацентарный барьер. Учитывая фармакологический механизм действия гидрохлоротиазида, применение препарата во время II и III триместров может нарушить перфузию плод-плацента и привести к таким внутриутробным и неонатальным эффектам, как желтуха, нарушение электролитного равновесия у плода и тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид не следует применять при отеках, артериальной гипертензии, обусловленных беременностью или позднем токсикозе из-за риска уменьшения объема плазмы и плацентарной гипоперфузии без положительного эффекта на течение заболевания.

Гидрохлортиазид не следует применять при значительной артериальной гипертензии беременным, за исключением редких случаев, когда невозможно применить другое лечение.

Кормление грудью

Поскольку отсутствует информация о применении препарата МИКАРДИСПЛЮС при кормлении грудью, не рекомендуется принимать препарат в период кормления грудью; и следует предпочесть альтернативную терапию с применением препаратов с лучше изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Гидрохлортиазид в незначительных количествах выделяется грудным молоком. Тиазиды в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут угнетать образование грудного молока. При применении препарата МИКАРДИСПЛЮС в период кормления грудью следует принимать самые низкие эффективные дозы.

Фертильность

Доклинические исследования не выявили влияния телмисартана и гидрохлоротиазида на фертильность мужчин и женщин.

Микардисплюс может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При применении препарата Микардисплюс может возникать головокружение или сонливость.

Дозировка

МИКАРДИСПЛЮС назначается пациентам, у которых артериальное давление недостаточно подвергается контролю при применении отдельно телмисартана. Перед переходом на МИКАРДИСПЛЮС следует определить дозу каждого компонента. Может быть рассмотрена непосредственная замена монотерапии на фиксированные комбинации, если это клинически обосновано.

МИКАРДИСПЛЮС, 80 мг/12,5 мг, можно назначать один раз в сутки пациентам, у которых АД недостаточно подвергается контролю при применении таблеток МИКАРДИС, 80 мг.

Нарушение функции почек. Рекомендуется проводить периодический мониторинг функции почек (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Для пациентов со слабыми и умеренными нарушениями функций печени суточная доза не должна превышать 40 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида.

МИКАРДИСПЛЮС (80 мг телмисартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) не назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функций печени. Следует с осторожностью назначать тиазиды пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Следует принимать МИКАРДИСПЛЮС перорально один раз в сутки, запивая жидкостью, независимо от еды.

Меры предосторожности перед применением лекарственного средства.

МИКАРДИСПЛЮС следует хранить в запаянном блистере из-за гигроскопических свойств таблеток. Таблетки необходимо извлекать из блистера непосредственно перед применением.

Дети.

Не установлена безопасность и эффективность применения препарата МИКАРДИСПЛЮС детям (до 18 лет). Данные отсутствуют.

Информация о передозировке телмисартаном людей ограничена. Степень удаления гидрохлоротиазида путем гемодиализа неизвестна.

Симптомы.Вероятными ожидаемыми проявлениями передозировки телмисартана являются артериальная гипотензия и тахикардия; также наблюдались брадикардия, головокружение, рвота, повышение креатинина сыворотки крови и ОПН. Передозировка гидрохлоротиазидом связана с понижением электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза. Наиболее распространенными симптомами передозировки является тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазмам мышц и/или к обострению сердечной аритмии, связанным с одновременным применением препаратов дигиталиса или определенных антиаритмических препаратов.

Лечение. Телмиcартан не удаляется с помощью гемодиализа. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение при возникновении симптомов передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим. Терапия зависит от времени приема таблетки и тяжести симптомов. Поддерживающие меры включают индукцию рвоты и/или промывание желудка. При лечении передозировки может быть полезно применение активированного угля. Следует проводить мониторинг уровня электролитов и креатинина. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и оказать помощь с применением солевых и объемных растворов.

Черта профиля сохранности.Побочной реакцией, которая наблюдалась часто, было головокружение. Серьезный ангионевротический отек возможен редко (≥1/10000 –

В общей сложности частоту сообщений о побочных реакциях для препарата МИКАРДИСПЛЮС можно сравнить с количеством сообщений для телмисартана отдельно в ходе рандомизированного контролируемого исследования с привлечением 1471 пациента, получавших комбинацию телмисартана и гидрохлоротиазида (835 пациентов) или телми. Количество побочных эффектов не является дозозависимым и не имеет взаимосвязи с полом, возрастом или расой пациентов.

Характеристика побочных реакций.

Согласно классу систем органов ниже приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комбинации телмисартана и гидрохлоротиазида, которые наблюдались чаще по сравнению с плацебо. Побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но ожидаются во время лечения препаратом МИКАРДИСПЛЮС и базируются на опыте применения телмисартана или гидрохлоротиазида отдельно, также приведены ниже в отдельных подразделениях.

Побочные реакции отмечены по частоте возникновения: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 –

Инфекции и инвазии:

Одиночные – бронхит, фарингит, синусит.

Со стороны иммунной системы:

Единичные – усиление или активация системной красной волчанки1.

Нарушение обмена веществ:

Нечастые – гипокалиемия;

Одиночные – гиперурикемия, гипонатриемия.

Психические расстройства:

Нечастые – тревога;

Одиночные–Депрессия.

Со стороны нервной системы:

Частые – головокружение;

Нечастые – синкопе, парестезия;

Одиночные – бессонница, нарушение сна.

Со стороны органов зрения:

Одиночные – нарушение зрения, преходящая нечеткость зрения.

Со стороны вестибулярного аппарата:

Нечастые – вертиго.

Со стороны сердца:

Нечастые – тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов:

Нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы:

Нечастые – диспное;

Одиночные – респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких)

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Нечастые – диарея, сухость во рту, метеоризм;

Одиночные – абдоминальная боль, запор, диспепсия, рвота, гастрит.

Гепатобилиарные нарушения:

Единичные – нарушение функции печени/расстройства функции печени2.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

Единичные – ангионевротический отек (в том числе с летальным исходом), эритема, зуд, сыпь, повышение потоотделения, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Нечастые – боли в спине, судороги мышц, миалгия;

Единичные – артралгия, судороги икроножных мышц, боли в ногах.

Со стороны половой системы:

Редкие – импотенция.

Общие нарушения:

Нечастые – боль в грудной клетке;

Единичные – симптомы, подобные гриппу, боль.

Лабораторные данные:

Нечастые – повышение уровня мочевой кислоты в крови;

Единичные – повышение уровня креатинина, повышение уровня креатинофосфокиназы в крови, повышение уровня энзимов печени.

1 На базе постмаркетингового периода.

2 См. раздел См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций.

Дополнительная информация по индивидуальным компонентам.

Побочные реакции, которые наблюдались при применении отдельных компонентов, могут быть потенциальными побочными реакциями при применении препарата Микардисплюс, даже если они не наблюдались в ходе клинических испытаний.

Телмисартан.

Побочные реакции возникали с одинаковой частотой у пациентов, принимавших плацебо или телмисартан. Ниже приведены дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в ходе клинических исследований монотерапии телмисартаном при артериальной гипертензии или у пациентов в возрасте от 50 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Инфекции и инвазии:

Нечастые – инфекция верхних отделов дыхательных путей, инфекция мочеполового тракта (включая цистит);

Единичные – сепсис, в т. ч. с летальным исходом3.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

Нечастые – анемия;

Единичные – эозинофилия, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы:

Единичные – гиперчувствительность, анафилактические реакции.

Нарушение обмена веществ:

Нечастые – гиперкалиемия;

Единичные – гипокалиемия (у диабетических пациентов).

Со стороны сердца:

Нечастые – брадикардия.

Со стороны нервной системы:

Неизвестно – сонливость.

Со стороны дыхательной системы:

Нечастые – кашель;

Редкие – интерстициальное заболевание легких3.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Единичные – дискомфорт в желудке.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

Единичны – экзема, медикаментозный дерматит, токсический дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Одиночные – артроз, боли в сухожилиях.

Со стороны мочевыделительной системы:

Нечастые – почечная недостаточность (включая острую почечную недостаточность).

Общие нарушения:

Нечастые – астения.

Лабораторные данные:

Единичные – снижение уровня гемоглобина.

3 См. раздел См. раздел «Побочные реакции. Описание отдельных побочных реакций.

Гидрохлортиазид.

Гидрохлортиазид может вызвать или усилить гиповолемию, которая может привести к электролитному дисбалансу (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные реакции, возникавшие с неизвестной частотой при монотерапии гидрохлоротиазидом.

Инфекции и инвазии:

Неизвестно – сиаладенит.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):

Неизвестно – немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:

Одиночные – тромбоцитопения (иногда с пурпурой);

Неизвестно – апластическая анемия, гемолитическая анемия, угнетение функции костного мозга, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы:

Неизвестно – анафилактические реакции, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы:

Неизвестно – потеря контроля за диабетом.

Нарушение обмена веществ:

Частые – гипомагниемия;

Единичные – гиперкальциемия;

Редкие – гипохлоремический алкалоз;

Неизвестно – анорексия, потеря аппетита, электролитный дисбаланс, гиперхолестеролемия, гипергликемия, гиповолемия, гиперурикемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Психические расстройства:

Неизвестно – беспокойство, дезориентация, сонливость, нервозность, смены настроения.

Со стороны нервной системы:

Одиночные – головная боль;

Неизвестно – легкое головокружение, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов зрения:

Неизвестно – ксантопсия, острая миопия, острая закрытоугольная глаукома.

Со стороны сосудов:

Неизвестно – некротический васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Частые – тошнота;

Неизвестно – панкреатит, дискомфорт в желудке, чувство жажды, тошнота.

Гепатобилиарные нарушения:

Неизвестно – гепатоцеллюлярная желтуха, холестатическая желтуха, холецистит.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:

Неизвестно - синдром, подобный красной волчанке, реакции фоточувствительности, кожный васкулит, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

Неизвестно – слабость.

Со стороны мочевыделительной системы:

Неизвестно – интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, глюкозурия, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез:

Неизвестно – половые расстройства.

Общие нарушения:

Неизвестно – лихорадка.

Лабораторные данные:

Неизвестно – повышение уровня триглицеридов.

Описание отдельных побочных реакций.

Нарушение функции печени/расстройства функции печени.Большинство случаев нарушения функции печени/расстройства функции печени, о которых сообщалось в постмаркетинговый период при применении телмисартана, наблюдались у пациентов японской национальности. Последние более подвержены этим побочным реакциям.

Сепсис. В ходе исследования PRoFESS у пациентов, принимавших телмисартан, чаще наблюдались случаи сепсиса, чем у тех, кто получал плацебо. Это может быть как случайностью, так и признаком процесса, суть которого пока неизвестна.

Интерстициальное заболевание легких.О случаях интерстициального заболевания легких, связанного с приемом телмисартана, сообщалось в ходе постмаркетингового применения. Однако не была установлена причинно-следственная связь.

Немеланомный рак кожи

На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований, наблюдается совокупная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и раком кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Работники учреждений здравоохранения обязаны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с действующим законодательством.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Или

Берингер Ингельхайм Эллас А. Э., Греция/

Берингер Ингельхайм Эллас А. Е., Греция.

Адрес

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Или

5-й км Пайаниа-Маркопоуло, Короп Атика 19400, Греция/

5-й км Паяния-Маркопуло, Коропи Аттики 19400, Греция.