Деновель 30 таблетки 0,03 мг / 2 мг №21 (блистер)

действующие вещества: этинилэстрадиол, диеногест;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и диеногеста 2 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат, оболочка белая смесь для пленочного покрытия (гипромелоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (E 171), макрогол 4000, натрия цитрат).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета без дефектов покрытия.

Гормональные контрацептивы для системного использования. Прогестогены и эстрогены в комбинации. Код ATX G03A A16.

Фармакодинамика.

Все гормональные методы контрацепции характеризуются очень низким показателем контрацептивных неудач при применении согласно инструкции. Показатель контрацептивных неудач может быть выше, если контрацептивы не применять согласно инструкции (например, пропуск приема таблетки).

В процессе клинических исследований, был рассчитан следующий индекс Перля:

- нескорректированный индекс Перля: 0,454 (верхний 95% доверительный интервал (ДИ): 0,701);

- скорректированный индекс Перля: 0,182 (верхний 95% ДИ: 0,358).

Деновель® 30 – это комбинированный пероральный контрацептив (КПК) с антиандрогенным действием, состоящий из этинилэстрадиола и прогестогена диеногеста.

Контрацептивное действие препарата Деновель® 30 базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых супрессия овуляции и изменение цервикальной секреции.

Диеногест – производная нортестостерона с аффинностью in vitro к прогестероновым рецепторам, в 10–30 раз меньше, чем у других синтетических прогестогенов. Данные in vivo у животных свидетельствуют о сильной прогестагенной активности и антиандрогенной активности. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Доза диеногеста, приводящая к угнетению овуляции, составляет 1 мг/сут.

При применении высокодозированных КПК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это низкодозированных УПК, остается не выясненным.

Фармакокинетика.

Этинилэстрадиол

Адсорбция. При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови (Cmax) составляет около 67 пкг/мл и достигается в течение 1,5–4 часов. В течение всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется экстенсивно, что приводит к средней оральной биодоступности приблизительно 44%.

Деление. Этинилэстрадиол прочно, но не специфически связывается с сывороточным альбумином (приблизительно 98%) и индуцирует увеличение сывороточных концентраций глобулина, связывающего половые стероиды (ГССС). Предполагаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет примерно 2,8–8,6 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации в слизистой тонкого кишечника и в печени. Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем ароматического гидроксилирования, однако дополнительно образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, среди которых существуют как свободные метаболиты, так и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Клиренс составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение из организма. Уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается двухфазно с периодами полувыведения примерно 1 час и 10–20 часов соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизмененном виде, его метаболиты выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет около одного дня.

Состояние равновесия. Состояние равновесия достигается в течение второй половины цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови примерно вдвое выше по сравнению с последующей однократной дозой.

Диеногест.

Всасывание. После перорального применения диеногест быстро и полностью всасывается. Cmax достигается в течение 2,5 ч после однократного перорального приема препарата и составляет 51 нг/мл. Абсолютная биодоступность диеногеста в комбинации с этинилэстрадиолом составляет примерно 96%.

Деление. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПС или глобулином, связывающим кортикоиды (ГОК). Только 10% диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90% неспецифически связаны с альбумином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГВС не влияет на связывание диеногеста с белками сыворотки крови. Воображаемый объем распределения диеногеста находится в пределах от 37 до 45 л.

Метаболизм. Диеногест метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования и конъюгации с образованием в основном эндокринологически неактивных метаболитов. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови таким образом, что в плазме крови не наблюдается активного метаболита, а только диеногест в неизмененном виде. Общий клиренс составляет около 3,6 л/час после однократного применения.

Выведение из организма. Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается с периодом полувыведения, составляющим примерно 9 часов. Лишь незначительное количество диеногеста экскретируется почками в неизмененном виде. После применения пероральной дозы 0,1 мг/кг массы тела соотношение почечной экскреции с фекальной составляет 3:2. Приблизительно 86% применяемой дозы выводится в течение 6 дней, большая часть, 42%, выводится с мочой в первые 24 часа.

Состояние равновесия. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГВС. При ежедневном применении концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,5 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня.

Данные доклинических исследований по безопасности

Доклинические исследования этинилэстрадиола и диеногеста выявили ожидаемые эстрогенные и прогестагенные эффекты.

Результаты стандартных доклинических исследований токсичности при многократном применении, генотоксичности, канцерогении и репродуктивной токсичности не указывают на существование какого-либо специфического риска для человеческого организма. Однако следует заметить, что половые стероиды могут вызвать рост предварительно существующих гормонозависимых тканей и опухолей.

Оральная контрацепция.

Решение о назначении Деновеля®30 должно учитывать текущие индивидуальные факторы риска у женщины, особенно те, которые касаются венозной тромбоэмболии (ВТЭ), и каков риск возникновения ВТЭ при применении Деновеля®30 по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

УПК не следует применять при наличии одного из нижеперечисленных состояний. Если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые при применении КПК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

- венозная тромбоэмболия – наличие ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА);

- известная наследственная или приобретенная склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Ляйдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S;

- большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

- высокий риск возникновения ВТЭ из-за наличия многих факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

• Наличие факторов риска возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ):

- артериальная тромбоэмболия – наличие АТЭ в настоящее время, наличие АТЭ в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например, стенокардия);

- цереброваскулярное заболевание – инсульт в настоящее время, инсульт в анамнезе или продромальное состояние (например, ишемическая транзиторная атака (ТИА);

- известная наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

- наличие в анамнезе мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;

- высокий риск возникновения АТЭ из-за наличия многих факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми симптомами;

- тяжелая гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия.

• Панкреатит, в том числе в анамнезе, если он связан с тяжелой гипертриглицеридемией.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе тяжелого заболевания печени, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Известны или подозреваемые злокачественные новообразования (например, половые органы или молочные железы), на которые влияют половые стероидные гормоны.
• Установленная или подозреваемая беременность.
• Недиагностированное влагалищное кровотечение.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, или с лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата.

Примечание: с целью выявления возможных видов взаимодействия следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению тех лекарственных средств, которые принимают одновременно с этим лекарственным средством.

Воздействие других лекарственных средств на лекарственное средство Деновель® 30

Может возникать взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими активность микросомальных ферментов, что может повлечь за собой усиление клиренса половых гормонов и привести к возникновению межменструального кровотечения и/или потере эффективности контрацептива.

Тактика лечения

Индукцию ферментов можно наблюдать уже через несколько дней лечения. Обычно максимальную индукцию ферментов можно наблюдать в течение нескольких недель. После прекращения медикаментозной терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие индуцирующие ферменты лекарственные средства, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим лекарственным средством и в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу же после завершения приема из предварительной упаковки без обычного перерыва в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам, проходящим длительное лечение действующими веществами, индуцирующими активность ферментов печени, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Вещества, усиливающие клиренс КПК (снижающие эффективность КПК путем индукции ферментов), например:

барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие лекарственное средство растительного происхождения зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum).

Вещества с изменяющимся воздействием на клиренс КПК

При одновременном введении с КПК многие комбинации ингибиторов протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, предназначенных для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С, могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестина в плазме крови. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может оказаться клинически значимым.

Поэтому для выявления возможных видов взаимодействия и предоставления любых соответствующих рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих лекарственных средств для лечения ВИЧ/вирусного гепатита С. При возникновении любого сомнения женщинам, лечащимся ингибитором протеазы или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, следует использовать дополнительный барьерный метод контрацепции.

Вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной. При одновременном применении сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 в плазме крови может повышаться концентрация эстрогена или прогестина или того и другого. Установлено, что эторикоксиб в дозах 60-120 мг/сут повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1,4-1,6 раза, соответственно, при его приеме одновременно с КГК, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола.

Воздействие лекарственного средства Деновель® 30 на другие лекарственные средства

КПК могут оказывать влияние на метаболизм других действующих веществ. Соответственно концентрация в плазме крови и тканях может повышаться (например, циклоспорин) или снижаться (например, ламотригин).

Но на основе данных, полученных in vitro, угнетение активности ферментов CYP диеногестом маловероятно, если он применяется в терапевтической дозе.

Клинические данные указывают на то, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, вызывая слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их концентрации в плазме крови.

Другие виды взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение противозачаточных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень белков (переносчиков) в плазме крови, например кортикостероид-связывающего глобулина и/или фракций обмена углеводов и параметры коагуляции и фибринолиза Традиционно конфигурации остаются в спектре обычных лабораторных значений.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир, с или без рибавирина, или глекапревир/пибрентасвир, может увеличить риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким образом, пациенты, принимающие Деновель® 30 должны перейти на альтернативный способ контрацепции (например, прогестаген - только контрацепция или негормональные методы контрацепции), прежде чем начать лечение этой схемой комбинированных лекарственных средств. Применение Деновеля® 30 можно восстановить через 2 нед после окончания лечения этой схемой комбинированных лекарственных средств.

Предупреждение

При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Деновель® 30.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из этих состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения применения Деновеля.® 30.

В случае подозреваемого или подтвержденного ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КПК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию в связи с тератогенным влиянием антикоагулянтов (кумарины).

• Нарушение кровообращения

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых УПК повышает риск развития ВТЭ у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не применяют. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с низким риском развития ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как лекарственное средство Деновель® 30, может приводить к повышению риска ВТЭ в 1,6 раза. Решение о применении препарата, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает: - риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением Деновеля® 30; - степень влияния имеющихся у нее факторов риска; - что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения УПК. По некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КПК после перерыва в 4 недели или дольше.

Приблизительно у 2 женщин из 10000, которые не применяют КГК и не являются беременными, ВТЭ возникает в течение одного года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований у женщин, применяющих низкодозовые (1 года.

Согласно оценкам, из 10000 женщин, принимавших КГК, содержащих левоноргестрел, примерно у 6[1] женщин ВТЭ возникало в течение одного года.

Оценивается, что у 10000 женщин, применяющих КГК с содержанием диеногеста и этинилэстрадиола, ВТЭ возникает примерно у 8-11[2] в течение 1 года.

Указанное количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем ожидается в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может иметь летальные исходы в 1–2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10000 женщин за один год

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах или сосудах сетчатки, у женщин, применявших КПК.

Факторы риска возникновения ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КПК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение Деновеля® 30 противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать УПК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска возникновения ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Женщинам следует посоветовать при появлении нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КПК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

- односторонний отек бедра, голени и/или стопы или участка вдоль вены на ноге;

- боль или повышенную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

- ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии могут включать:

- внезапную одышку невыясненной этиологии или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, возможно с кровью;

- внезапная боль в грудной клетке;

- сильное головокружение или нарушение равновесия;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЭ)

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КПК ассоциируется с повышенным риском АТЕ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (например, транзиторная ишемическая атака (ТИА), инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальные исходы.

Факторы риска возникновения АТЕ

При применении КПК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Деновель® 30 противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятно, не следует назначать УПК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска возникновения АТЕ

Симптомы АТЭ

Женщинам следует посоветовать при появлении таких симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КПК.

Симптомы цереброваскулярного расстройства могут включать:

- внезапное онемение или слабость лица, верхней или нижней конечности, особенно одностороннее;

- внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потерю равновесия или координации;

- внезапную спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

- внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз;

- внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины;

- потерю сознания или обморока с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

- боль, дискомфорт, ощущение тяжести, тяжесть, ощущение сжатия или переполнения в грудной клетке, руке или ниже грудины;

- дискомфортное чувство, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, желудок;

- ощущение переполненного желудка, нарушение пищеварения или удушья;

- усиленное потоотделение, тошноту, рвоту или головокружение;

- чрезвычайную слабость, тревожное состояние или одышку;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска рака шейки матки при длительном применении КПК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение или наличие папилломавирусной инфекции.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно возвращается к уровню базового риска, связанного с возрастом женщины, в течение 10 лет после применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, незначительно относительно общего риска рака молочной железы.

В редких случаях у женщин, применявших КПК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появления признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени при применении КПК.

Новообразования могут представлять угрозу жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или с этим нарушением в семейном анамнезе составляют группу риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимавших КПК, клинически значимое повышение АД является редким явлением. Однако если длительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает во время применения КПК, следует прекратить применение КПК и лечить артериальную гипертензию. Если это целесообразно, применение КПК может быть возобновлено после достижения нормализации АД с помощью антигипертензивной терапии. Следует прекратить применение КПК, если в течение их применения при артериальной гипертензии, диагностированной до приема КПК, сохраняются стабильно высокие цифры АД, несмотря на адекватную антигипертензивную терапию.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не окончательно выяснена: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных конкрементов; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут вызвать или усугубить симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекращения КПК, пока показатели функции печени не вернутся в норму. При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, впервые возникшим во время беременности или предварительного приема половых гормонов, применение КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низкодозированные КПК (

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КПК.

Ухудшение настроения и депрессия – хорошо известные побочные реакции при применении гормональных контрацептивов (см. «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьезной, и это известный фактор риска суицидального поведения и суицида. Женщины должны обратиться к врачу в случае смены настроения и депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при применении КПК.

Повышение АЛТ

Во время клинических испытаний у пациентов, лечившихся от инфекций гепатита С (ВГС) с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, значительно повысился уровень трансаминаз (АЛТ), превышающий верхний предел нормы (ВМН) ) в 5 раз чаще у женщин, применявших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КПК). Повышение уровня АЛТ также наблюдалось при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глекапревир/пибрентасвир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Деновель® 30 содержит лактозу и натрий.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или восстановлением применения Деновеля® 30 рекомендуется сбор полного медицинского анамнеза (включая семейный анамнез) и исключение беременности. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование, учитывая противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и оговорки (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в том числе на риск, связанный с применением препарата Деновель.® 30 по сравнению с таковым при применении других КПК, а также относительно симптомов ВТЭ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо совершить при подозрении на тромбоз.

Женщинам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации. Частота и характер осмотров должны зависеть от установленных протоколов лечения и адаптироваться к каждой отдельной женщине.

Женщин необходимо предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и какими-либо другими заболеваниями, передающимися половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КПК может снижаться при пропуске приема таблеток (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или сопутствующего применения других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Нарушение цикла

При применении всех КПК возможны нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Ввиду этого оценку любых нерегулярных кровотечений можно проводить только после периода адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приема таблеток).

Если нерегулярные кровотечения сохраняются после периода адаптации или появляются после регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения наличия опухолей или беременности. К диагностическим мерам можно включить кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в применении препарата. В случае применения КПК в соответствии с рекомендациями, указанными в разделе «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако если применение КПК происходило нерегулярно перед первым отсутствием кровотечения отмены или если два кровотечения отмены отсутствуют, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности.

При наступлении беременности применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска врожденных пороков у детей, матери которых принимали пероральные контрацептивы до беременности, а также возможность тератогенного действия при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности.

В исследованиях на животных были обнаружены побочные реакции во время беременности и в период кормления грудью. Учитывая данные, полученные в исследованиях на животных, нельзя исключать побочных реакций, вызванных действием активных соединений. Но общий опыт применения КПК во время беременности не дал доказательств фактического побочного действия у человека.

Повышенный риск возникновения ВТЭ в послеродовой период следует принимать во внимание при возобновлении приема препарата Деновель® 30 (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

КПК могут влиять на лактацию, поскольку они могут уменьшать количество и изменять состав грудного молока. При использовании КПК небольшие количества противозачаточных стероидов и/или их метаболитов могут выделяться в молоко. Эти количества могут оказывать влияние на ребенка. Поэтому препарат Деновель® 30 не рекомендуется применять до полного окончания периода кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не проводились. У лиц, принимающих КПК, влияние КПК на способность концентрироваться при управлении транспортными средствами и эксплуатации машин и механизмов не замечено.

Для перорального применения.

Дозировка

Как принимать препарат Деновель® 30

Принимать 1 таблетку в сутки в течение 21 дня подряд примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости в порядке, указанном на блистере. Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать после окончания семидневного перерыва в приеме препарата, в течение которого должно происходить кровотечение отмены. Обычно кровотечение отмены начинается на 2–3-й день после последней таблетки и может не закончиться до начала применения таблеток из следующей упаковки.

Как начинать прием Деновеля® 30

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли

Прием таблеток следует начинать в первый день природного цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения).

• Переход с другой КПК

Желательно приступить к приему таблеток препарата Деновель® 30 на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КПК или после приема таблеток плацебо предыдущего КПК.

• Переход из вагинального кольца или трансдермального пластыря

Следует по возможности начинать прием препарата Деновель® 30 в день удаления вагинального кольца или трансдермального пластыря, но не позднее дня, когда необходимо последующее применение этих средств.

Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Деновель® 30 в любой день после прекращения приема «мини-пили» (при использовании импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции – вместо последующей инъекции). Однако, во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать негормональный (барьерный) метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности

Можно начинать прием препарата сразу же. В таком случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во ІІ триместре

Рекомендуется начинать прием препарата с 21-28-го дня после родов или аборта во ІІ триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней применения таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения УПК следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.

Для кормящих грудью женщин см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 12 часов, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку следует принять немедленно. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 часов, контрацептивное действие может уменьшиться. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами.

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 7 дней.
2. Адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

• 1-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив. Если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем больше риск беременности.

• 2-я неделя

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. При правильном приеме таблеток в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применения дополнительных противозачаточных средств. Однако при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать другие методы контрацепции в течение 7 дней.

• 3-я неделя

Риск понижения надежности возрастает при приближении семидневного интервала в приеме таблеток. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из двух нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств при правильном приеме таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется соблюдать первый из следующих вариантов и использовать дополнительные предостерегающие методы в течение следующих 7 дней.

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать принимать таблетки в обычное время. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток из двух упаковок. Маловероятно, что у женщины начнется кровотечение отмены до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток возможно кровомазание или прорывное кровотечение. Можно прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого обычного перерыва в приеме препарата, то возможна беременность.

Рекомендации при расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелых расстройствах со стороны желудочно-кишечного тракта возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует использовать дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема препарата, как можно скорее необходимо принять новую таблетку. Если прошло более 12 часов, приемлема рекомендация, приведенная выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ей необходимо принять дополнительную(ые) таблетку(ы) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать кровотечение отмены, следует продолжать принимать таблетки из новой упаковки и не делать перерывы в применении препарата. Если есть желание, срок приема можно продлить до окончания таблеток из второй упаковки. При этом может произойти прорывное кровотечение или кровомазание. Регулярное применение препарата Деновель® 30 восстанавливают после обычного семидневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и больше риск прорывного кровотечения или кровомазания в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Дополнительная информация об особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не применять. Препарат Деновель® 30 не показан после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Деновель® 30 противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Деновель® 30 специально не изучали с участием пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости изменения способа применения этой группы пациенток.

Дети.

Препарат показан для применения только после наступления менструаций.

Острая токсичность при комбинированной передозировке диеногеста и этинилэстрадиола очень низкая. Вероятность возникновения симптомов интоксикации низка даже у детей, случайно принявших несколько таблеток. Симптомами, которые могут возникнуть в таком случае, являются тошнота, рвота и кровотечение. Кровотечение отмены может наступить даже у девушек к их менархе, если они случайно примут лекарственное средство.

Лечение. Обычно специфическое лечение не требуется. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию.

Данные о частоте побочных реакций на препарат, о возникновении которых сообщалось в клинических исследованиях (N=4,942) с применением этинилэстрадиола/диеногеста в качестве орального контрацептива, в самом общем виде приведены в таблице 3. В пределах каждой группы частотности нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Частота определяется следующим образом: частые (≥ 1/100 -

Таблица 3

1 включая увеличение частоты сердечных сокращений;

2 включая боль в верхней и нижней части живота, дискомфорт в брюшной полости/вздутие;

3 включая макулярные высыпания;

4 включая генерализованный зуд;

5 включая чувство дискомфорта и напряженности молочных желез;

6 включая меноррагию, гипоменорею, олигоменорею и аменорею;

7 в том числе влагалищные кровотечения и метрорагии;

8 включая нагрубание и набухание молочных желез;

9 включая слабость и недомогание.

Наиболее подходящий термин MedDRA использован для описания каждой побочной реакции. Синонимы или связанные состояния не приведены, но должны быть учтены.

Описание отдельных побочных реакций

Перечисленные ниже серьезные побочные реакции у женщин, принимавших КПК, которые рассматриваются в разделе «Особенности применения»:

Опухоли

• Частота диагностирования рака молочной железы очень незначительно повышена среди женщин, принимающих КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет возникает редко, то избыточное количество случаев является небольшим по сравнению с общим риском возникновения рака молочной железы. О причинной связи с приемом УПК неизвестно.
• Опухоли печени.
• Рак шейки матки.

Другие заболевания/состояния

• Женщины с гипертриглицеридемией (повышенный риск появления панкреатита при приеме КПК).
• Артериальная гипертензия.
• Возникновение или ухудшение состояний/заболеваний, окончательного подтверждения связи с приемом КПК нет: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; мало хорея; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.
• Нарушение функции печени.
• Изменения в переносимости глюкозы или влияние на периферическую инсулинорезистентность.
• Болезнь Крона, язвенный колит.
• Хлоазма.

Виды взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или неэффективность контрацепции могут быть вызваны взаимодействием других препаратов (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях очень важны. Медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью системы национальной отчетности.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.

[1] В среднем 5-7 случаев на 10000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (приблизительно 2,3-3,6 случая).

2 На основе данных мета-анализа оценивается, что риск ВТЭ у женщин, применяющих КГК с содержанием диеногеста и этинилэстрадиола, несколько повышается по сравнению с женщинами, применяющими КГК с содержанием левоноргестрела (коэффициент риска 1,57 с риском от 1,07 до 2 ,30.