Оксалак

Действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

Вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор во флаконе из прозрачного стекла. При визуальном осмотре раствор должен быть практически свободным от видимых механических включений.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин.

Код ATX L01X A03.

Фармакодинамика

Оксалиплатин – противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатом.

Оксалиплатин является единственным энантиомером (цис -[(1R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] оксалато(2-)- O,O ') платины.

Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину.

В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo .

Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путем образования внутри- и межнитевых перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Эффективность оксалиплатина (в дозировке 85 мг/м ² каждые 2 недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в процессе 3 клинических исследований:

− в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на 2 группы: те, кто получал только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), и те, кто получал комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

− в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавшего противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и который был невосприимчив к нему. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, которые раньше получали противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были невосприимчивы к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором принимали участие пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно более высокое процентное соотношение терапевтического ответа и удлиненное выживание без прогрессирования заболевания (PFS – progression free survival)/ время до прогрессирования заболевания (TTP – time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК.

В ходе исследования EFC4584, к которому привлекались пациенты, которые проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня.

Таблица 1

Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Таблица 2

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП)/медиана времени до прогрессирования (ЧДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости: сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2

* NA – не применяется.

Среди пациентов, которые имели симптомы заболевания в начале исследования и ранее получали противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5- ФУ/ФК (27,7% по сравнению с 14,6% р≤0,0033).

У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между 2 группами ни по одному из показателей качества жизни.

Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты.

При назначении адъювантной терапии во время сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы у группы (899 пациентов со II стадией заболевания (Duke's B2) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (Duke's C) для выполнения полной резекции. колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) или лечение комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/ 672).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* для всей популяции пациентов

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значительное преимущество по отношению к 3-летнему выживанию без рецидива заболевания (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

* Медиана последующего наблюдения после завершения лечения составляла 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ITT-анализ ). На время проведения анализа 3-летнего выживания без рецидива заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8% пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствует об общем уменьшении риска летальности на 10% в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение рисков – 0,90).

Цифровые значения равнялись 92,2% по сравнению с 92,4% в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (B2 по классификации Duke's) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4% по сравнению с 78,1% в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (C по классификации Duke's) (соотношение рисков – 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в процессе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращен в связи с отсутствием терапевтического ответа на опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатина в дозе 130 мг/м ² каждые 3 недели в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м ² каждые 2 недели в течение 1–3 курсов приведены в таблице 6.

Таблица 6

Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м ² каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м ² каждые 3 недели.

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены по 3 курсу (85 мг/м ² ) или 5 курсу (130 мг/м ² ).

Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены по 1 курсу.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β и t1/2Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1–3 курса).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумину сыворотки крови. Не наблюдалось кумуляции оксалиплатина в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м ² каждые 2 недели, так и 130 мг/м ² каждые 3 недели равновесное состояние достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных пациентов и у одного и того же пациента в целом отличаются незначительно.

Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксалиплатин подлежит значительной биотрансформации и не проявляется в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлор- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 ч после введения. К 5-м суткам примерно 54% всей дозы выявляется в моче и менее 3% - в фекалиях.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины в достаточной степени не оценивалось.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м ² пациентам контрольной группы с нормальной почечной функцией (CLcr >80 мл/мин, N=12) и пациентам с легким (CLcr 50 - 80 мл/мин, N=13) и средней степенью (CLcr 30-49 мл/мин, N=11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м ² пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ) расчет в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной почечной функцией для AUC составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) ) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss – 0 ,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, их следует обязательно учитывать, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особо » и «способ применения и дозы»).

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

− адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Duke's) после полного удаления первичной опухоли;

− лечение метастатического колоректального рака.

Препарат противопоказан пациентам:

− с повышенной чувствительностью к оксалиплатину;

− в период кормления грудью;

− при миелосупрессии (количество нейтрофилов 9/л и/или количество тромбоцитов 9/л) до начала первого цикла лечения;

− при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения;

− при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м ² непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В процессе исследований in vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особо тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. При возникновении анафилактических реакций при инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда имели летальное последствие.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения, необходимо проводить неврологическое обследование пациентам.

Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. раздел Побочные реакции), последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на длительности и степени тяжести этих симптомов:

− если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует снизить на 25%;

− если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25%;

− если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить;

− если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»).

Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщали о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

При развитии гематологической токсичности (количество нейтрофилов 9/л или количество тромбоцитов 9/л) начало следующего курса откладывается до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты могут быть аддитивными соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, которые применяют одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией зафиксирован высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам необходимо проинформировать, что при развитии диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, последующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5×10 ⁹ / л. Если оксалиплатин применяют в комбинации с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов 9/л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов/АК ), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или устойчивом повышении температуры тела > 38 °C в течение более 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов 9/л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина. на 25%.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел.

Со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) опасна для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратима после отмены препарата и требует проведения диализа.

В связи с лечением оксалиплатином зафиксированы случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо проводить тщательный надзор.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes ), которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль над интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.

Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к летальному исходу. В случае язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность. Информация о применении беременным приведена в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность. В ходе доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять надежные средства контрацепции в течение всего периода приема оксалиплатина и в течение 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и использовать надежные средства контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Прочие оговорки. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (не являющимся путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Беременность. До сих пор нет данных по безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. При исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Поэтому оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатина беременным можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получении его согласия.

При приеме препарата пациенты должны использовать соответствующие средства контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 4 месяцев, мужчинам – в течение 6 месяцев.

Период кормления грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Фертильность. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим эффектом оксалиплатина следует использовать надлежащие контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после окончания этого лечения.

Действие оксалиплатина на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку прием оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем.

На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности, временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов следует предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов

Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м ² внутривенно, эту же дозу повторно вводят каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м ² внутривенно, которую повторно вводят каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности.

Дозу следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторопиримидина, например перед введением 5-фторурацила.

Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии разбавленным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м ² .

Оксалиплатин вводят преимущественно в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила.

Для повторяющейся каждые 2 недели схемы лечения рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила.

Особые категории пациентов .

Пациенты с нарушениями функции почек . Оксалиплатин противопоказан применение пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»).

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м ² (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. В процессе исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени, которые существовали.

В процессе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты пожилого возраста . Не наблюдалось увеличение токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом пациентам в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5%.

Оксалиплатин используют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации.

Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5% раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов.

Инфузия оксалиплатина должна всегда производиться раньше, чем инфузия 5-ФУ.

В случае образования гематомы в месте инъекции препарат немедленно прекратить.

Инструкции по применению и утилизации. Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный о особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для совершения подготовительных операций. В отведенном для этого участке запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть снабжен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством – медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер и считать ее загрязненным отходом. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. Утилизация).

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой.

Специальные меры предосторожности по введению.

− Никогда не применять препарат в неразбавленном виде.

− Использовать только рекомендуемый растворитель.

Инструкция по применению с фолиновой кислотой (фолинатом динатрия или фолинатом кальция).

Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м ² в 250-500 мл 5% раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и производится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее следует разводить только 5% раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или хлорид натрия или растворы, содержащие хлориды.

Инструкция по применению по 5-ФУ

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидины, например перед введением 5-ФУ.

После введения оксалиплатина инфузионную систему следует промыть и только после этого вводить 5-ФУ.

Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, смотрите инструкции по медицинскому применению лекарственного средства соответствующего производителя.

Перед применением производят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Препарат из флакона предназначен только для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Из флакона отбирают необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разбавляют в 250-500 мл 5% глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина показана при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5% раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 ч при температуре от 2 до 8 С или 24 ч при температуре 25 С.

Однако с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора производят его визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц.

Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разбавления.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия . Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, следует учитывать действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Дети.

Препарат предназначен для использования только взрослыми. Соответствующих показаний к применению оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо проводить гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались желудочно-кишечные побочные реакции (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения и тромболежнотопения). периферическая нейропатия). Эти побочные реакции чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Побочные реакции, отмеченные ниже, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта.

Частота побочных эффектов, указанных ниже, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, >1/1000, >1/10000, >1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе доступных данных).

Лабораторные исследования: очень часто повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЛФ) в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); часто – повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Со стороны крови и лимфатической системы*: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения; редко – иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы*: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушения вкуса, головные боли; часто – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; редко – дизартрия, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: часто конъюнктивит, расстройства зрения; редко – временное понижение остроты зрения, расстройства поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии.

Со стороны органов слуха: редко – ототоксичность; редко – глухота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные расстройства: очень часто – диспноэ, кашель, носовое кровотечение; часто – икота, эмболия легочной артерии; редко – острые интерстициальные заболевания легких (иногда летальные), легочный фиброз**.

Со стороны желудочно-кишечного тракта*: очень часто – тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор; часто – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение; нечасто – парез кишечника, обструкция кишечника; редко – колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile ; диарея; панкреатит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – расстройства со стороны кожи, алопеция; нечасто – шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто – боли в спине, часто – артралгия, боли в костях.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – дегидратация, гипокальциемия; редко – метаболический ацидоз.

Инфекции и инвазии*: очень часто – инфекции; часто – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис; нечасто – сепсис+.

Со стороны сосудов: часто кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость, лихорадка+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++.

Со стороны иммунной системы*: очень часто – аллергия/аллергическая реакция++.

Психические реакции: часто – депрессия, бессонница; нечасто – нервозность.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами: часто – падение.

* См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже.

** Смотрите раздел «Особенности применения».

+ Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергия/аллергическая реакция, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боли в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 7

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Редко (1/10000,

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Таблица 8

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции повышенной чувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорной периферической нейропатии, для которой характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающаяся или не сопровождаемая судорогами, часто вызванными холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное возбуждение, как сложность с выполнением точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м ² (т. е. 10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м ² (т. е. 12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87% пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более примерно у 3% пациентов была обнаружена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3%), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2%, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспное/ощущение удушья без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) или ла или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Также одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипов, иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глаз. снижение остроты зрения; расстройства поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также зафиксированы единичные случаи неврита зрительного нерва.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердца. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes ), которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Особенности применения »), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом.

Гастроинтестинальные расстройства.

Таблица 10

Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота может привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ.

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, включающие пеллиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит.

2 года.

Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 48 ч, при температуре от 2 до 8 С и 24 ч при температуре +25 С.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не использован немедленно, время и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только разведение не было проведено в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями.

Никогда не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл, 20 мл, 40 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке.

По рецепту.

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛИМИТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.

Адрес

ПЕРВЫЙ ЭТАЖ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПИННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Великобритания/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.