Оксалиплатин Амакса концентрат д/инф. 5 мг/мл по 40 мл (флакон)

действующее вещество:оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Прочие антинеопластические средства, соединения платины.

Код АТН L01X A03.

Фармакодинамика

Оксалиплатин Амакса – антинеопластичное лекарственное средство, относящееся к новому классу соединений на основе платины, содержащих комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатную группу.

Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN¢] [этандиоат(2-)-kО1, кО2] платины.

Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичность.in vitro, да и противоопухолевой активностиживой на разных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также показываетin vitro даживой активность на разных моделях резистентных к цисплатину опухолей.

Наблюдается какin vitro, да ив виво синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ).

Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца еще объясненного, демонстрируют, что водные производные, образующиеся вследствие биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутрицепных перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК обуславливает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) в трех клинических исследованиях:

- В исследовании EFC2962 первой линии лечения ІІІ фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были произвольно распределены либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), либо для комбинированного лечения оксалиплатином с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N =210).

- В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трех групп пациентов, получавших лечение ранее, пациенты в количестве 821 человек с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ/ ФК (LV5FU2, N=275), оксалиплатин как монотерапия (N=275), или лечение комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271).

- Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57).

Два рандомизированных клинических исследования – EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и более длительное выживание без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ЧДП) по сравнению с пациентами, получавшими только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, проводившемся при участии пациентов, ранее проходивших предварительное лечение и несприимчивых к нему, разница медианы общей выживаемости (ОВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК по сравнению с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 2

Медиана ВБП/медиана ЧДП: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA* – не применяется.

Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584) и имеющих симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК ощутили значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием по сравнению с пациентами, получавших лечение только 5-ФУ /ФК (27,7 % против 14,6 %, Р = 0,0033).

Среди пациентов, не получавших лечение ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения ни по одному показателю качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли были в целом лучше в контрольной группе и хуже показателей тошноты и рвоты в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) III фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии II/В2 по Дьюку и 1347 в стадии III/С за Дьюком), которым проводили адъювантную терапию, были произвольно распределены после полной резикции первичной для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672) ).

Таблица 4

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИТТ-анализ)* для всей группы пациентов

*Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество с точки зрения 3-летней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИТТ-анализ)* в зависимости от стадии болезни

*Медиана последующего наблюдения составляла 44,2 месяца (все пациенты наблюдались не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (ИТТ-анализ).

На время проведения анализа 3-летней выживаемости без признаков заболевания, являющегося первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 против 83,8% в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10% в пользу группы FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90). Количественные показатели составили 92,2% против 92,4% в подгруппе с заболеванием ІІ стадии (B2 по Дьюку) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% против 78,1% в подгруппе с заболеванием ІІІ стадии (С за Дьюком) (соотношение риска = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в двух исследованиях I фазы (69 пациентов) и двух исследованиях II фазы (166 пациентов). В общей сложности лечение получали 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения не была установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м.2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0-48 и Cmax были определены во время 3 цикла (85 мг/м2) или 5 цикла (130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренса (CL) были определены во время 1 цикла.

Значения Cmax, AUC, AUC0-48, Vss и CL были определены методом некомпартментного анализа.

Значения t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3).

В конце двухчасовой инфузии 15% применяемой платины имеются в системном кровообращении, остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращению эритроцитов и альбумин сыворотки. После применения 85 мг/м2 каждые 2 недели или 130 мг/м2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность в целом низкая.

Считается, что биотрансформацияin vitroявляется результатом неферментного распада, и нет доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы обнаружено не было. Позже в системном кровообращении было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводных DACH-платины, вместе с рядом неактивных конъюгатов.

Платина выводится преимущественно с мочой, клиренс происходит в основном в первые 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54% общей дозы выводится с мочой и

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс значительно уменьшался с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36, 1л. Воздействие тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины не оценивалось в достаточной степени.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучалось у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин применяли в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (CLcr = от 30 до 49 мл/ мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего и CL и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90% ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной почечной функцией для AUC/доза составляла 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49) 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для Vss соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности . Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем, на 79% при тяжелых степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушением функции почек на 30% при легком, на 65% при среднем и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Противопоказания»). меры безопасности» и «Способ применения и дозы»).

Оксалиплатин Амакса применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК):

- для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;

- для лечения метастатического колоректального рака.

Оксалиплатин противопоказан пациентам:

• с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• в период кормления грудью;
• при миелосупрессии перед началом первого курса лечения, по показателям исходного уровня нейтрофилов 9/л и/или уровня тромбоцитов 9/л;
• при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;
• при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакокинетика»)).

Применение оксалиплатина ограничивается медицинскими учреждениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии и выполняется только под наблюдением компетентного онколога.

Почечная недостаточность

За пациентами с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности следует тщательно наблюдать побочные реакции, дозы следует корректировать в соответствии с токсичностью (см. раздел «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакокинетика»)).

Реакции гиперчувствительности

За пациентами с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, содержащих платину, следует обеспечить специальное наблюдение. При анафилактических проявлениях следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях.

При экстравазации оксалиплатина следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы

Следует тщательно контролировать неврологическую токсичность оксалиплатина, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, характеризующимися неврологической токсичностью. Перед каждым применением и периодически после применения выполняют неврологическое обследование.

Для пациентов, у которых в процессе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), последующую инфузию оксалиплатина необходимо проводить в течение 6 часов. Для предотвращения дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия

Если проявляются неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), рекомендуется нижеупомянутая корректировка дозировки оксалиплатина в соответствии с длительностью и серьезностью симптомов:

• если симптомы длятся дольше 7 дней и опасны, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м.2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если до следующего цикла сохраняется парестезия без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия);
• если до следующего цикла сохраняется парестезия с функциональным нарушением, применение оксалиплатина прекращают;
• если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.

Пациентам следует сообщить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограниченные умеренные парестезии или парестезии, способные влиять на функциональную деятельность, могут сохраняться в течение более 3 лет после прекращения адъювантного лечения.

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (РПЛС)

У пациентов, получавших оксалиплатин в комбинированной химиотерапии, сообщалось о случаях обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (RPLS, также известного как PRES – синдром обратимой задней энцефалопатии). RPLS – редкое, обратимое неврологическое, быстро эволюционирующее состояние, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS основан на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует профилактической и/или терапевтической противорвотной терапии (см. «Побочные реакции»).

Острой диареей/рвотой могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ.

При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. При возникновении ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов 9/л или тромбоцитов 9/л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся к допустимым уровням. Перед началом терапии и каждым последующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными ответным эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск развития инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить.

Пациентам следует надлежащим образом сообщить о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ, чтобы они могли при необходимости срочно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит/стоматит с или без нейтропении, последующее лечение откладывается до выздоровления от мукозита/стоматита до 1 степени тяжести или менее и/или пока количество нейтрофилов не составит ≥1,5x109/л.

Для оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ (с ФК или без нее) требуется корректировка дозы в зависимости от токсичности, связанной с 5-ФУ.

При диарее 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степеней (нейтрофилы 9/л, фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов 9/л, отдельного повышения температуры) 38,3 °C или устойчивого повышения температуры тела >38 °C в течение более 1 ч) или тромбоцитопении 3–4 степени (тромбоциты 9/л), дозу оксалиплатина следует снизить с 85 до 65 мг/м2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м2 (адъювантная терапия), дополнительно к необходимому уменьшению дозы 5-ФУ.

Легочные расстройства

В случае невыясненных респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, крепитация или рентгенологические легочные инфильтраты, применение оксалиплатина прекращают, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициальный пневмонит и фиброз легких (см. раздел «Побочные реакции»).

Со стороны крови

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) представляет опасную для жизни побочную реакцию (с неопределенной частотой). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требовать диализа.

В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом. При возникновении ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо проводить тщательный надзор.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может обусловливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes), которая может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль над интервалом QT до и после применения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае продления интервала QT лечение оксалиплатином следует отменить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз

У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи лечение оксалиплатином необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показан особо тщательный надзор за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язвы желудочно-кишечного тракта/кровоточивые язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта

Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальных осложнений, таких как кровотечения и перфорации, которые могут привести к летальному исходу. При возникновении язвы желудочно-кишечного тракта следует отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные расстройства

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность

Для применения беременным женщинам см. См. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Репродуктивная функция

В доклинических исследованиях оксалиплатина отмечали генотоксические последствия. Поэтому пациентам мужского пола, лечащимся оксалиплатином, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по консервации спермы до начала лечения, так как оксалиплатин может оказывать необратимое противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прочие оговорки. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (не являющимся путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м2 непосредственно перед применением 5-ФУ не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ.

В процессе исследованийin vitro не наблюдалось никакого существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью продлевать интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры безопасности»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Беременность. До сих пор нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Следовательно, Оксалиплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим противозачаточные средства.

Применение оксалиплатина можно рассматривать только после правильной оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения женщин и мужчин, а также в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточные меры.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность. Из-за потенциального генотоксического эффекта оксалиплатина следует применять соответствующие противозачаточные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на ход и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному воздействию на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозировка.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м2поверхности тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м2 ПТ внутривенно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования болезни или развития признаков непереносимой токсичности.

Дозировка подлежит корректировке с учетом индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше фторпиримидина, например перед введением 5-ФУ.

Оксалиплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2–6 ч разбавленным в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует высокой концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м2. Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для повторяющейся каждые две недели схемы лечения рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Оксалиплатин Амакса запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы Фармакологические свойства (подразделение Фармакокинетика) и Противопоказания).

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатина составляет 85 мг/м2 (см. разделы «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакокинетика») и «Особые меры безопасности»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

При исследовании I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью разной степени, частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на исходном уровне.

Во время клинических испытаний не проводилась отдельная коррекция дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

Пациенты пожилого возраста

При применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет роста частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети

Нет соответствующего показания для применения оксалиплатина детьми. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями не было установлено (см. раздел «Фармакологические свойства» (подразделение «Фармакодинамика»)).

Оксалиплатин Амакса применяется посредством внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатина, разведенного в 250–500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-ФУ.

При экстравазации применение немедленно прекращается.

Инструкция по применению

Оксалиплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5% раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует проявлять осторожность при обращении с оксалиплатином и их подготовке.

Инструкции по применению и утилизации

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет обученный специализированный персонал в условиях, гарантирующих целостность лекарственного средства, защиту среды, особенно защиту персонала, работающего с лекарственным средством, согласно внутренним процедурам больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной для данной цели. В отведенной для этого зоне запрещается курить, употреблять пищу и напитки. Персонал должен быть снабжен соответствующими средствами для работы, в частности, халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мерами безопасности, как и зараженные. Зараженные отходы сжигают в промаркированных твердых контейнерах, см. ниже раздел «Утилизация».

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Особые оговорки по применению.

- НЕ использовать инъекционное оборудование, содержащее алюминий.

- не применять лекарственное средство в неразбавленном виде.

- В качестве растворителя используют только 5% раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводить растворами с хлоридом натрия или хлоридсодержащими растворами.

- не смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применять одновременно в одной инфузионной системе.

- НЕ смешивать со щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности с 5-ФУ, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.

Инструкция по применению с ФК (в виде фолината кальция или динатрия фолината)

Внутривенную инфузию оксалиплатина 85 мг/м2 в 250–500 мл 5% раствора глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2–6 часов, используя Y-образную инфузионную систему с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества и должна разводиться только изотоническим 5% раствором глюкозы, ни в коем случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Инструкция по применению с 5-ФУ

Оксалиплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-ФУ.

После введения оксалиплатина необходимо промыть инфузионную систему и после этого вводить 5-ФУ.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, комбинирующихся с оксалиплатином, см. в соответствующей короткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя.

Концентрат для раствора для инфузий

Перед применением препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового применения. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разбавляют в 250–500 мл 5% растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина показана при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разбавления в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8°C и в течение 6 часов при температуре не выше 25°C.

С микробиологической точки зрения данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Перед использованием препарат следует визуально проверить. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство только для одноразового использования. Любой неиспользуемый раствор для инфузии подлежит утилизации.

НИКОГДА не использовать для разбавления хлорид натрия или хлоридсодержащие растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ системами применения.

Инфузия

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин Амакса, разведенный в 250–500 мл 5% растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ.

Утилизация

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов в соответствии с действующими нормативными актами.

Дети.

Препарат предназначен для использования только взрослыми.

Антидот оксалиплатина неизвестен. При передозировке возможно обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические потери. ). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были более тяжелыми при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в процессе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и по опыту постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Таблица 7

*См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе.

**См. См. раздел «Особые меры безопасности».

+ Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным исходом.

++ Очень частые аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина.

+++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, включая локализованную боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местные боли и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Со стороны крови и лимфатической системы

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Редко (≥1/10000,

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНВ) у пациентов, получающих антикоагулянты, гипо.

Инфекции и инвазии

Таблица 9

Частота побочных реакций у пациентов (%)

Опыт постмаркетингового приложения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит.

Со стороны иммунной системы

Таблица 10

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Побочные реакции, наблюдавшиеся в послерегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Со стороны нервной системы

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемых холодом. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессирующих между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения.

Возникновение боли и/или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Данное функциональное расстройство включает затруднения в выполнении точных движений и является возможным следствием сенсорного возбуждения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м2 (10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (12 курсов) – примерно 20%.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения адъювантного лечения, примерно у 3% пациентов отмечалась персистентная локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3%) или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальной дизестезии возникает у 1–2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхос. ). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилятаторов данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение длительности инфузии помогает снизить частоту указанного синдрома (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, самопроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации, расстройства походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие, подавленность, дискомфорт и боль глотки или грудной клетки. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, хриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное чувство языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгию тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологических симптомах в процессе лечения оксалиплатином, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть сообщения об единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падение, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость.

Со стороны сердца

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Rointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда или коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом, кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Таблица 11

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести

Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, молота, проктит.

Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко (

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пеллиоз печени, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрой. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и ОПН, недержание мочи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), миалгия, увеличение живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношением польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Запечатанный флакон сохраняется4 года.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 С и в течение 6 часов при температуре не выше 25C.

С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не использовался немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Никогда не следует смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ).

Щелочные растворы и препараты оказывают негативное влияние на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Гамбург, Германия.

ООО АМАСА.