Метотаб

Действующее вещество: methotrexate;

1 таблетка содержит 2,5 мг, 7,5 мг или 10 мг метотрексата (в виде метотрексата динатрия);

Другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотаб 2,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления.

Надпись: 2,5.

Метотаб 7,5 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки, допускаются вкрапления.

Надпись: 7,5.

Метотаб 10 мг: желтого цвета, круглые двояковыпуклые таблетки с риской, допускаются вкрапления. Надпись: 10.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код ATX L01B A01.

Фармакодинамика

Метотрексат – производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Он действует во время S-фазы клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая таким образом восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные образования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, обычно более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей быстрее нормальной, метотрексат может нарушать их развитие, не причиняя необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при заболевании ревматоидным артритом неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Необходимо дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток в коже значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата для контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется, высокая биодоступность (80 - 100%). После приема дозы 2 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови (Cmax) достигается через 0,83 часа и составляет в среднем 170 нг/мл.

Приблизительно 50% метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов, которые могут содержаться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах в цереброспинальную жидкость проникает минимальное количество метотрексата. Терминальный период полувыведения метотрексата варьируется от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6-7 часов. У пациентов с третьей камерой распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть до 4 раз больше. Приблизительно 10% от принятой дозы метаболизируется в печени. Главным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками (путем фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах). Приблизительно 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Имеется выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушениями функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Не известно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Существует значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность, в частности при повторной дозировке.

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение болезненно модифицирующими противоревматическими препаратами (ХМПРП).

Тяжелые и распространенные формы вульгарного псориаза, особенно бляшкового типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например фотолечение, PUVA-терапии и применение ретиноидов.

Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

· Гиперчувствительность к метотрексату или другим компонентам препарата.

· заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).

· злоупотребление алкоголем.

· печеночная недостаточность.

· нарушение функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин).

· Имеющиеся нарушения со стороны системы кроветворения (в частности гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).

· нарушения со стороны крови в анамнезе.

· тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ), иммунодефицитные состояния.

· стоматит, язвы ротовой полости или желудочно-кишечного тракта.

· период беременности или кормления грудью.

· вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Средства для анестезии на основе окиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что влечет за собой непрогнозируемое угнетение функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматит. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или сопутствующего приема других гепатотоксических препаратов. При применении метотрексата пациентам, одновременно принимающим другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлюномид, метамизол), необходима особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлюномид частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов увеличивается.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в единичных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и желудок.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками плазмы крови и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгиданотоинами, тетрациклинами, противосудорожными средствами, а также противосудорожными средствами. , что при совместном применении могут приводить к развитию повышенной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует применять НПВП и метотрексат в течение 24 ч после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и привести к повышению токсичности препарата. Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, приводят к снижению канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсический эффект. Однако во время клинических исследований, при которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Указанные препараты можно продолжать/применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным контролем.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их одновременном применении сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, а также об отдельных летальных случаях.

Препараты, неблагоприятно действующие на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамид, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Пириметамин или ко-тримоксазол , применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного угнетения редуктазы дигидрофолиевой кислоты вследствие воздействия этих веществ и метотрексата.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Продукты, содержащие фолиевую кислоту или фолиновую кислоту

Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в единичных случаях.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови, вероятно за счет замедления метаболизма меркаптопурина. Сопутствующее применение метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонного насоса (например, омепразола или пантопразола) возможно их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлюномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, мышечно-скелетных инфекций и снижением количества тромбоцитов).

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфамиды и парааминобензойная кислота замещают метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином.

КоллестираминМожет усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Цитостатики

Клиренс метотрексата может снижаться при применении в сочетании с цитостатиками. Метотрексат может увеличить период полураспада 5-фторурацила.

Теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина при одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избежать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, холодные кофеинсодержащие напитки, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых невротических расстройств от головных болей до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата.

АмиодаронВызывал образование язв на коже у пациентов, применявших метотрексат для лечения псориаза. У некоторых пациентов с псориазом, применявших метотрексат в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о раке кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта вследствие длительной высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови. Доказано, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/пролонгированию концентрации препарата в крови до потенциально токсического уровня. Уровень метотрексата и леветирацетама следует тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами. Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов зафиксировано при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Лечение метотрексатом должно осуществляться под наблюдением квалифицированных врачей-онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и ознакомленных с возможными рисками применения метотрексата. Пациента следует четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю . Врач должен указать на рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю , и о том, что неправильное (ежедневное) применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.

Токсичность

Во время терапии метотрексатом необходимо пристальное наблюдение за пациентами со стороны квалифицированных врачей, имеющих опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных реакций. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов нужно подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/нед, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии побочных реакций. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови более длительный и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может подавлять гемопоэз, таким образом вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, значительное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияние в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать, только если возможная польза преобладает над риском тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста зафиксирована мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. «Противопоказания»).

После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, в т. ч. костного мозга, снижается резерв костного мозга. На фоне терапии метотрексатом может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может повышать риск некроза мягких тканей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, через поведенческие аномалии, локальные сенсомоторные симптомы (включая временную слепоту) и аномальные рефлексы. Точная причина не установлена. Случаи серьезных побочных неврологических реакций от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта наблюдались преимущественно у детей и подростков, применявших метотрексат в сочетании с цитарабином. Особая осторожность требуется при одновременном приеме НПВП и метотрексата. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непрогнозируемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлюномидом). Метотрексат может вызвать острый и хронический гепатит с возможным летальным исходом печеночной токсичности (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Оно обычно временное и бессимптомное и не является предварительным признаком дальнейшего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется после введения лекарственного средства в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. почему токсическое действие увеличивается вследствие злоупотребления алкоголем, ожирения, диабета и пожилого возраста. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто показывает гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может приводить к реактивации гепатита B или обострению гепатита C, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом B или C необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации. Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.

Функция почек

Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушениями функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к ОПН с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

При возникновении язвенного стоматита или диареи, гематемеза, стула черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи вследствие перфорации кишечника.

Нервная система

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, принимавших метотрексат перорально.

Функция легких

При лечении пациентов с нарушениями функции легких необходима особая осторожность. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, грудная боль, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсия легких показала разные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). При подозрении на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции и опухоли. Метотрексатиндуцированные заболевания легких могут возникать остро в любое время во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов во время каждого визита к врачу. Пациентам следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т. ч. пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii ), могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учесть возможность развития пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii ).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Иммунная система

Цитостатики могут повышать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые при лечении метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, очевидными или подтвержденными результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекциями, вызывающими ветряную оспу и опоясывающий лишай.

Новообразование

У пациентов с быстрорастущими опухолями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления данных осложнений. У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами.

Добавки фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.

Прием фолиевой или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и увеличение активности печеночных ферментов). Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц старше 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение непродолжительного периода после ее прекращения. Кроме того, метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Тератогенность – риск репродуктивной токсичности

Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезному и потенциально необратимому нарушению сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва: Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (ALT, AST, ЛФ), билирубина, сыворотки альбумина и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование. . При наличии клинических показаний назначают исследования для исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C). В зависимости от дозировки или применяемого протокола терапии необходимо регулярно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, в частности во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Корректировка дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяет значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне применения метотрексата. Пациенты, страдающие плевральным выпотом, асцитом, обструкцией желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предварительная терапия цисплатином, дегидратация, снижение рН мочи, или пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск увеличения или только медленного снижения уровня метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов может также наблюдаться медленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 ч после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.

Во время лечения (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже каждые 3 месяца в дальнейшем): при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований.

Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени. Лечение не следует начинать или его следует прекращать, если имеются стойкие или значительные отклонения в функциональных тестах печени, других неинвазивных исследованиях на фиброз печени или биопсии печени.

Сообщалось о временном повышении уровня трансаминаз в два-три раза выше верхнего предела нормы у пациентов с частотой 13-20%. Постоянное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня сывороточного альбумина может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При устойчивом повышении уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии.

Гистологическим изменениям, фиброзу и реже циррозу печени могут не предшествовать аномальные тесты функции печени. Есть случаи цирроза, когда трансаминазы в норме. Поэтому следует рассмотреть неинвазивные методы диагностики мониторинга состояния печени, кроме тестов функции печени. Биопсию печени следует рассматривать на индивидуальной основе, учитывая сопутствующие заболевания пациента, историю болезни и риски, связанные с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают в себя чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и предварительный контакт с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами и длительное лечение метотрексатом.

Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, за исключением явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, одновременно принимающих другие гепатотоксические лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг ферментов печени.

Следует осторожностью назначать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, как во время лечения метотрексатом, в редких случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0-1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска прежде всего включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включающую хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе, а также (с возможной низшей значимостью) сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по разным причинам в течение 2-4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предусмотрено длительное лечение. Повторная биопсия печени рекомендуется по достижении накопленной дозы 1,0-1,5 г. В проведении биопсии печени нет необходимости следующим пациентам: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (нарушение сердечной деятельности, изменение параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуника), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, отменяющих биопсию печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуника). При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить, при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендуется провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, относительно часты. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не противопоказаны к началу терапии метотрексатом или ее прекращение, лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также следует избегать или значительно ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно следует контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

Функциональные почечные пробы и мочеисследование. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуется провести процедуры по ощелачиванию мочи и увеличению диуреза. Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные побочные реакции предварительной терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровень креатинина увеличивается, дозу следует снизить. При уровне креатинина сыворотки свыше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. При наличии таких факторов риска как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение НПВП не рекомендуется.

Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующего вещества в течение 48 ч после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы . Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождающегося эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К числу типичных симптомов, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентам необходимо сообщать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного (в том числе флюорографическое исследование) с целью извлечения возможности инфекции. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с удушьем, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Пневмонит может возникнуть на фоне применения препарата в дозе.

Острая или хроническая интерстициальная пневмония, часто сопровождавшаяся эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз лекарственного средства. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае стойкого кашля или затруднения дыхания.

Кроме того, зафиксировано легочное альвеолярное кровотечение при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii , могут возникать на фоне применения метотрексата. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis jirovecii .

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему , он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период применения метотрексата не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, получающих метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо приступить к терапии цитотоксическими лекарственными средствами. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма-сульфаметоксазола, приводит к острой мегалобластной панцитопении. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в процессе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В процессе УФ-облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза. Необходимо устранить плевральный выпот и асцит до начала лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут являться признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, это может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.

Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность метотрексата. При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения не эффективны, но только когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. Энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия была зарегистрирована у онкологических пациентов, получавших терапию метотрексатом и не может быть исключена для терапии метотрексатом при неонкологических показаниях.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, применявших метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь роковые последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых отмечено ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Существует доказательство того, что комбинированное применение лучевой краниальной терапии и интратекального введения метотрексата повышает частоту случаев лейкоэнцефалопатии. После интратекального введения метотрексата следует контролировать симптомы нейротоксичности (раздражение мозговых оболочек, временный или постоянный парез, энцефалопатия).

Применение лекарственного средства детям до 3 лет не рекомендовано из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов. В случае острого лимфобластного лейкоза метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области с левой стороны (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).

Лекарственное средство Метотаб содержит моногидрат лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство. Метотрексат следует с большой осторожностью применять при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и пожилых людей. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначать. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью следует принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушениях функции легких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз. Серьезные, иногда с летальным исходом кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или длительного приема метотрексата. Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м ² площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и длительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42-48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата следует контролировать через 24, 48 и 72 часов и продолжать контроль в случае необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция. При лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата нужно в течение двух первых недель – 1 раз в неделю, в течение следующего месяца – каждые две недели, затем – в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере 1 раз в месяц.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать выявление у них ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу нужно снизить, учитывая пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста (старше 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске мальформаций, связанных с применением метотрексата, и исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. Как мера пресечения, полово активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Лекарство Метотаб противопоказан в период беременности по неонкологическим показаниям (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует предоставить медицинские советы по риску вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Экспозиция по ограниченному числу беременных женщин (42) выявила увеличение частоты (1:14) мальформаций (краниальной, сердечно-сосудистой и дистальной). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям. Сообщалось, что лечение метотрексатом может привести к аборту. При отмене метотрексата до зачатия случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, он противопоказан в период кормления грудью. Если применение метотрексата необходимо, перед началом терапии следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии. Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат оказывает негативное влияние на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что лекарственное средство Метотаб может спровоцировать оогенные и сперматогенные аномалии, олигоспермию, бесплодие, нарушение менструального цикла и аменорею во время и некоторое время после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Метотаб оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные реакции со стороны ЦНС, как утомляемость и спутанность сознания, сонливость, в редких случаях может нарушаться способность управлять машинами и механизмами. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Врач может указать на рецепте день приема препарата. Длительность лечения определяет врач. Применение лекарственного средства Метотаб должен производиться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Таблетки нужно проглатывать, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (воды, а не молочных продуктов), за 1 час до или через 1,5-2 часа после еды.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг 1 раз в неделю , если пациент страдает тошнотой – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с 12-часовыми интервалами).

Дозу можно увеличивать постепенно до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный ответ, но он не должен превышать 20 мг метотрексата в неделю.

Эффективность применения лекарственного средства обычно ожидается примерно через 2-6 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу следует постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы.

Ревматоидный артрит. Рекомендуемая начальная доза – 7,5 мг в неделю однократно или если пациент страдает тошнотой – в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с 12-часовыми интервалами). В зависимости от индивидуальной активности заболевания и терпимости пациента начальная доза может быть увеличена с шагом 2,5 мг в неделю. Недельная доза не должна превышать 20 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно можно ожидать примерно через 4-8 недель. Когда желаемый клинический эффект будет достигнут, дозу следует постепенно снижать до минимально возможной эффективной поддерживающей дозы. При отсутствии терапевтического эффекта через 8 нед лечения с применением максимальной дозы прием метотрексата прекращают. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом до сих пор не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении исходного эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения применения лекарственного средства симптомы заболевания могут проявиться снова через 3-6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно использовать перорально в дозах до 30 мг/м ² поверхности тела. Более высокие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применяют перорально детям в дозах до 20 мг/м ² поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции почек.

Дозу следует корректировать следующим образом:

Пациенты с нарушениями функции печени

Метотаб назначают с большой осторожностью (если это необходимо) пациентам со значительными нарушениями функции печени (наличными или анамнезом, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя использовать при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, возможно снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Пациенты, имеющие третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может потребоваться уменьшение дозы, в некоторых случаях применение метотрексата следует прекратить.

Дети.

Препарат применять детям, больным острым лимфоцитарным лейкозом (как поддерживающая терапия). Не рекомендуется применять детям до 3 лет, поскольку нет достаточной информации об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Случаи передозировки (иногда летальные) были, когда пациенты ошибочно принимали недельную дозу метотрексата ежедневно. Симптомами в этих случаях гематологические и желудочно-кишечные реакции. Послерегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата наблюдались как после орального, так и внутривенного или внутримышечного введения. Сообщалось о передозировке в результате случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Чаще возникают симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения: лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в полости рта, тошнота, рвота, образование тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Зафиксированы летальные случаи в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщали о случаях передозировки, которые иногда имели летальное последствие, при ложном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве случаев касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Симптомы передозировки. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с подавлением системы кроветворения.

Лечение при передозировке. Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. При случайной передозировке кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 ^-7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки, воспаление слизистой оболочки). Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет.

Наиболее серьезными побочными реакциями при лечении метотрексатом является угнетение кроветворной системы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Чаще наблюдались такие побочные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление, язвы слизистой полости рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения ), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, усталость и недомогание. Язвы слизистой полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100,

Инфекции и инвазии

Нераспространенные: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными).

Редко: фарингит, инфекция (включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис (включая летальные исходы).

Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т. ч. пневмония), рассеянное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом Pneumocysti .

Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита C.

Со стороны пищеварительной системы

Очень распространены: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, абдоминальная боль, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), боль в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой полости рта и горла (особенно 24-48 часов после введения метотрексата).

Распространены: язвы полости рта.

Нераспространены: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, панкреатит.

Редко: энтерит, мальабсорбция, гингивит, молота.

Очень редко: гематемезис, кровотечения.

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень распространены: алопеция.

Распространены: опоясывающий лишай, экзантема, эритема, зуд, светочувствительность, язвы на коже.

Нераспространенные: увеличение ревматических узлов, васкулит, герпетиформная сыпь на коже, тяжелые токсические проявления: герпетическая кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, боли, пигментиоз; нарушение заживления ран.

Редко распространены: петехия, акне, экхимозы, аллергический васкулит, мультиформная эритема, эритематозная сыпь на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис.

Очень редко: фурункулез, телеангиэктазия, острая паронихия.

Частота неизвестна: кровоизлияния на коже, сыпь, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит, некроз кожи, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось об образовании язв на коже у больных псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазия.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень распространены: истощение, недомогание.

Нераспространенные: лихорадка, нарушение заживления ран.

Очень редко: озноб.

Частота неизвестна: гриппоподобные симптомы, астения, внезапная смерть, отек.

Со стороны метаболизма

Нераспространены: развитие сахарного диабета.

Психические расстройства

Нераспространены: депрессия, спутанность сознания.

Редко распространены: смены настроения, иногда бессонница, преходящее нарушение восприятия.

Со стороны нервной системы

Очень распространены: головная боль, головокружение.

Часто: сонливость, утомляемость, парестезии.

Нераспространены: нарушение когнитивных функций, гемипарез.

Редко: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия.

Очень редко: усталость мышц и боли в конечностях, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва.

Частота неизвестна: энцефалопатия, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, увеличение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит.

Редко: нарушения зрения (частично тяжелая форма), тяжелый тромбоз вены сетчатки, нечеткость зрения.

Очень редко: нарушения зрения, ретинопатия, периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены отклонения печеночных функциональных проб (повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы).

Нераспространены гепатотоксичность, атрофия печени, хронический фиброз и цирроз печени, фиброз печени, жировое перерождение печени, уменьшение уровня альбуминов сыворотки.

Редко: острый гепатит.

Очень редко: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (также см. информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Частота неизвестна: поражение печени, реактивация хронического гепатита.

Со стороны сердечной системы

Редко: перикардит, экссудативный перикардит, выпот в полость перикарда, тампонада перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Нераспространенные: васкулит, аллергический васкулит.

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Очень распространены: кашель.

Распространены: пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией, легочные осложнения из-за интерстициального альвеолита/пневмонии, которые могут иметь летальное последствие (несмотря на дозу или продолжительность лечения метотрексатом), симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном. : сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела).

Нераспространены: легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii , одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Редко: остановка дыхания.

Очень редко: хроническое интерстициальное обструктивное заболевание легких, астмоподобные реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции.

Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение, дыхательная недостаточность, плеврит, острый отек легких.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены: тромбоцитопения, лейкопения.

Часто: угнетение функции костного мозга, агранулоцитоз, анемия или их комбинации, панцитопения.

Редко: мегалобластическая анемия.

Очень редко: тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратима) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимы).

Со стороны иммунной системы

Нераспространенные: аллергические реакции, вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия.

Очень редко: гипогамаглобулинемия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень распространены снижение клиренса креатинина.

Нераспространенные: нефропатия, почечная недостаточность, язвенная цистит (с гематурией), воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурия.

Редко распространены: нарушение электролитного баланса, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия.

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Нераспространенные: врожденные пороки развития.

Редко: аборт.

Очень редко: внутриматочная гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространенные: язвы и воспаление влагалища.

Редко распространены: преходящая олигоспермия.

Очень редко: потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение овогенеза, сперматогенеза, бесплодие, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища, импотенция, гинекомастия.

Частота неизвестна: аменорея, эректильная дисфункция.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные реакции могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей.

Нераспространены: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: стрессовые переломы.

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Нераспространены: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата.

Описание некоторых побочных реакций

Частота и степень тяжести побочных реакций зависит от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные реакции могут наблюдаться даже при применении низких доз лекарственного средства, поэтому важно регулярно через короткие интервалы времени контролировать состояние пациента. При возникновении побочных реакций следует снизить дозу, если это необходимо, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, метода и длительности внедрения метотрексата. Воспаление слизистой возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения – через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмом выведения.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства: сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев стихали после прекращения лечения метотрексатом. В редких случаях сообщали о тяжелом прогрессирующем угнетении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимы), эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой полости рта, жалобы, подобные возникающим при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи. хронические обструктивные заболевания легких, гематемезис, увеличение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

*Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важен. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через государственные системы отчетности.

Для дозировки 2,5 мг – 3 года.

Для дозировки 7,5 мг и 10 мг – 5 лет.

Препарат не нуждается в особых условиях хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10, 30 или 100 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности или полипропилена с полипропиленовой крышкой.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Адрес

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse,6, 22880 Wedel, Germany.