Метотрексат-Тева раствор д/ин. 100 мг/мл по 10 мл (флакон)

Действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексат 100 мг;

Другие составляющие: натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная (при необходимости), вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от оранжевого до коричневого цвета раствор, практически не содержащий механических включений.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код ATX L01B A01.

Фармакодинамика

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, конкурентно ингибирующей дегидрофалоредуктазу – фермент, способствующий превращению фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Ингибирование образования тетрагидрофолиата ограничивает количество моноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуринов и превращения дезоксиуридилата в тимидилат при синтезе ДНК, что приводит к угнетению процессов репарации и репродукции клеток.

Фармакокинетика

Метотрексат при парентеральном введении активно транспортируется через клеточные мембраны, распространяется по тканям организма с повышенной концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат конкурирует с редуцированными фолиатами за активную транспортировку через клеточные мембраны путем одностороннего, опосредованного переносчиком процесса активного транспорта. Приблизительно 50% препарата в крови связывается с белками плазмы крови и содержится в течение нескольких недель в почках и в течение нескольких недель в печени. Поддерживающая концентрация в плазме крови, накопление метотрексата в тканях могут быть получены ежедневными повторными введениями. Дозы препарата не достигают терапевтических концентраций в спинномозговой жидкости при парентеральном введении. Метотрексат проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. Наивысшее соотношение концентраций в грудном молоке и плазме крови составляет 0,08:1.

Метотрексат подвергается метаболизму в печени и внутри клеток с образованием полиглутаматных форм, которые могут быть вновь превращены в метотрексат с участием гидролазных ферментов.

Препарат выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активной транспортировки. Незначительное количество препарата попадает в желчь и выделяется с калом. Отмечена значительная корреляция между клиренсом метотрексата и креатинина.

Трофобластические опухоли (хориокарцинома, хориоаденома, пузырный занос), острая лимфобластная лейкемия, нейролейкоз, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Беркитта, запущенный рак головы и шеи, рак молочной железы, рак молочной железы тяжелые случаи ревматоидного артрита.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, период беременности (при применении по неонкологическим показаниям) или кормление грудью, неудовлетворительное состояние питания, печеночная недостаточность, почечная недостаточность (клиренс креатинина)

При приготовлении метотрексата для инъекций следует использовать защитные перчатки, маску и очки. Приготовление метотрексата, как и приготовление любого цитостатического медицинского препарата, должно происходить в помещении с вертикальной вентиляцией. Разлитый препарат необходимо смывать достаточным количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Не следует назначать нестероидные противовоспалительные средства до или во время лечения высокими дозами метотрексата (>10 мг метотрексата в неделю). Зафиксированы летальные случаи вследствие тяжелых гематологических расстройств и кровотечения, которые связывались с приемом высоких доз метотрексата и некоторых нестероидных противовоспалительных средств.

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики ) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов . Потенциальная токсичность метотрексата особенно увеличивается при одновременном применении нестероидных противовоспалительных средств и мочегонных препаратов. В ревматологии обычно следует применять комбинацию метотрексата в небольших дозах с нестероидными противовоспалительными средствами. Следует внимательно наблюдать состояние больного при сопутствующем применении этих препаратов.

Связанный с белками плазмы крови метотрексат может вытесняться салицилатами, нестероидными противовоспалительными средствами (например, фенилбутазоном), сульфонамидами, гипогликемическими средствами, диуретиками, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, ими амидопирина, п-аминобензойной кислотой, доксорубицином, блеомицином, циклофосфамидом, аминогликозидами, аллопуринолом, винкристином, гидрокортизоном, преднизоном, аспарагиназой и цитозином арабинозида. При повышении концентрации в плазме крови несвязанного метотрексата могут усиливаться токсические эффекты.

Следует осторожно сочетать высокие дозы метотрексата с потенциально нефротоксическими (например, цисплатин) препаратами.

Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и антиконвульсантами и 5-фторурацилом.

Следует с осторожностью сочетать метотрексат с потенциально гепатотоксическими (например, алкоголь, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) веществами. Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата.

Пероральные антибиотики (включая тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не абсорбируемые организмом, так называемые кишечные антисептики) могут уменьшать абсорбцию метотрексата или влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин, могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и пищеварительный тракт.

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызвать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений.

При применении в сочетании с другими цитостатическими препаратами может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие, проявляющееся в повышении терапевтической активности и усилении токсичности.

У пациентов, проходящих волновую терапию , возможно взаимодействие с радиоактивными веществами.

Пациентам, применяющим метотрексат, не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Частичная или полная защита обеспечивается неактивированными вакцинами.

За счет возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры регистрации иммунной реакции).

Витаминные растворы, содержащие фолиевую кислоту , могут уменьшить эффективность системно применяемого метотрексата. Высокие дозы фолината кальция могут снизить эффективность интратекально введенного метотрексата. Недостаток фолиевой кислоты может усугубить токсичность метотрексата.

В некоторых случаях сообщали о потенцировании угнетения костного мозга у пациентов, лечившихся метотрексатом в комбинации с антагонистами фолиевой кислоты (триметоприм, сульфаметоксазол ). Не рекомендуется применение метотрексата в сочетании с сульфонамидами .

Применение закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, что приводит к усилению токсичности (например, тяжелая непредсказуемая миелосупрессия, стоматит и, в случае интратекального введения, тяжелая непредсказуемая нейротоксичность). Хотя этот эффект можно снизить путем введения фолината кальция, следует избегать одновременного применения закиси азота и метотрексата.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина.

Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, кофеинсодержащие напитки, черный чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за возможного взаимодействия метотрексата и метилксантинов.

При применении комбинации метотрексата и лефлуномида может увеличиться риск возникновения панцитопении. Метотрексат повышает уровень меркаптопуринов в плазме крови. Таким образом, при применении такой комбинации может возникнуть необходимость коррекции дозы.

Комбинацию метотрексата с иммуномодулирующими агентами следует применять с осторожностью, особенно в ортопедической хирургии, когда повышается восприимчивость к инфекции.

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пенициламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата обычно не усиливается.

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что может сопровождаться развитием миалгии и тремора.

При комбинированном применении с сульфасалазином действие может потенцироваться в результате угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов).

Лечение метотрексатом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств.

Лечение псориаза и ревматоидного артрита следует проводить только под наблюдением дерматолога и ревматолога.

Во время терапии метотрексатом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных эффектов препарата. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов следует подробно проинформировать о возможности осложнений и рекомендуемых мер.

Введение доз, превышающих 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функций костного мозга.

Рекомендуемые исследования и меры предосторожности. Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва необходимо провести анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов, билирубина, сыворотки альбумина, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита.

Во время лечения метотрексатом (как минимум 1 раз в месяц в течение первых 6 месяцев и каждые 3 месяца после этого) следует проводить следующие исследования: обследование рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек, общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества лейкоцитов, определение количества тромбоцитов и гематокрита; анализ мочи и исследование почечной функции; определение активности ферментов печени; Рекомендуется рентгенография органов грудной клетки.

Пациенты с плевральным выпотом и асцитом должны быть пролечены перед началом лечения для предотвращения удлинения периода полувыведения метотрексата и развития токсических явлений.

Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. При значительном снижении количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и назначить симптоматическую поддерживающую терапию. В случае возникновения тяжелой лейкопении при лечении метотрексатом возможно развитие инфекционных заболеваний. В этих случаях следует прекратить терапию и провести симптоматическое антибактериальное лечение. В случае тяжелого поражения костного мозга может потребоваться переливание крови или тромбоцитарной массы. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о каких-либо признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномид) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может вызвать синдром лизиса опухоли у больных с быстро растущими опухолями. Для предотвращения или уменьшения проявлений этого состояния следует проводить соответствующее симптоматическое лечение.

При лечении псориаза рекомендуется регулярно проводить следующие исследования: ежемесячно – анализ крови, каждые 1-3 месяца – исследование печеночной и почечной функций. Обычно при терапии, направленной на лечение новообразований, исследования проводят чаще. В начале лечения или при изменении дозировки или в периоды, когда увеличивается риск накопления метотрексата в крови (например, при обезвоживании), следует проводить более частые медицинские исследования.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или приостанавливать при любых отклонениях результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение по решению врача может быть продолжено. Признаки фиброза или цирроза печени требуют прекращения терапии. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, являются ли серийные биохимические тесты печени или тесты на определение содержания коллагена пропептида III типа достаточными для своевременного выявления гепатотоксического воздействия. Подобные оценки должны быть дифференцированными, с учетом отсутствия или наличия факторов риска у пациента, таких, как злоупотребление в прошлом алкоголем, устойчивое повышение содержания печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наличие наследственных заболеваний печени у членов семьи, сахарный диабет, ожирение и предварительное лечение гепатотоксическими лекарственными средствами или контакт с гепатотоксическими химикатами, или длительная терапия с применением метотрексата, или получение совокупной дозой 1,5 г и более. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы или отмены дальнейшей терапии. Сообщалось о транзиторном повышении уровней трансаминаз (до 2-3 раз выше верхнего предела нормы) у некоторых пациентов. При устойчивом повышении активности печеночных ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или в значительной степени ограничить потребление алкоголя. Особенно тщательно контролировать уровни печеночных ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности лефлуномидом).

При применении метотрексата по неонкологическим показаниям лечение не следует начинать или его необходимо приостановить при стойких или значительных отклонениях в результатах функциональных проб печени, других неинвазивных методов исследования фиброза печени или результатах биопсии печени. Сообщалось о временном повышении уровней трансаминаз в два или три раза выше верхнего предела нормы у 13-20% пациентов. Длительное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. При длительном повышении уровней печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или отмены его применения. Гистологические изменения, фиброз и в более редких случаях цирроз печени могут возникать без предварительных отклонений в результатах функциональных проб печени. Наблюдались случаи цирроза печени у пациентов с нормальными уровнями трансаминаз. Поэтому дополнительно к функциональным печеночным тестам следует рассмотреть возможность применения неинвазивных диагностических методов для мониторинга состояния печени. Проведение биопсии печени следует рассматривать в индивидуальном порядке, учитывая имеющиеся у пациента сопутствующие заболевания, медицинский анамнез и риски, связанные с биопсией. К факторам риска гепатотоксичности относятся злоупотребление алкоголем в прошлом, длительное повышение уровней печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение, предварительное применение гепатотоксических препаратов или контакт с гепатотоксическими веществами и длительное лечение метотрексатом. Во время лечения метотрексатом не следует применять дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, кроме случаев, когда это крайне необходимо. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, проходящих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими препаратами, необходимо тщательно контролировать уровень печеночных ферментов. Особую осторожность следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом наблюдались частные случаи возникновения цирроза печени без какого-либо повышения уровней трансаминаз.

С осторожностью следует применять метотрексат пациентам с инфекционными заболеваниями, пептическими язвами, неспецифическими язвенными колитами, младенцам и пожилым людям.

Метотрексат может вызвать поражение почек и развитие почечной недостаточности. Рекомендуется регулярно проверять показатели почечной функции, в частности алкалины мочи, и измерять сывороточные уровни метотрексата. При нефротоксичности показано прекращение лечения метотрексатом.

В случаях возможного нарушения функции почек (например, у пациентов пожилого возраста) дозы метотрексата необходимо снижать. Это особенно касается одновременного применения лекарственных средств, влияющих на выведение метотрексата, вызывающих повреждение почек (например, нестероидные противовоспалительные препараты), или средств, которые могут привести к нарушениям кроветворения. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендуемое повышение щелочности мочи и повышение диуреза, особенно при применении высокодозовой терапии.

Сообщалось о летальных случаях в результате интерстициальной пневмонии и единичных случаях развития интерстициальных обструктивных заболеваний легких. Легочное заболевание, вызванное применением метотрексата в дозах свыше 7,5 мг в неделю, может оказаться опасным на любой стадии лечения. Такое состояние не всегда поддается лечению. Симптомы легочных заболеваний или неспецифического пневмонита (одышка, кашель (особенно сухой и непродуктивный) и лихорадка), встречающиеся на фоне терапии метотрексатом, часто сопровождаются эозинофилией и могут быть признаками потенциально тяжелого поражения и требовать прекращения лечения и проведения тщательного обследования пациента. клетки), чтобы исключить инфекцию. На эти симптомы следует обращать внимание во время каждого визита пациента. При лечении пневмонитов, вызванных применением метотрексата, сразу после немедленного прекращения терапии может потребоваться лечение кортикостероидами. В случае токсического воздействия на легкие возобновление терапии с применением метотрексата противопоказано.

Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Диарея и язвенные стоматиты требуют прекращения терапии, учитывая риск возникновения геморрагических энтеритов и летального исхода пациента от кишечной перфорации.

Для пациентов, которые проходят длительную терапию (например, пациенты с псориазом), нет канцерогенных факторов. Данные о канцерогенных воздействиях на пациентов, лечащихся метотрексатом от ревматического артрита, ограничены.

После применения метотрексата могут появляться лучевой дерматит и солнечные ожоги. Псориатические поражения могут усиливаться при совокупном воздействии УФ облучения. В связи с риском развития реакций фототоксичности пациентам следует избегать солнечного облучения и посещений солярия.

Зафиксированы случаи развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата без необходимости применения цитотоксических препаратов. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. При отсутствии ремиссии приступают к надлежащей терапии.

Сопутствующее применение антагонистов фолатов (например, триметоприм/сульфаметоксазол) вызывает в редких случаях острую панцитопению.

При применении препарата одновременно с лучевой терапией может повышаться риск некроза мягких тканей и остеонекроза.

У детей, получающих метотрексат, рекомендуется периодически проводить специальные тесты для определения познавательных способностей для выявления на ранней стадии когнитивных расстройств.

Поскольку метотрексат оказывает влияние на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Вакцинация может оказаться неэффективной, если проводится во время терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. У пациентов, проходящих терапию метотрексатом, отмечены случаи развития генерализованных инфекций после вакцинации против оспы.

В случае рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, следует отменить терапию метотрексатом до нормализации состояния пациента.

У пациентов с существующим нарушением кроветворения препарат следует применять с осторожностью или вообще не применять. При лечении псориаза необходимо немедленно прекратить применение метотрексата при существенном снижении количества форменных элементов крови. Терапию метотрексатом у пациентов с новообразованиями можно продолжать, только если потенциальная польза преобладает возможный риск развития тяжелой миелосупрессии. Миелосупрессия может также отмечаться после интратекального введения метотрексата. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и лихорадкой требуют немедленного обследования и парентерального применения антибиотиков широкого спектра действия.

При лечении псориаза применение метотрексата следует ограничить тяжелым инвалидизирующим, тяжело поддающимся лечению псориазом, в случае недостаточной эффективности других видов терапии и только в случаях установления диагноза методом биопсии и/или после консультации дерматолога.

Витаминные препараты или другие средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших метотрексат, преимущественно в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может привести к летальному исходу и его следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией и неврологическими симптомами, впервые появившимися или ухудшающимися.

Высокодозовая терапия. При лечении высокими дозами следует одновременно назначать фолиновую кислоту. Сывороточные концентрации метотрексата являются надлежащим индикатором того, как долго следует продолжать лечение фолиновой кислотой. Через 48 ч после начала инфузии метотрексата следует провести оценку остаточных уровней метотрексата. Если остаточный уровень метотрексата составляет й прием фолиновой кислоты не необходим.

Фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. Также метотрексат может возбуждать фертильность, воздействуя на сперматогенез и оогенез в период его применения. Эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

Тератогенность . Метотрексат приводит к эмбриотоксичности, абортам и врожденным аномалиям у человека. Поэтому необходимо проинформировать женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную способность, потерю беременности и врожденные пороки (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении метотрексата по неонкологическим показаниям перед началом лечения необходимо подтвердить отсутствие беременности. При лечении половозрелых женщин необходимо применять эффективные контрацептивные средства в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания лечения метотрексатом.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить по клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции).

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была обнаружена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца.

Как мера пресечения, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует донорами спермы в период лечения или в течение 6 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Применение метотрексата по неонкологическим показаниям в период беременности противопоказано. Если пациентка все же забеременеет в период лечения метотрексатом или в течение 6 месяцев после окончания лечения, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод. Также нужно проводить ультразвуковые исследования для доказательства обычного развития плода.

В исследованиях на животных была обнаружена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в первом триместре. Было обнаружено тератогенное действие метотрексата, сообщали о смерти плода, бросовых и/или врожденных аномалиях (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. При воздействии в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

• Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5% беременных, применявших низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, применявших другие препараты.

• Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности против приблизительно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, в частности при дозах, обычно используемых при применении препарата по онкологическим показаниям.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщалось о нормальной беременности.

При применении по онкологическим показаниям метотрексат не следует вводить в период беременности, в частности, в течение первого триместра беременности. В каждом конкретном случае необходимо взвесить пользу от лечения и риск плода. Если препарат применяют в период беременности или если лечащаяся метотрексатом пациентка забеременеет, ее необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод.

Кормление грудью

Метотрексат экскретируется в грудное молоко. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев метотрексат противопоказан в период кормления грудью. Поэтому кормление грудью в период лечения необходимо прекратить.

Фертильность

Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат может вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею. В большинстве случаев эти эффекты оказываются обратимыми после прекращения терапии.

При применении метотрексата по онкологическим показаниям женщинам, которые планируют забеременеть, рекомендуется обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии, а мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку метотрексат может быть генотоксическим.

Поскольку метотрексат может повлечь утомляемость, сонливость, головокружение, расстройства зрения, парез и гемипарез, препарат оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Дозы и длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, переносимости препарата. Лечение должен проводить врач, имеющий опыт применения метотрексата и понимающий риски, связанные с применением метотрексата.

Метотрексат, раствор для инъекций, не содержит никаких антимикробных консервантов, поэтому не может быть использован из того же флакона для применения следующих доз.

При разведении 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы для инфузий продемонстрирована химическая и физическая стабильность в процессе применения приготовленного раствора для инъекций в течение 24 часов при температуре 15-25 ^° С.

Трофобластические опухоли. Для пациентов, у которых нет метастазов или трофобластические опухоли с метастазами, не представляют риска, ежедневная доза составляет 15-30 мг внутримышечно в течение 5 дней. Такие курсы при необходимости повторяют 3-5 раз с перерывом в 1 и более недель.

Для пациентов с высоким риском развития трофобластических опухолей часто следует назначать комбинированную терапию, включающую 300 мг/м ² метотрексата, а затем – фолиновую кислоту.

Эффективность терапии оценивается по показателям концентрации хорионического гонадотропина в сыворотке крови.

Острая лимфобластная лейкемия. Метотрексат следует использовать в составе комплексной терапии при острой лимфобластной лейкемии в дозировке 15-30 мг/м ² внутримышечно или внутривенно 1 раз в неделю. Острую лимфобластную лейкемию у детей следует лечить путем проведения протокольной химиотерапии. Лечебный протокол состоит из протоколов индукции, консолидации и реиндукции и регулируется соответствующим приказом регуляторного органа страны.

Нейролейкоз. Препарат вводить интратекально с интервалом не менее 1 недели. Максимальная концентрация при интратекальном введении составляет 1 мг/мл. Можно разводить раствором 0,9% хлорида натрия. Дозировка препарата при интратекальном введении: детям от 3 лет – 12 мг.

Для взрослых доза не должна превышать 15 мг. Лечение следует продолжать до нормализации цитологии спинномозговой жидкости, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы, а затем переходят на профилактические дозы, по величине совпадающие с лечебными, а по интервалам – строго индивидуальные.

Остеосаркома. При лечении остеосаркомы препарат следует применять в высоких дозах (8-12 г/м ² ) в комбинации с другими цитостатическими препаратами с последующей терапией с применением фолиновой кислоты (см. Высокие дозы метотрексата).

Лимфомы (в т. ч. лимфома Беркитта). На I-II стадии заболевания метотрексат в некоторых случаях обеспечивает длительную ремиссию даже при применении внутрь. На III стадии метотрексат следует применять в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Лечение всех стадий требует нескольких курсов терапии с перерывом в 7-10 дней. Доза метотрексата в составе комплексной терапии составляет 0,625-2,5 мг/кг/сут. Детям с неходжкинской лимфомой препарат следует применять по схеме лечения острой лимфобластной лейкемии.

Рак головы и шеи. При монотерапии вводить 40 мг/м ² 1 раз в неделю до наступления терапевтического эффекта. Фолиновую кислоту при этом не использовать.

Рак молочной железы. Метотрексат вводят внутривенно в дозе 10-60 мг/м ² при распространенных формах рака обычно вводят в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Такие же режимы применяют для адъювантной терапии после мастэктомии и/или лучевой терапии.

Грибовидный микоз. Метотрексат назначают внутримышечно в дозировке 50 мг 1 раз в неделю или 25 мг 2 раза в неделю.

В половине случаев терапия с применением метотрексата приводила к клинической ремиссии. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Псориаз . Лечение псориаза у женщин следует начинать сразу после окончания менструального цикла. За неделю до начала терапии с применением метотрексата следует ввести пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкратических реакций у пациентки.

Для взрослых схема дозировки такова: 10-25 мг внутримышечно или внутривенно в неделю. Дозу следует повышать постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта приступать к снижению дозы до самой низкой эффективной. Оптимальный результат у большинства пациентов наступает через 2-3 месяца, а улучшение – через 4 недели лечения. Прекращение применения препарата приводит к рецидиву симптомов в период от 2 недель до 6 месяцев.

Ревматоидный артрит. При применении метотрексата в/в или внутримышечно начальная доза для взрослых пациентов составляет 10 мг в неделю. В случае необходимости эта дозировка метотрексата можно постепенно увеличивать на 2,5 мг каждую неделю до достижения максимальной дозы 25 мг. За неделю до начала терапии метотрексатом необходимо назначить пробную дозу 5-10 мг парентерально для определения идиосинкразии у пациентов.

У большинства пациентов улучшение наблюдается через 4-6 недель. Через 6 месяцев достигается клинический результат терапии, после которого иногда необходимо корректировать дозировку для поддержания оптимального клинического результата.

После прекращения терапии может наступить рецидив ревматоидного артрита.

При лечении псориаза и ревматоидного артрита следует применять метотрексат только 1 раз в неделю. Ошибки дозирования при применении метотрексата могут вызвать серьезные побочные реакции, в том числе летальное последствие. Следует внимательно прочитать этот раздел инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Высокие дозы метотрексата. По крайней мере, за 24 часа до введения метотрексата необходимо назначить натрия гидрокарбонат перорально: 1 г каждые 4-6 часов. Введение продолжают также в течение 24 ч после введения последней дозы фолиновой кислоты. До начала терапии метотрексатом уровень рН в моче должен быть выше 7,5, клиренс креатинина – выше 60 мл/мин, содержание креатинина в сыворотке крови должно быть менее 120 мкмоль/л. Диурез должен превышать 2000 мл/м2/ ^сут .

Дозировка метотрексата варьируется от 200 до 12000 мг/м ² . Такая дозировка может быть назначена внутривенно в концентрации от 2,5 до 25 мг/мл, в 0,9% растворе натрия хлорида – от 100 мл до 1 л соответственно. Продолжительность инфузии – от 30 минут до 6 часов соответственно. В течение 24 часов после проведения такой терапии следует начать терапию с применением фолиновой кислоты для защиты нормальных клеток от токсического воздействия метотрексата.

Дозировка фолиновой кислоты зависит от дозировки метотрексата. Стандартная терапия включает 15 мг фолиновой кислоты внутривенно каждые 3 часа в течение первых 24 часов, а затем – 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часов в течение следующих 24 часов. Если концентрация метотрексата в плазме крови составляет менее ^10-7 моль/л, терапию фолиновой кислотой можно прекращать. При высоком содержании креатинина в сыворотке крови или при низком клиренсе креатинина следует увеличить дозировку фолиновой кислоты. Альтернативная схема восстановительной терапии включает назначение фолиновой кислоты в дозировке 5% от общей дозы метотрексата, назначенной пациенту (максимальная доза фолиновой кислоты составляет 500 мг), в 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 2 часов, терапия фолиновой кислотой часа после начала введения метотрексата. После этого назначать 15 мг фолиновой кислоты перорально каждые 6 часов в течение 3 дней.

Изменение дозировки

Если количество лейкоцитов или тромбоцитов снижается в первый день терапии, дозировка метотрексата при стандартной терапии с дозировкой 40 мг/м ² следует изменить в соответствии с нижеследующей схемой в расчете на самый низкий показатель.

Если количество лейкоцитов составляет 2500-3500 на 1 ^мм3 и/или количество тромбоцитов составляет 75000-125000 на 1 ^мм3 , следует прекратить лечение в неделю. В случае если показатели крови нормализуются, лечение можно продолжить. Если показатели крови не нормализуются, следует снизить дозировку препарата.

Метотрексат не следует назначать пациентам, у которых клиренс креатинина – менее 60 мл/мин. В случае токсического воздействия на печень лечение следует прекратить.

Особые группы пациентов

Больные с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в снижении дозы. Дозу следует скорректировать следующим образом:

Больные с нарушениями функции печени

Метотрексат следует назначать с большой осторожностью или совсем не назначать для пациентов с клинически значимыми или предварительно имеющимися заболеваниями печени, особенно если они связаны с чрезмерным употреблением алкоголя. Применение метотрексата противопоказано, если уровень билирубина составляет > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л) (см. «Противопоказания»).

Пациенты с накоплением патологической жидкости

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом, которые могут привести к удлинению периода полувыведения метотрексата из плазмы и возникновению неожиданной токсичности. Перед началом терапии метотрексатом следует провести дренирование плеврального выпота и асцита. Дозу метотрексата необходимо уменьшить в соответствии с сывороточной концентрацией метотрексата.

Больные пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста необходимо рассматривать возможность уменьшения дозы по причине снижения функции печени и почек, а также снижение запасов фолатов, которое происходит с увеличением возраста человека.

Дети.

Препарат можно применять детям, больным острой лимфобластной лейкемией, нейролейкозом и неходжкинскими лимфомами только в составе комбинированной терапии. Применение препарата для лечения детей младше 3 лет не рекомендовано, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности применения терапии этой группе пациентов.

Симптомы передозировки проявляются в усилении одного или более побочных явлений. С продолжением лечения токсические эффекты становятся более выраженными. Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения и пищеварительной системы: лейкоцитопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, угнетение функции костного мозга, мукозит, стоматит, язвенное поражение слизистых оболочек ротовой полости, тракта и желудочно-кишечные кровотечения. У некоторых пациентов признаки передозировки могут отсутствовать. Есть сообщения о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция.

В случае случайной передозировки кальция фолинат вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или выше дозы метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз фолината кальция, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10 ^-7 моль/л.

Интратекальная передозировка лечится немедленной люмбальной пункцией с последующей вентрикулолюмбальной перфузией и системной терапией с применением фолиновой кислоты. При необходимости можно провести общие поддерживающие мероприятия и провести переливание крови.

При значительной передозировке необходима гидратация и алкализация мочи для предупреждения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux).

Частота возникновения и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты метотрексата. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникать даже при низких дозах, необходим регулярный и частый контроль со стороны врача. Большинство побочных реакций обратимы при их обнаружении на ранней стадии. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при тщательной оценке необходимости терапии и повышенной внимательности относительно возможного рецидива токсического воздействия.

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении метотрексатом являются язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и желудочные расстройства, общее ухудшение самочувствия, внезапная слабость, повышение температуры тела, озноб, сонливость и снижение иммунитета. В целом наступление тяжелых побочных эффектов и их интенсивность зависит от дозировки и частоты приема препарата.

Инфекции и инвазии: пневмония, опоясывающий лишай, оппортунистические инфекции (иногда с летальным исходом), цистит, вагинит, сепсис, цитомегаловирусные инфекции, фарингит, пневмоцистная пневмония, нокардиоз, гистоплазмоз, криптоксий фурункулез.

Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): лимфома, лимфопролиферативные нарушения (отдельные случаи развития лимфом и других лимфопролиферативных нарушений, которые исчезали в ряде случаев после непрерывной терапии метотренитом; том приводит до увеличения частоты развития лимфом); синдром лизиса опухоли.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гингивит, фарингит, стоматит, воспаление и язвы слизистой рта и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после введения метотрексата), анорексия, тошнота, рвота, диарея (особенно в течение первых 24-48 часов введение метотрексата), гематемезис, рвота с примесями крови, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, диспепсия, энтерит, мальабсорбция, боль в животе, мелена, токсический мегаколон.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения и/или тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, угнетение функции костного мозга, мегалобластная анемия, апластическая анемия, нарушение функции кроветворения, нейтропения, лимфаденопатия, лимфопрони

Со стороны гепатобилиарной системы: значительное повышение уровня печеночных трансаминаз (АЛТ, AСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, билирубина, гепатотоксичность, фиброз, цирроз (встречается часто, несмотря на регулярное наблюдение, нормальные значения ферментов печени), диабетический понижение уровня сывороточного альбумина, острый гепатит, рецидивы хронического гепатита, острая дегенерация печени, герпетический гепатит, печеночная недостаточность, атрофия печени, некроз печени.

Со стороны иммунной системы: гипогамаглобулинемия, иммуносупрессия, анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны метаболизма: сахарный диабет.

Со стороны психики: нарушение настроения, потеря либидо, бессонница.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение по типу вертиго, сонливость, утомляемость, тяжелые расстройства зрения, апатия, спутанность сознания, депрессия, изменения настроения, временные когнитивные нарушения, расстройства речи (в том числе дизартрия, афазия), нарушение чувствительности, геми, судороги, лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия, боль, мышечная астения, парестезия/гипестезия, изменения ощущения вкуса (металлический привкус), менингизм (паралич, рвота), острый асептический менингит; при внутривенном введении отмечается лейкоэнцефалопатия у пациентов с остеосаркомами и у лиц, получавших кранеоспинальную лучевую терапию, острые неврологические синдромы (аномальное поведение, фокальные сенсомоторные нарушения и аномальные рефлексы) наблюдаются у пациентов, применяющих высокие дозы; при интратекальном введении наблюдаются химический арахноменингит с симптомами в виде головных болей, боли в спине, ригидности затылочных мышц, повышения температуры тела; парезы, обычно временные, с параличом верхних и нижних конечностей, поражающим один или более нервов спинного мозга; лейкоэнцефалопатия с беспокойством, маниями, бессонницей, атаксией, деменцией и иногда с сильными судорогами.

Со стороны органов зрения: раздражение глаз, нарушение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, преходящая слепота, потеря зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, тромбоэмболические явления (включая артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз мозга, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки глаза, легочную эмболию), васкулит, перикард.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: интерстициальный альвеолит/пневмонит (часто с эозинофилией) с легочными осложнениями и связанные с ними летальные случаи (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом): типичными симптомами могут быть общее заболевание, сухое подражение, одышка, которая может прогрессировать к одышке в покое, боль в груди, лихорадка (при подозрении развития таких осложнений лечение метотрексатом следует немедленно прекратить и исключить возможность инфекций (в том числе пневмонии)); легочный фиброз, хронические интерстициальные заболевания легких, одышка, плеврит, фарингит, апноэ, бронхиальная астма, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , хронические обструктивные заболевания легких, инфекции, в том числе пневмония; плевральный выпот, альвеолит. Сообщалось о случаях легочного альвеолярного кровотечения при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: воспаление и язвы мочевого пузыря, тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, дизурия, гематурия, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение овогенеза и сперматогенеза, олигоспермия, нарушение менструального цикла и влагалищные выделения, бесплодие, выкидыши, отклонения в развитии плода, угнетение сперматогенеза, импотенция, вагинальные язвы, воспаление влагалища, потеря либидо.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экзантема, эритема, эритематозная сыпь, зуд, крапивница, язвы, повышенная светочувствительность, усиленная пигментация кожи, аномальная пигментация, выпадение волос, алопеция, экхимоз, телеангиэктазия, акне, васку токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, внезапный псориаз, увеличение ревматических узлов, опоясывающий герпес, болезненные поражения псориатических бляшек, петехии, усиление пигментации ногтей фуроз, и криптококковый микоз, диссеминированный простой герпес, аллергический васкулит, гидраденит, шелушение кожи/эксфолиативный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия, остеопороз, стрессовые переломы, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

ДругиеМестные повреждения (формирование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения при внутримышечном или подкожном применении, мукозит, повышенная утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка, отек, ухудшение заживления ран, внезапная смерть.

2,5 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ^° С в защищенном от света и недоступном для детей месте.

Метотрексат не следует смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами.

По 10 мл во флаконе, по 1 флакону в коробке.

По рецепту.

Фармахеми Б. В.

Адрес

Ул. Свенсвег 5, 2031 Га Харлем, Нидерланды.