Доксорубицин 'Эбеве'

Действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

Другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код ATX L01D B01.

Фармакодинамика

Доксорубицин – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Он является полусинтетическим производным даунорубицина. Доксорубицин сильно раздражает ткани.

Биологическая активность доксорубицина заключается в способности связываться с ДНК, что приводит к угнетению ферментной системы, которая является основой репликации и транскрипции ДНК.

Блокировка клеточного цикла является максимальной в течение S-фазы и митоза; однако ингибирование наблюдалось и в других фазах клеточного цикла.

Фармакокинетика

После внутривенного введения кривая выведения доксорубицина из плазмы трифазной с периодами полувыведения 30 часов. Объем распределения – примерно 25 л/кг. Степень связывания с протеинами в плазме примерно 70%. Высокие концентрации лекарственного средства наблюдаются в легких, печени, селезенке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом является менее активный 13-дигидродеривативный доксорубицинол. Приблизительно 5% дозы выводится с мочой в течение 5 дней, тогда как 40–50% введенной дозы выводится с желчью в течение 7 дней. При наличии нарушений функции печени клиренс доксорубицина и его метаболитов может снижаться.

Для лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

- персистирующая миелосупрессия и/или тяжелый стоматит, вызванные предварительным цитотоксическим лечением и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений);

- наличие случаев кардиопатологии (нестабильная стенокардия, прогрессирующая сердечная недостаточность, тяжелая аритмия, инфаркт миокарда; острые воспалительные заболевания сердца, недавно перенесенный инфаркт миокарда (последние 6 месяцев)); кардиомиопатия;

- тяжелые нарушения функции печени;

- предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов (таких как эпирубицин, идарубицин или даунорубицин);

- острые системные инфекции;

- повышенная склонность к кровотечениям;

- наличие язв полости рта.

При внутрипузырном введении:

- инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (≥ Т1);

- инфекции мочевыделительных путей;

- воспаление мочевого пузыря;

- проблемы при катетеризации;

– гематурия.

Допускается только однократный набор препарата из флакона.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила работы с цитотоксическими веществами.

Учитывая токсичность препарата, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• Персонал следует ознакомить с правилами работы с препаратом.

Беременным медицинским работникам запрещается работать с препаратом.

• При манипуляциях с препаратом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами, шапочками).

• Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовали при приготовлении растворов для инфузий и введении препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации цитотоксических отходов (все оборудование, применяемое для введения препарата или очистки, в том числе перчатки). , следует складывать в мешки для отходов высокого уровня риска и уничтожать путем сжигания при высокой температуре (700 °C).

• При контакте доксорубицина со слизистыми оболочками или с кожей, пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Если вещество попало в глаза, их следует промыть водой или стерильным физраствором и обратиться к офтальмологу.

При разбрызгивании или разливке раствора доксорубицина загрязненное место необходимо обработать (залить) разбавленным раствором гипохлорита натрия (с концентрацией активного хлора 1%), желательно на длительное время (на ночь), а затем промыть водой. Все материалы, используемые при уборке, необходимо уничтожать, как указано выше. Рекомендуемыми к применению растворами для приготовления раствора для инфузий являются раствор хлорида натрия для внутривенных инфузий 0,9% (соотношение масса/объем), 5% раствор глюкозы для внутривенных инфузий (соотношение масса/объем) (см. раздел «Особенности применение»).

С учетом различных рекомендованных режимов дозирования введение препарата следует осуществлять исключительно под наблюдением специалиста, имеющего опыт терапии с применением веществ цитотоксического действия.

Набирать раствор из флакона нужно непосредственно перед использованием.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после набора из флакона, а раствор для инфузий – сразу же после приготовления. Если препарат или раствор для инфузий не использовали немедленно, медицинский персонал должен следить за продолжительностью и условиями их хранения. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только все манипуляции не выполнялись в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Исследования не выявили существенных физических и химических изменений препарата после первого открытия упаковки, а также растворов для инфузий после хранения в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C в защищенном или не защищенном от света месте. При хранении лекарственного средства в холодильнике он может приобрести желеобразный вид. Восстановление консистенции происходит через 2–4 часа при комнатной температуре 15–25 ºС и при покачивании флакона с раствором.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаницев .

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел , это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает понижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом.

При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально каридотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, с блокаторами кальциевых каналов и верапамилом ), необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила .

Применение трастузумаба в сочетании с антрациклинами (например, доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например, трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрациклины применяются после лечения кардиотоксическими препаратами (особенно имеющими длительный период полураспада, такими как трастузумаб), повышается риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения. По возможности следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Обязателен тщательный контроль функции сердца.

Доксорубицин испытывает метаболизм благодаря системе цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усугублять его токсичность. С другой стороны, сопутствующее применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и снижать его эффективность.

При комбинированной терапии с циклоспорином может потребоваться корректировка дозы доксорубицина. Клиренс доксорубицина снижается почти на 50%. AUC доксорубицина и доксорубицинала увеличивается на 55% и 350% соответственно. Для этой комбинации рекомендуется снижение дозы на 40%. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином приведет к более стойкой и длительной гематологической токсичности, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщается о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например циметидин ), подобно циклоспорину, также уменьшают плазменный клиренс и увеличивают AUC доксорубицина.

Доксорубицин может вызвать обострение геморрагического цистита, развившегося в результате предварительной терапии циклофосфамидом , а также увеличить кардиотоксический эффект.

Абсорбция противоэпилептических средств (например , карбамазепина, фенитоина, вальпроата ) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6 - меркаптопурина , метотрексата, стрептозоцина ) токсичность доксорубицина потенциально может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной. Нарушение гемопоэза наблюдалось после совместного применения лекарственных средств, влияющих на миелоидную функцию (например, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов, хлорамфеникола, фенитоина, сульфонамидов ). При необходимости дозировку доксорубицина можно скорректировать.

Об усилении нейтропении и тромбоцитопении сообщалось после одновременного применения прогестерона. Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

После совместного применения доксорубицина и ритонавира отмечалось повышение концентрации доксорубицина в сыворотке крови.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. ч. цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом ) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Сообщалось о некрозах толстой кишки с массивными кровоизлияниями и тяжелыми инфекциями вследствие комбинированной терапии с цитарабином. Клозапин увеличивает риск и тяжесть гемотоксического воздействия доксорубицина.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и вызванный им анамнестический радиационный феномен может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией , одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина.

Доксорубицин может обострить геморрагический цистит, вызванный предварительным применением циклофосфамида.

Доксорубицин может снижать пероральную биодоступность дигоксина.

Лечение с применением доксорубицина может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке, таким образом может возникнуть необходимость в корректировке дозы средств, снижающих уровень мочевой кислоты.

Совместное применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфонамидов и диуретиков) может привести к гиперурикемии.

Во время лечения доксорубицином не следует использовать живые вакцины из-за риска развития генерализованного заболевания, которое может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов с угнетением иммунитета вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациентам следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно проходившими вакцинацию против полиомиелита.

Совместное применение гепарина и доксорубицина может привести к повышению клиренса доксорубицина. Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом , что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога, имеющего опыт применения цитостатиков. Должное ведение терапии болезни и осложнений возможно только в условиях соответствующих лечебно-диагностических учреждений.

До начала применения доксорубицина пациентов следует пролечить от острых токсических последствий предыдущего цитостатического лечения (например, стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций).

Рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением и проходили регулярный контроль главных лабораторных показателей, особенно пациенты пожилого возраста, пациенты с заболеванием сердца или угнетением функции костного мозга, а также пациенты, ранее получавшие лечение антрациклинами или облучение средостения.

До или во время терапии доксорубицином следует проводить следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии):

- флюорография легких и грудной клетки, электрокардиография (ЭКГ);

- регулярный контроль деятельности сердца (определение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии);

- ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых;

- анализ крови: определение гематокрита, количества тромбоцитов, дифференциальный подсчет количества лейкоцитов, определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, мочевой кислоты.

Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости провести тест на антитела), нужно делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Доксорубицин следует вводить только путем безопасных интравазальных инъекций, поскольку околовенозное введение приводит к локальному некрозу и тромбофлебиту. Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

У пациентов с ожирением (т. е. >130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Пациент следует проинформировать о том, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет.

Тошнота, рвота и мукозит часто имеют чрезвычайно тяжелое течение, и их следует лечить соответствующим образом.

Кардиотоксичность.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда или лечившихся ранее потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет), а также пациентов с анемией, лейкозом. /или миокардитом.

С целью уменьшения риска развития кардиотоксичности до начала лечения доксорубицином, как и другими антрациклинами, а также при лечении необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Кардиологические заболевания в анамнезе, предварительное лечение антрациклинами в высоких кумулятивных дозах, как и в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами являются кофакторами увеличения риска кардиотоксичности доксорубицина.

Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза (для взрослых – 550 мг/м ² площади поверхности тела; при предварительном облучении грудной клетки или сопутствующем лечении – 400 мг/м ² площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатии, вызванной применением антрациклинов, быстро растет даже при факторов риска Однако известно об частных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозе. После получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м ² площади поверхности тела пациенты имеют приблизительно 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, переносящих только низкие дозы для поддержания продолжительности жизни и дополнительно применяющих лучевую терапию. Начало терапии в молодом возрасте и сопутствующие агрессивные терапии приводят к увеличению риска развития кардиотоксичности, угрожающей жизни, с нарушением функции желудочков, сердечной недостаточностью и/или отсроченной аритмией. По сравнению с мальчиками девочки более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после терапии доксорубицином.

Особую осторожность следует соблюдать также при лечении детей до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические исследования. В таких случаях необходимо тщательно оценивать потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (последние 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться возникновение побочных реакций со стороны сердца (см. раздел «Побочные реакции).

Проявления кардиотоксичности в результате применения доксорубицина могут быть двух типов:

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности: неспецифические изменения ЭКГ (депрессия сегмента ST, синусовая тахикардия, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы). Сообщалось также о тахиаритмии, включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию, брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об частных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаях синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничивающее токсическое воздействие на органы. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2–3 мес после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения.

Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением ФВЛЖ и/или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и тахикардия. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Из-за отсутствия надежного метода прогнозирования сердечной недостаточности антрациклининдуцированная кардиомиопатия вместе с устойчивым снижением амплитуды QRS-волны и удлинением систолического интервала времени (PEP/ФВЛЖ) выше нормального диапазона и снижением ФВЛЖ ниже исходных значений сравнивались с исходными значениями.

До начала лечения доксорубицином и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг/м ² поверхности тела и при появлении каких-либо клинических признаков развития сердечной недостаточности) необходимо проводить такие исследования, как ЭКГ, ЭхоКГ, многоканальную радионуклидную ангиографию, оценку снижение ФВЛЖ.

Как правило, абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥ 10% или ниже 50% у пациентов с нормальными начальными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательно взвесить.

Ранняя клиническая диагностика повреждения миокарда, вызванного антрациклинами, важна с точки зрения фармакологического лечения. Показано лечение препаратами наперстянки, диуретиками, ограничение потребления соли и постельный режим.

Вероятность развития застойной сердечной недостаточности составляет примерно 1–2% при кумулятивной дозе 300 мг/ ^м2 и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/ ^м2 . При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м ² .

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предварительную терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью ингибировать сократительную функцию. В этих случаях не следует превышать максимальной совокупной дозы – 400 мг/м ² площади поверхности тела. Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявления кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Миелосупрессия.

При терапии доксорубицином, как и всеми цитостатиками, может наблюдаться подавление функции костного мозга. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина необходим мониторинг гематологических показателей, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее частой острой дозоограничивающей токсичностью препарата. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением гидрохлорида доксорубицина, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекции и кровотечений.

Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14 день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается в норму в большинстве случаев на 21-й день. Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарных гранулоцитов меньше 2000/мм ³ . При лечении острого лейкоза этот предел в зависимости от обстоятельств может быть ниже.

Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное последствие. При наличии тяжелой миелосупрессии доксорубицин применять нельзя. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозу или прекратить введение.

Необходимо обеспечить уход, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и/или эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином.

Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применении лекарственных средств в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, при осложнениях при предварительном лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет. Необходим регулярный контроль гематологических показателей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.

Примечание. Доксорубицин не следует применять при воспалении, образовании язв или диареи.

Вторичные новообразования в полости рта.

Были сообщения об очень редких случаях рака полости рта у пациентов, которые проходили длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м ² . Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы полости рта или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Кожные реакции в месте введения (экстравазация).

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Экстравазация доксорубицина во время внутривенной инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз, лимфангит и тромбофлебит.

Чувство жжения вокруг места введения иглы свидетельствует о кровоизлиянии. Если происходит экстравазация, инъекцию или инфузию следует немедленно прекратить. Канюлю следует оставить на время и удалить после короткой аспирации. Повторное введение следует начать в другой сосуд.

При возникновении экстравазации рекомендуется внутривенная инфузия дексразоксана не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Рекомендации по дозировке, а также другая информация по применению дексразоксана приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с этим действующим веществом. При наличии противопоказаний к применению дексразоксана рекомендуется местное применение 99% диметилсульфоксида на поверхности, которая вдвое превышает размер пораженной поверхности (4 капли на кожу на 10 см ² поверхности тела); процедуру следует проводить три раза в сутки в течение периода не менее 14 дней. В случае необходимости следует производить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида (сужение сосудов по сравнению с расширением сосудов) для уменьшения боли. Целесообразность применения других мер не определена.

Нарушение функции печени.

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности вывод доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, которая иногда приводила к смерти у пациентов, предварительно получавших радиационную терапию в медиастинальном участке.

Контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны использовать достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м ² поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Пациенты с нарушением функции почек могут потребовать снижения дозы.

Изменение окраски мочи.

Пациентам следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Лучевая терапия.

Особую осторожность следует соблюдать в отношении пациентов, которым проводилась лучевая терапия, проводится в настоящее время совместно с применением доксорубицина или планируется проводить в дальнейшем. Эти пациенты имеют особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В этой связи сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности (поражение печени). У пациентов, ранее получавших лучевую терапию в медиастинальном участке, усиливается кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная дозировка доксорубицина не должна превышать 400 мг/м ² площади поверхности тела.

Комбинации с другими противоопухолевыми средствами .

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (миокард, слизистые, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (иногда летальные).

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчинам, проходящим лечение доксорубицином, не рекомендуется пытаться зачать ребенка во время 6 месяцев после лечения. Следует проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия в результате терапии доксорубицином. Женщины не должны беременеть во время и в течение 6 месяцев после лечения.

Другое. Иногда возможны случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая эмболии легочных артерий (иногда летальные). Доксорубицин может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), вызванный препаратом. Поэтому после начала лечения следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в крови. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицином, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Дополнительные оговорки относительно других способов применения.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей).

Внутрипузырное введение противопоказано при опухолях, проникших в мочевой пузырь (кроме T1).

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Это лекарственное средство содержит около 133,8 мг натрия на 1 ^м2 площади поверхности тела. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержанием натрия.

Противопоказано. Есть основания полагать, что доксорубицин может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому его нельзя применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным, фето- и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в материнское молоко, поэтому его применение в период кормления грудью противопоказано.

Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Исследования на животных показали токсическое влияние доксорубицина на мужские половые органы (атрофия яичек, диффузная дегенерация семенных канальцев и гипозооспермия).

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть необратимыми; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.

Влияние доксорубицина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не установлено. Если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как головокружение, тошнота или рвота, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Исключительно для внутривенного и внутрипузырного применения.

Прежде чем вводить иглу, следует дать флакону нагреться до комнатной температуры.

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно диагностических учреждений. Кроме того, рекомендуется, чтобы во время лечения пациенты под тщательным наблюдением.

Ввиду риска развития кардиомиопатии, которая может угрожать жизни пациента, перед каждым применением препарата следует взвешивать риск и пользу для каждого отдельного пациента.

До начала терапии доксорубицином рекомендуется оценить функции печени путем определения уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина. Также следует контролировать функцию почек.

Анализ ФВЛЖ с помощью ультразвукового обследования или сцинтиграфии миокарда следует производить для оценки деятельности сердца пациента. Эти обследования проводят до начала лечения и во время лечения (каждый раз после увеличения кумулятивной дозы примерно на 100 мг/м ² поверхности тела) (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение доксорубицина должно осуществляться с особой осторожностью.

Доксорубицин вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение 3–5 минут, используя для разведения раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор глюкозы.

Этот метод введения минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к возникновению таких серьезных местных реакций как воспаление подкожной клетчатки, образование пузырей и некроза тканей.

Доксорубицин можно также вводить внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, в виде краткосрочных инфузий продолжительностью до 1 часа или в виде непрерывной инфузии в течение максимум 24 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.

Внутривенное введение .

Обычно доза доксорубицина рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м ² ). Схема дозирования доксорубицина может быть разной, в зависимости от определенной схемы лечения (например: монотерапия, комбинация с другими цитотоксическими препаратами, комплексное лечение, состоящее из химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой терапии и гормонального лечения), а также в зависимости от показаний к применению (солидная опухоль или острый лейкоз).

Монотерапия

Рекомендуемая стандартная доза доксорубицина составляет 60–75 мг/м ² площади поверхности тела в виде однократной дозы каждые 3 недели или в виде отдельных доз, вводимых внутривенно в течение 2–3 календарных дней с интервалами в 21 день.

Схемы применения и дозы должны быть адаптированы в соответствии с протоколами применения. Для получения более подробной информации, пожалуйста, используйте национальные протоколы.

Комбинированная терапия

Если препарат применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, может потребоваться уменьшение дозы до 30–60 мг/м ² каждые 3–4 недели.

Максимальная кумулятивная доза:

Нельзя превышать максимальную кумулятивную дозу доксорубицина 450–550 мг/м ² площади поверхности тела, учитывая применение сопутствующих лекарственных средств, таких как даунорубицин.

Для пациентов, предварительно получивших облучение медиастинального участка и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст более 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м ² площади поверхности тела. У таких пациентов следует регулярно контролировать сердечную функцию.

Коррекция доз для особых групп пациентов

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациентам с ослабленным иммунитетом дозу следует снизить. Альтернативная дозировка составляет 15–20 мг/м ² площади поверхности тела в неделю.

Пациенты с нарушением функции печени

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице:

Применять доксорубицин пациентам с тяжелым нарушением функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ))

Пациенты с риском сердечной недостаточности

Для пациентов с повышенным риском кардиотоксичности следует рассмотреть возможность терапии в виде однократной дозы 24-часовой непрерывной инфузии вместо инъекции. Это может снизить кардиотоксичность без снижения эффективности терапии. У таких пациентов следует измерять фракцию выброса перед каждым курсом лечения.

Пациенты с пониженным миелоидным резервом

Для пациентов, получавших миелосупрессивную терапию в анамнезе, дозы можно уменьшать из-за недостаточности миелоидного резерва.

Пациенты с избыточной массой тела

Для пациентов с избыточным весом рекомендуется уменьшить начальную дозу или продлить интервал между применением доз.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Для пациентов пожилого возраста доза может быть снижена.

Внутрипузырное введение .

Доксорубицин применяется для внутрипузырного введения для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции. Рекомендуемая доза для внутрипузырного лечения поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг в 25–50 мл физиологического раствора на инстилляцию. Оптимальная концентрация составляет около 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого времени пациенту следует изменять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления доксорубицина мочой пациент должен воздерживаться от потребления жидкости в течение 12 ч до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл/ч). Инстилляцию препарата можно повторять с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, является лечение терапевтическим или профилактическим.

Дети.

Препарат применять с рождения.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина для детей совокупные максимальные дозы устанавливаются в зависимости от возраста пациента. Для детей (2, в то время как для подростков (>12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м ² ). Для младенцев максимальная совокупная доза остается неопределенной, поскольку ожидается значительно более низкий порог переносимости.

Дозы для детей должны быть уменьшены, поскольку у детей повышен риск кардиотоксичности, особенно отдаленной кардиотоксичности.

Следует предусмотреть риск миелотоксичности, пик которой достигается через 10–14 дней после начала лечения. Дополнительную информацию см. в действующих протоколах и научной литературе.

Очень высокие разовые дозы доксорубицина могут вызвать сердечную недостаточность, включая стенокардию, инфаркт миокарда в течение 24 часов, а также тяжелую миелосупрессию (преимущественно лейкопению и тромбоцитопению), которая, как правило, развивается через 10-14 дней после применения.

Острая передозировка доксорубицина приводит также к токсичному воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно к мукозиту).

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, а при появлении симптомов сердечной недостаточности применение доксорубицина следует немедленно прекратить.

Лечение миелосупрессии следует проводить только в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациент необходимо переместить в стерильную комнату.

Гемодиализ при передозировке неэффективен. Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Длительная интоксикация при кумулятивной дозе более 550 мг/м ² увеличивает риск развития кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, которую следует лечить по общепринятым правилам. Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции и некоторые из этих реакций достаточно тяжелые, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависит от скорости введения и дозы препарата.

Дозолимитирующим токсическим эффектом является угнетение функции костного мозга, но в большинстве случаев оно носит преходящий характер.

Клиническими проявлениями тяжелого токсического действия доксорубицина на функцию костного мозга и гематологическую систему могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, гипоксия тканей или смерть.

Тошнота, рвота и алопеция наблюдаются почти у всех пациентов.

Экстравазация доксорубицина может вызвать местную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырчатых сыпей, тяжелый целлюлит), некроз и тромбофлебит (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, отмечавшиеся при применении доксорубицина, классифицированы по системам органов и частоте возникновения.

Частоту возникновения побочных реакций оценивают следующим образом:

Очень частые (≥ 1/10);

Частые (≥ 1/100 к

Нечастые (≥ 1/1000 к

Одиночные (≥ 1/10 000 к

Редкие (000);

Неизвестно (нельзя оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии.

Очень часто: инфекции; частые: сепсис, септицемия; редкие: септический шок.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Нечасто: острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часты: миелосупрессия*, в частности лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тканевая гипоксия или летальное последствие⃰; нечасто: вторичный миелоидный лейкоз.

Со стороны иммунной системы.

Единичные: ангионевротический отек век и языка с дыхательной недостаточностью; редкие: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Очень часты: анорексия; частые: дегидратация; редкие: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия; неизвестно: синдром лизиса опухолей

Со стороны органов зрения.

Часто: конъюнктивит; неизвестно: усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердечной системы.

Очень часто: кардиотоксичность**; частые: конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м ² ), синусовая тахикардия, вентрикулярная тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистола, брадикардия, брадикардия; редкие: неспецифические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), частные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом, атриовентрикулярная блокада, блокада.

Сообщалось о возникновении кардиомиопатии.

Со стороны сосудистой системы.

Очень частые: тромбофлебит; частые: кровотечение, флебит; редкие: тромбоэмболия; единичные: шок; неизвестно: приливы крови.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.

Единичные: нарушение дыхания, отек слизистой носа, учащенное дыхание, одышка, лучевой пневмонит****; Неизвестно: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта***, в т. ч. тошнота и рвота, диарея, мукозит, стоматит, эзофагит; частые: боли в животе или чувство жжения; нечастые: гастроинтестинальное кровотечение, колит, эрозивный гастрит, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями при сопутствующем введении доксорубицина и цитарабина; редкие: язвы слизистой (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт); гиперпигментация слизистой полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Неизвестно: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня печеночных ферментов, трансаминаз, повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень частые: алопеция (в большинстве случаев дозозависимая и обратимая), онихолиз, покраснение (эритема), фотосенсибилизация, экзантема, локальная токсичность; частые: местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), зуд, гиперпигментация кожи и ногтей, крапивница; единичные: экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей); редкие: акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия; неизвестно: старческий кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редкие: генерализованная миастения; неизвестно: артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень часты: окрас мочи в красный цвет через 1–2 дня после введения; частые: после внутрипузырного введения: цистит с жалобами на дизурию, везикальное раздражение, уретральное раздражение, полиурию, никтурию, странгурию, поллакурию, гематурию, спазмы мочевого пузыря, некрозы, геморрагический цистит; редкие: ОПН (отдельные случаи), гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны репродуктивной системы .

Неизвестно: аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Эффекты общего и реакции в месте введения.

Очень частые : лихорадка, астения, озноб; частые: реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); единичные: головокружение; редкие: общее недомогание.

Обследование.

Очень часто: бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, отклонение показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение массы тела1.

Хирургические и медицинские процедуры.

Неизвестно: уже заживающие повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая желудка, сердце), после введения доксорубицина могут возникать вновь.

Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головные боли, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

¹ У женщин с ранними стадиями рака молочной железы, получающих адъювантную терапию доксорубицином (исследование NSABP B-15).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время терапии доксорубицином, в основном обратимы.

* Одним из дозоограничивающих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы 60 мг/м ² площади поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10–14-й день после введения доксорубицина и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелыми.

** Доксорубицин является кардиотоксическим. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксических средств (например антрациклинов, циклофосфамидов), а также у пациентов старше 70 лет и до 15 лет, а также пациентов со специфическим вызванным болезнью клиническим состоянием.

*** Доксорубицин оказывает сильный эметогенный эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже.

**** Лучевой пневмонит с летальным исходом наблюдался при исследовании системной комбинированной химиотерапии доксорубицина с метотрексатом и циклофосфамидами. В случае развития диспноэ его следует сначала рассматривать как признак антрациклин-индуцированного кардиомускулярного нарушения.

Кроме того, в отдельных случаях сообщалось о миастении.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Нельзя допускать контакта препарата с какими-либо щелочными растворами, поскольку это приводит к гидролизу доксорубицина.

Без проведения исследований совместимости доксорубицина «Эбеве» не следует смешивать с другими препаратами. Особо его не следует смешивать с гепарином и 5-фторурацилом, поскольку при этом может образовываться осадок.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) во флаконе из коричневого стекла с пробкой из каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес. м. б. Х. Нфг. КГ

Адрес

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия