Доксорубицин-Виста Синдан Фарма концентрат д/инф. 2 мг/мл по 25 мл (50 мг) (флакон)

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор красного цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества. Код ATX L01D В01.

Фармакодинамика.

Доксорубицин – цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. Теперь доксорубицин производят полусинтетически из даунорубицина.

Точный механизм действия окончательно не выяснен. Допускается, что доксорубицин оказывает свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, угнетения фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Угнетение топоизомеразы II влечет за собой одно- и двухцепочечные разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает вследствие химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, последствиями которых являются мутагенез и хромосомные аберрации.

Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана, прежде всего, с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.

Одной из основных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.

Фармакокинетика.

Распределение

После введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется по тканям, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет около 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 60-70%.

Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Вывод

Выведение доксорубицина из крови трехфазное с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является менее активный 13 дигидродеривативный доксорубицинол. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Приблизительно 40-50 дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых примерно половина выводится из организма в виде неизмененного лекарственного средства, а остальные - в виде метаболитов. Только 5-15% введенной дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Поскольку выведение доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленной экскреции, следовательно, к увеличению содержания и накопления в плазме крови и тканях.

Хотя почечная экскреция является второстепенным путем выведения доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полный вывод.

В исследовании среди пациентов с избыточной массой тела (>130% от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим составляющим лекарственного средства, другим антрациклинам или антрацендионам. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

Персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; тяжелый стоматит, спровоцированный предварительным лечением с применением цитотоксических средств и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); наличие язв ротовой полости; продромальными симптомами могут быть ощущение жжения, удлинение лечения при наличии этого симптома не рекомендовано; острое развитие сердечной недостаточности; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

инфекции мочевыделительного тракта; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, у которых невозможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, проникшими сквозь стенки мочевого пузыря.

Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, которое могут назначать, подготавливать и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному применению лекарственного средства. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует соблюдать особую осторожность при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

При применении доксорубицина следует придерживаться следующих инструкций.

Приготовление:

Цитостатики подготавливаются для применения только персоналом, прошедшим обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы следует ознакомиться с соответствующими действующими инструкциями. Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством. Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.

4. Для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (лучше под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо укрыть одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием.

Все материалы, используемые для растворения, ввода или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, для дальнейшей высокотемпературной утилизации (700○С). Всегда необходимо мыть руки после снятия перчаток.

Загрязнение:

При контакте препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором бикарбоната натрия. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда кожи. В случае контакта с глазами следует промыть глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды по меньшей мере в течение 15 минут или обычным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%). Затем необходимо обратиться к врачу. Расток, вытекающий или разлитый, следует развести раствором натрия хлорида с 1% активного хлора или фосфатным буфером (pH>8) до обесцвечивания раствора. Использовать ткань/губку, хранящуюся в указанном месте. Промыть дважды водой. Положить все ткани в пластиковый пакет и закрыть герметично для сжигания.

Утилизация:

Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следует придерживаться инструкции по работе с цитостатическими лекарственными средствами.

Доксорубицин применяют преимущественно в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно по воздействию на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменение функций печени вследствие сопутствующего лечения может изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, паклитаксел, 5-фторурацил, митомицин с тности. Препараты нельзя смешивать в одном шприце.

Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.

Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрация обоих соединений в сыворотке крови повышается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением содержания в крови. Это может привести к более выраженному угнетению функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессии.

Применение вместе с препаратами, влияющими на миелоидную функцию (в т.ч. антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфониламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол), может привести к нарушению функции кроветворения. При необходимости дозировку доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией доксорубицина, могут возрастать при его применении в сочетании с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т.ч. цитарабином, цисплатином) усугубляются токсические эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Применение лекарственных средств, задерживающих выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии. Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин может снизить биодоступность при приеме внутрь дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением гидрохлорида доксорубицина пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным из-за основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациенты должны также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Доксорубицин метаболизируется с участием цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также

P-гликопротеин (P-gp). Отмечают клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp.

Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола (может потребоваться корректировка дозы). При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50%. AUC доксорубицина увеличивается на 55%, AUC доксорубицинала – 350%. С помощью этой комбинации можно уменьшить дозу доксорубицина на 40%. Циклоспорин ингибирует, как верапамил, CYP3A4 и Р гликопротеин, что может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином приведет к более стойкой и длительной гематологической токсичности, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также есть сообщения о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно по тому же механизму, который предусматривается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности нежелательных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и, таким образом, могут приводить к снижению эффективности.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором) и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последовательные, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также относится к комбинированной терапии с применением кардиотоксических или гепатотоксических средств.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином более высока вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, применяющие антрациклины (например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если назначать антрациклины раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, ранее принимавшие антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности при лечении с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Если до введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Сопутствующее введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиление нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного применения прогестерона.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя доксорубицина AUC наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.

Лечение доксорубицином должно производиться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, поскольку в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином следует провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция на участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелой, иногда летальной гепатотоксичности.

Предыдущее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м2 Площадь поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии); ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечение, поскольку возможна реактивация болезни.

Тяжелые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е. 130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщение о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырчатой сыпи, тяжелый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемой экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продлить его в другую вену. Боль можно облегчить путём охлаждения участка в течение 24 часов. Сообщалось об употреблении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий: промывание солевым раствором, локальное введение кортикостероидных средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благоприятное воздействие обеспечивается местным нанесением 1% гидрокортизоновой мази. Необходимо тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина предпочтительно представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, олигурия, асцит. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентна к традиционному лечению.

При превышении максимальной кумулятивной дозы (для взрослых - 550 мг/м2 поверхности тела, при предварительном облучении грудной клетки или во время терапии с одновременным применением алкилирующих средств - 400 мг/м2поверхности тела) показатель антрациклин-индуцированной кардиомиопатии быстро возрастает даже в случае предварительного отсутствия факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении гораздо более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности. Кроме того, до каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечения другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на участок средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и/или антрацендионами, больных кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (возрастом от 70 лет) 1 лет .

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая ЗСН может развиться даже при общей дозе 240 мг/м2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предварительную или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицином), а также лучевой терапией.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначаются раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклоф.

Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применять для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы, которым проводили дополнительную радиотерапию и которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности. с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или угрожающей жизни аритмией. Девочки по сравнению с мальчиками более подвержены развитию замедленной кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.

Особую осторожность следует соблюдать также в случае лечения детей младше 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца следует оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Существует риск развития антрациклин-индуцированной кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450-550 мг/м.2. При дозировках выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ-исследование до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента SТ или аритмии, являются обычными признаками острого, но транзиторного (обратного) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановки терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции сокращения лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.

Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение ФВЛЖ. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения и немедленного прекращения применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Соответствующие количественные методы регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение ФВЛЖ с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.

Вероятность развития ЗСН, которая оценивается в пределах примерно 1-2% при применении кумулятивной дозы 300 мг/м2, медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. Далее риск развития ЗСН стремительно возрастает, поэтому не рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Необходимо проводить исследования ФВЛЖ до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы примерно 100 мг/м2 и при возникновении клинических признаков сердечной недостаточности. Обычно абсолютное уменьшение ФВЛЖ на ≥10% или ниже 50% у пациентов с нормальными начальными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию медиастинальной зоны, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте от 70 лет или в возрасте до 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичности может возрастать у пациентов, проходивших предварительное или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксических средств, например внутривенное применение циклофосфамида в высоких дозах, лучевая терапия в области средостения или применение соединений, родственных антрациклинам, таким как даунорубицин.

Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т, снижение сегмента S-T или аритмии обычно являются признаками острого, но кратковременного (обратимого) токсического эффекта и не считаются показанием к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются большим признаком антрациклин-индуцированной кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проводимую или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предварительную терапию антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца или кардио. Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28–38 дней, препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если назначать антрациклины раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов с факторами риска. Однако доксорубицин может повлечь за собой проявление кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или в отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Достоверность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы регулярные кардиологические исследования.

Токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности у женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином (до 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщали о случаях СПН и отеке легких. Женщин, которых в прошлом лечили доксорубицином при наступлении у них беременности, необходимо наблюдать по побочным реакциям со стороны сердца.

1 мл раствора гидрохлорида доксорубицина 2 мг/мл содержит 3,54 мг натрия.

Миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной в результате аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже – тромбоцитопения и анемия. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее часто острым дозолимитирующим эффектом препарата. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможно летальное последствие. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозы или прекратить введение.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо проводить дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение функции костного мозга, вызванное применением гидрохлорида доксорубицина, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к суперинфекциям и кровотечениям. Возможно развитие тяжелой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (во время лечения с применением полной дозы гидрохлорида доксорубицина ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм3 или меньше). Лейкопения больше проявляется на 10-14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм.3. В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо проводить регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при диагностике на ранней стадии и лечения с помощью соответствующей схемы химиотерапии. В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановке терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры по предотвращению развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии. Доксорубицин не следует назначать при воспалениях, язвах, диарее.

У пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение 3 дней могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Вторичные новообразования в полости рта

Были сообщения об очень редких случаях рака полости рта у пациентов, которые проходили длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг/м.2. Случаи вторичного рака полости рта диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы полости рта или любого дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на участок средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты – усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина), поскольку может потребоваться корректировка дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуется снизить дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предварительной лучевой терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови.

Функция почек

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы. Пациентам следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (миокард, слизистые, кожу и печень).

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию вследствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л/м2). При необходимости можно ввести ингибитор ксантиноксидазы (аллопуринол).

Вакцинация

Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальным инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей). При введении раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательную промывку периуретральной зоны.

Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя использовать интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно сходных с наблюдаемыми при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудочно-кишечного препарата). холангита. Этот способ введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение периода применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Мужчинам, лечащим доксорубицином, не рекомендовано начинать ребенка в течение лечения или до 6 месяцев после лечения, им можно попытаться осуществить криоконсервацию спермы перед лечением из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии доксорубицином.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Беременность

В исследованиях in vivo и in vitro продемонстрирована потенциальная эмбриотоксичность доксорубицина. Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и плода / новорожденного. Доксорубицин не следует использовать в период беременности. В исследованиях на животных доксорубицин показал наличие эмбрио-, фето- и тератогенных эффектов.

Из-за эмбриотоксического потенциала доксорубицина его не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости, только в случае суровых показаний, а польза для матери взвешивается с учетом возможного риска для плода. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременна в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода.

Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Период кормления грудью

Доксорубицин проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для грудного ребенка, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за частого появления тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем или работать с другими механическими средствами.

Доксорубицин-виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу индивидуально для каждого пациента.

Перед началом лечения рекомендуется сделать печеночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АлАТ (аланинаминотрансфераза), ЛФ (щелочная фосфатаза) и билирубин, а также оценить функцию почек.

Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг/м2.

Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводят внутривенно и в случае местного лечения опухоли путем медленной внутриартериальной инфузии или в виде внутрипузырной инстилляции через катетер. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Доксорубицин 0,2% не взаимозаменяем с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида.

Внутривенный ввод

Доксорубицин-виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно поделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл (5%) для инъекций в течение 2 -15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозных кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования волдырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предварительного лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его применения в определенной схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, включающей комбинацию химиотерапии, хирург терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия. Дозировка обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м2 площади поверхности тела каждые три недели при применении доксорубицина в качестве монотерапии.

Препарат применять путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом с учетом состояния крови и костного мозга пациента при нормальном восстановлении состояния организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Более низкая доза (60 мг/м2) рекомендована пациентам с пониженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или вследствие предварительного лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендованная доза на цикл может быть введена за 1 раз, разделена на 2–3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг/м2/сутки внутривенно в течение 3 дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели. График дозировки и дозы можно корректировать согласно протоколу. Точную информацию о дозировке см. в текущих протоколах.

Комбинированная терапия. При введении гидрохлорида доксорубицина в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновые соединения, такие как даунорубицин, идарубицин и/или эпирубицин, м2 каждые 3-4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, в случае иммуносупрессии пациенты пожилого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг/м.2 поверхности тела в неделю.

Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца

Для профилактикикардиомиопатии рекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицина в течение жизни (включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м2 Площадь поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, получающих облучение средостения и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими лекарственными средствами или получают сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты, болеющие артериальной гипертензией уже больше лет, имеющих коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты в возрасте от 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2площади поверхности тела, также требуется тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов.

Для пациентов с повышенным риском сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без понижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка.

Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг

Дозу можно снизить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (85 мкмоль/л).

Нарушение функции почек

Нет необходимости изменять рекомендованную дозу препарата при применении препарата пациентам с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой экскреции доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин следует назначать 75% рассчитанной дозы.

Пациенты с избыточной массой тела

Может потребоваться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с избыточной массой тела.

Дети.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные совокупные дозы, зависящие от возраста. Для детей (до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг/м2, в то время как для подростков (возраст от 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг/м2. Для грудных детей максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предполагается еще более низкая переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку у них повышен риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предполагается развитие миелотоксичности, по меньшей мере, в течение 10-14 дней после начала лечения.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырной инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или для профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза одной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворенного в 25-50 мл физраствора. Оптимальная концентрация составляет около 1 мг/м. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует изменять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час).

Ограничения внутривенного применения препарата не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступление в кровоток чрезвычайно низки.

Поскольку в настоящее время применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:

• препарат нужно вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 часов;
• оптимальная концентрация доксорубицина в пузыре должна составлять ≈1 мг/мл;
• во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12 часов до инстилляции, это должно уменьшить выделение мочи примерно до 50 мл в час;
• после введения препарата пациенту следует изменять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую мочевого пузыря.

После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Продолжительность лечения определяет врач индивидуально.

Инстилляции могут проводиться с интервалом от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от того, терапевтическое или профилактическое это лечение.

Дети.

Препарат применять с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 ч с такими проявлениями, как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В этих случаях необходима консультация кардиолога. Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), обычно через 10-14 дней, желудочно-кишечным токсическим эффектам (в частности, воспалению слизистой). Если появляются признаки интоксикации, то введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение включает в себя внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечение желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использование гемопоэтических факторов роста.

Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными.

Хроническая передозировка суммарной дозой, превышающей 550 мг/м2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Промежуточная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до 6 месяцев после передозировки.

Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения и только 5% дозы выводится почками.

Экстравазация

Ошибочное перивенозное введение влечет за собой местный некроз и тромбофлебит. Чувство жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения.

При возникновении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем вынуть после кратковременной аспирации.

При возникновении экстравазации начинать внутривенную инфузию дексразоксана следует не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендовано применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, вдвое превышающей размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см.).2 поверхности тела); процедуру следует проводить 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. В случае необходимости следует производить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, принимающим дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Лечение доксорубицином часто приводит к побочным реакциям, и некоторые из этих реакций достаточно серьезны, поэтому требуется тщательный надзор за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависит от скорости введения и дозы препарата.

Основными побочными проявлениями являются угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. раздел «Особенности применения»). Супрессия костного мозга является острой дозолимитирующей побочной реакцией, но в большинстве случаев кратковременной. Клиническими последствиями костномозговой/гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровоизлияния, тканевая гипоксия или летальное последствие. Почти у всех пациентов наблюдается тошнота и рвота.

Частым побочным эффектом, возникающим в 86% случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.

Приблизительно через 5–10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой под языком. Частота и степень тяжести выше при схемах дозировки, согласно которым доксорубицин следует вводить 3 дня подряд.

Внутрипузырное введение может вызвать следующие побочные реакции: гематурия, раздражение пузыря и уретры, ощущение жжения в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и полакиурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительны.

Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызвать геморрагический цистит, это может привести к снижению емкости мочевого пузыря.

Экстравазация может привести к тяжелому целлюлиту, образованию волдырей, тромбофлебиту, лимфангиту и локальному некрозу тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. Способ применения и дозы).

Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции; часто – сепсис, септицемия.

Доброкачественные и злокачественные неоплазмы* и образование неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): редко — острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (с передлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с ДНК. Латентный период в этих случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия**, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения; очень редко - септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное последствие.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции; частота неизвестна – анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко – аменорея, олигоспермия или азоспермия, приливы.

Со стороны метаболизма и питания: очень часто – снижение аппетита, уменьшение массы тела; очень редко – гиперурикемия; частота неизвестна – дегидратация, анорексия.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; частота неизвестна - усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердца: очень часто – кардиотоксичность***, которая может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений ЭКГ; часто ― ЗСН, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м2), синусовая тахикардия, вентрикулярная тахикардия, суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия, брадикардия, аритмия, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; очень редко - неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента S-T, низкий вольтаж, удлинение интервала Q-T), частные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом; частота неизвестна – атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса.

Риск развития кардиомиопатии возрастает с ростом совокупной дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг/м2 поверхности тела, хотя необратимая ЗСН возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м2 поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщение о том, что предварительное или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина влечет за собой развитие кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина.

Явления кардиотоксического воздействия могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии с применением доксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется на протяжении всей жизни.

Со стороны сосудистой системы: часто - кровотечение; нечасто - тромбоэмболия; частота неизвестна - флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье/плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз/угнетение постигает дыхание, угрожает дыхание; ;интерстициальный пневмонит;лучевой пневмонит;эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингита, инфекции верхних отделов респираторной системы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - мукозит/стоматит, эзофагит, гастроинтестинальные нарушения****, диарея, тошнота, рвота, колит; часто - боль в животе; нечасто - гастроинтестинальное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями; очень редко - эрозии/язвы слизистой желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна – гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), незначительное транзиторное повышение уровня печеночных ферментов, повышение общего билирубина. При сопутствующей лучевой терапии на участок печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), дозозависимая обратимая алопеция развивается у большинства пациентов; покраснение, фотосенсибилизация; часто ― местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд; редко - экзантема, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангиту и местному некрозу тканей); очень редко - образование волдырей; частота неизвестна – воспаление кожи, актинический кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестна – генерализованная миастения, артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто – окрас мочи в красный цвет.а;

часто ― некроз стенки мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, дизурия, химический цистит вследствие интравезикального введения препарата (с такими симптомами как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, полакиурия, гематурия, циститический); очень редко – острая почечная недостаточность, гиперурикемия и последующая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: редко - тремор, головокружение.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - повышение температуры тела, астения, лихорадка; часто ― реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); нечасто - дегидратация; частота неизвестна – дискомфорт, тяжелый целлюлит.

Обследование: очень часто – отклонение показателей ЭГК от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение/уменьшение массы телаб.

Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна — повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.

аВ течение 1–2 дней после введения.

бОтмечают у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантную терапию с применением доксорубицина.

* Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, применявших антрациклины (включая доксорубицин). Чаще вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилирующими соединениями, дериватами платины), при применении радиотерапии, предварительном применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов. Такая лейкемия может возникнуть после задержки в 1-7 лет.

** Одним из дозоограничивающих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы 60 мг/м2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщали о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетение функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14-й день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелыми.

*** Доксорубицин является кардиотоксическим. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксических средств (например, антрациклинов, циклофосфамидов), а также у пациентов пожилого возраста (в возрасте от 60 лет) и пациентов с гипертензией.

Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.

Острая форма

Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), суправентрикулярная и вентрикулярная экстрасистолия. Они (очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями в ЭКГ (изменения S-T, низкий вольтаж и удлинение интервала Q-T). Эти изменения в целом обратимы, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой жизни; в отдельных случаях сообщали об острой левожелудочковой недостаточности, перикардите или перикардите/миокардите с летальным исходом.

Замедленная форма

Побочные эффекты замедленной формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов, зависимых от дозы, что в целом является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин оказывает выраженный эметогенный эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникают примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже. Затем может возникнуть потеря аппетита (часто) и образование пузырей на слизистых рта и глотки, пищевода и кишечно-желудочного тракта. В тяжелых формах это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может возникнуть вторично после ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщалось о некрозе толстой кишки с массивным кровоизлиянием и тяжелыми инфекциями (не часто) в связи с одновременным применением цитарабина. После радиотерапии эзофагит (нечасто) может возникнуть во время терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода.

Побочные проявления у больных, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксилярные лимфоузлы, наиболее часто побочным проявлением (кроме характерных для доксорубицина) была потеря массы тела.

2 года.

Хранить при температуре от 2 до 8 С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофилином, цефалотином, флуороурацилом, гидрокортизоном. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и флуороурацилом, рекомендуется катетер промывать после применения этих препаратов. Следует избегать контакта с алюминием. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Октавис Италия С.П.А.

Синдан Фарма С.Р.Л.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.