Мидиана таблетки №21 (блистер)

Действующие вещества: дроспиренон, этинилэстрадиол;

1 таблетка содержит дроспиренона 3 мг этинилэстрадиола 0,03 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный, повидон К 25, магния стеарат

Оболочка: Опадрай ИИ белый (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соевый)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «G63» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр - примерно 6 мм.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А A12.

Фармакологические.

Контрацептивный эффект таблеток Мидиана основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, - это комбинированный пероральный контрацептив, содержащий этинилэстрадиол и прогестаген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и легкими антиминералокортикоидным свойствами. Он лишен любой эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренона фармакологический профиль, очень похожий на природный натуральный гормон прогестерон.

Легкие антиминералокортикоидным свойства таблеток Мидиана приводят к легкому антиминералокортикоидным эффекта.

Индекс Перля контрацептивных неудач для препарата составляет 0,09 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) - 0,32).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) для препарата составляет 0,57 (верхний двусторонний 95% ДИ - 0,90).

Фармакокинетика

Дроспиренон

Всасывание

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови, равная 38 нг / мл, достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность дроспиренона колеблется от 76% до 85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

После приема наблюдается снижение уровня дроспиренона в сыворотке крови, которое характеризуется периодом полувыведения продолжительностью 31 час. Дроспиренон связывается с альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или с кортикостероидзвьязувальним глобулином (КЗГ).

Только 3-5% от общей сывороточной концентрации активного вещества представляет собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиола повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболизм

После приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при открытии лактонового кольца, и 4,5 дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, создаваемым путем восстановления и последующего сульфатирования. Дроспиренон также подвергается окислительному метаболизму, катализируемой с помощью CYP3A4. В условиях in vitro была отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного фермента, а также изоферментов системы цитохрома P450 1A1, 2C9 и 2C19.

Выведение

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке крови составляет 1,5 ± 0,2 мл/мин / кг. Дроспиренон выделяется лишь в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2: 1,4. Период полувыведения для вывода метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов.

Равновесная концентрация

Во время одного цикла лечения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови (примерно 70 нг / мл) достигается через 8 дней применения. Концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивается примерно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного периода полувыведения и интервала дозирования, что используется.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема достигается через 1-2 ч и составляет примерно 33 пг / мл. Биодоступность в результате пресистемной конъюгации и эффекта первого прохождения через печень составляет около 60%. Одновременный прием пищи снижало биодоступность этинилэстрадиола примерно на 25% в исследуемых женщин, при этом в других не наблюдали никаких изменений.

Распределение

После приема наблюдается двухфазное снижение уровня этинилэстрадиола в сыворотке крови, которое характеризуется периодом полувыведения продолжительностью примерно 24 часа. Этинилэстрадиол сильно, но специфично связывается с белками плазмы крови (примерно 98,5%) и индуцирует повышение уровня ГСПГ и КЗГ в сыворотке крови. Ожидаемый объем распределения этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается значительному метаболизму в кишечнике и первичному метаболизму в печени. Этинилэстрадиол метаболизируется прежде всего ароматическим гидроксилированием, но образуется широкий спектр гидроксильных и метильных метаболитов, которые имеются в виде свободных метаболитов и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Уровень метаболического клиренса этинилэстрадиола составляет около 5 мл/мин / кг. In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором CYP3A4 / 5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение

Этинилэстрадиол почти не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся из мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Равновесная концентрация

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем уровень этинилэстрадиола в сыворотке крови аккумулируется с кратностью примерно 1,4-2,1.

Отдельные категории населения

Влияние на функцию почек

Равновесный уровень дроспиренона в сыворотке крови у женщин с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) был сопоставим с таковым у женщин с нормальной функцией почек (> 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови в среднем был на 37% выше у женщин с средней степенью почечной недостаточности (CLcr = 30-50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось женщинами и с легким, и со средней степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не имело клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Влияние на функцию печени

Клиренс после приема у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был примерно снижен на 50% по сравнению с людьми с нормальной функцией печени.

Указанное уменьшение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью приводит к каким-либо значимых различий по концентрации калия в сыворотке крови.

Даже при диабете и одновременном лечении спиронолактон (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемии у пациента) не отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы.

Можно сделать вывод, что комбинация дроспиренон / этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда-Пью).

Этнические группы

Клинически значимых различий в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола между женщинами европейской и азиатской рас отмечено не было.

Пероральная контрацепция.

Комбинированные оральные контрацептивы (КПК) нельзя применять при наличии хотя бы одного из следующих состояний. В случае, если любой из этих состояний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить:

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства (см. раздел «Состав»);

- повышенная чувствительность к арахиса или сои;

- наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

Венозная тромбоэмболия - имеется ВТЭ, в частности вследствие терапии антикоагулянтами или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

Известна наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, например резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

Большое оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

Высокий риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»);

Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

Артериальная тромбоэмболия - наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальный состояние (например, стенокардия);

Нарушение мозгового кровообращения - инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромального состояния (например, транзиторная ишемическая атака (TIA))

Известна наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт)

Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе

Высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия многочисленных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного из таких серьезных факторов риска:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

Наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы;

Почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность

Наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных)

Известные или предполагаемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов;

Вагинальное кровотечение неясной этиологии;

Подозреваемая или подтверждена беременность.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Мидиана с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир, дасабувир, глекапревир / пибрентасвир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. Разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения») .

Следует ознакомиться с информацией о лекарственного средства, применяемого одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, глекапревир / пибрентасвир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир, может увеличить риск повышения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (см. Разделы «Противопоказания» и « особенности применения »). Поэтому, прежде чем начать применение этих лекарственных средств, пациенты, которые применяют препарат Мидиана, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, контрацепция с помощью препаратов, содержащих только прогестаген или использовать негормональные методы). Применение лекарственного средства Мидиана можно восстановить через 2 недели после завершения лечения с помощью этих лекарственных средств.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на препарат Мидиана

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты. Это может привести к увеличению клиренса половых гормонов, со своей стороны может привести прорывные кровотечения и / или потерю эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция энзимов может быть обнаружена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов целом измеряется через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться примерно 4 недели.

Краткосрочное лечение

Женщины, которые принимают лекарственные средства, которые индуцируют ферменты, имеют временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей без привычного интервала без применения таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуцируют ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеприведенные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КГК через индукцию ферментов), например:

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренз; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, в состав которых входит растительный препарат зверобой (Hypericum perforatum).

Вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ / ВГС, что принимается одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами Ненуклеозидные обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается неизвестной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,02 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола в течение 10 дней увеличивалось AUC (0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза в соответствии.

Эторикоксиб в дозах от 60 мг / сутки до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние Мидиана на другие лекарственные средства

Комбинированные оральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов. Учитывая это может изменяться концентрация действующих веществ в плазме крови и тканях - как повышаться (например, циклоспорин), так и снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими действующими веществами, индуцированных цитохрома Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, что, со своей стороны, вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовался. В этом случае необходимо исследование уровня калия в сыворотке крови в течение первого цикла приема препарата (см. Также раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидзвьязувальний глобулин и фракции липидов / липопротеинов, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно находятся в пределах нормальных значений.

Дроспиренон увеличивает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что вызвано его легкой антиминералокортикоидной активностью.

Решение о назначении препарата Мидиана следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих на данный момент, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Мидиана по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Мидиана.

В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Мидиана.

В случае подозреваемого или подтвержденного артериального или венозного тромбоза следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

Циркуляторные расстройства

Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

На фоне применения любого КГК повышается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) по сравнению с отсутствием применения. Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Мидиана, может приводить к повышению риска вдвое. Решение о применении препарата, не относящегося к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанный с применением препарата Мидиана, степень влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень вышеупомянутого риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения препарата. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при восстановлении применения КГК после перерыва продолжительностью от 4 недель и более.

Среди женщин, которые не применяют КГК и не является беременными, частота возникновения ВТЭ составляет примерно 2 случая на 10000 женщин в год. Однако в любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше, в зависимости от имеющихся у нее основных факторов риска (см. Ниже).

Установлено ^1, что из 10000 женщин, применяющих КГК, содержащие дроспиренон, в 9-12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнивается с показателем примерно 6 ² у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел.

В обоих случаях число случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальному исходу в 1-2% случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5-7 случаев на 10000 женщина-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащие левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, которые не получают КГК (примерно 2,3 - 3,6 случая).

Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, сетчатки или мезентериальных сосудах, у женщин, которые применяли КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

На фоне применения КГК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно увеличиваться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (см. Таблицу 1).

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. Раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КГК не следует назначать, если соотношение польза / риск является неблагоприятным (см. Раздел «Противопоказания»).

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие или прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в первые 6 недель после родов (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

В случае возникновения нижеприведенных симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу о том, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать:

Односторонний отек ноги и / или стопы или участки вдоль вены на ноге;

Боль или повышенную чувствительность в ноге, может ощущаться только при стоянии или ходьбе;

Ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (тeла) могут включать:

Внезапную одышку невыясненной этиологии или учащенное дыхание;

Внезапное начало кашля, который может сопровождаться кровохарканьем;

Внезапная боль в грудной клетке

Предобморочное состояние или головокружение

Быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно оценены как более распространенные или менее тяжкие явления (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапная боль, отек и незначительное посинения конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождается болевыми ощущениями и которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (ATE)

Эпидемиологические исследования показали, что применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или цереброваскулярные событий (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут приводить к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. Таблицу 2). Препарат Мидиана противопоказан, если у женщины есть один серьезный или множественные факторы риска развития ATE, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. Раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития АТЕ. КГК не следует назначать, если соотношение польза / риск является неблагоприятным (см. Раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы ATE

В случае возникновения нижеприведенных симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью и сообщить врачу, что она принимает КГК.

Симптомами инсульта могут быть:

Внезапное онемение или слабость лица, рук или ног, особенно одностороннее;

Внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации;

Внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания;

Внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза;

Внезапная сильная или продолжительная головная боль без определенной причины;

Потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Временный симптомов может свидетельствовать о транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомами инфаркта миокарда (ИМ) могут быть:

Боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной;

Дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, желудок,

Ощущение переполненности желудка, нарушения пищеварения или удушье;

Усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение

Чрезвычайная слабость, беспокойство или одышка

Быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК (> 5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение и другие факторы, например инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ).

Мета-анализ данных 54 эпидемиологических исследований свидетельствуют о незначительном повышении относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КПК, является незначительным по уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В редких случаях у женщин, принимавших КПК, наблюдались доброкачественные, реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили опасную для жизни внутрибрюшное кровотечение. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или наличие признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК.

Применение КПК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остается подтвердить, эти данные могут касаться и низкодозового КПК.

Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются частыми побочными реакциями при применении гормональных контрацептивов (см. Раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщин следует информировать о необходимости обратиться к врачу в случае перепадов настроения и симптомов депрессии, даже если они возникают вскоре после начала лечения.

Прогестагенной компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев применения не ожидается повышение уровня калия в сыворотке крови. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови несколько, но не существенно, повышался при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови в первом цикле приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по этому нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя незначительное повышение артериального давления было описано у многих женщин, которые принимали КПК, клинически значимое повышение артериального давления является единичным явлением. Только в этих редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК. В случае существующей до начала лечения артериальной гипертензии или невозможности должным образом контролировать показатели артериального давления с помощью антигипертензивных средств, женщинам, принимающим КПК, следует прекратить их применение. Если это целесообразно, применение КПК можно восстановить после достижения нормализации АД терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и / или зуд, связанный с холестазом; образования желчных камней; порфирия; системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром хорея Сиденгама; герпес беременных потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК, пока показатели функции печени не в пределы нормы. При рецидиве холестатической желтухи и / или зуда, который вызван холестазом, что ранее возникали в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КПК (содержащие

0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться в течение приема КПК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 48,17 мг лактозы моногидрата в одной таблетке.

При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, полной лактазной недостаточности или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Одна таблетка этого лекарственного средства содержит 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахиса или сои.

Медицинское обследование / консультация

Перед началом или возобновлением приема препарата Мидиана рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление, провести объективное исследование, учитывая противопоказания (см. Раздел «Противопоказания») и предостережения (см. Раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана по сравнению с другими КГК, по симптомов ВТЭ и АТЕ, а также на известные факторы риска и действия в случае подозрения на тромбоз.

Необходимо, чтобы пациентка внимательно прочитала инструкцию по применению и придерживалась указанных в ней рекомендаций. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблетки (см. Раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Способ применения и дозы») или одновременного приема других лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Контроль цикла

При применении КПК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Поэтому оценка нерегулярных кровотечений может иметь значение лишь после трех циклов адаптации.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или случаются после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия (при необходимости - кюретаж) для исключения злокачественных новообразований или беременности.

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата. Если прием КПК происходил согласно указаниям, описанным в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако, если прием КПК происходил нерегулярно к отсутствию первой кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением приема КПК необходимо исключить беременность.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, проходивших курс лечения вирусного гепатита С (ВГС), с помощью лекарственных средств, содержащих омбитасвир / паритапревир / ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, было зафиксировано значительное повышение уровня АЛТ, что превышало верхнюю границу нормы в 5 раз. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, получавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Повышение уровня АЛТ наблюдалось также при применении противовирусных лекарственных средств, содержащих глекапревир / пибрентасвир и софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. Разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Препарат Мидиана противопоказан к применению в период беременности.

В случае наступления беременности во время применения препарата Мидиана его прием необходимо прекратить немедленно. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных женщинами, которые принимали КПК до беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КПК в течение беременности.

В исследованиях на животных были обнаружены побочные эффекты в период беременности и лактации (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием объединенных действующих веществ. Однако общий опыт применения КПК во время беременности не свидетельствует о существующем нежелательное воздействие у человека.

Известны данные по применению препарата Мидиана во время беременности слишком ограничены для того, чтобы можно было сделать выводы относительно негативного влияния препарата Мидиана на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. До сих пор нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.

При восстановлении применения препарата Мидиана следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Период кормления грудью

КПК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Несмотря на это, КПК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и / или их метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КПК. Эти количества могут повлиять на ребенка.

Не проводили исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Перорально.

Дозировка

Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, в случае необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Необходимо принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21-го дня подряд. Каждая последующая упаковка должна начинаться после семидневного перерыва в приеме таблеток, в течение которой обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Она обычно начинается через 2-3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Как начать применение препарата Мидиана

Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применяли.

Прием лекарственного средства Мидиана следует начинать в первый день естественного цикла женщины (т. е. в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого гормонального контрацептива (комбинированные оральные контрацептивы, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь)

Желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Мидиана на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в таких случаях прием Мидианы не следует начинать позднее следующего дня после привычной перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего КПК. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием препарата Мидиана желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием препарата Мидиана следует начинать не позднее запланированной процедуры перехода.

Переход с метода, который базируется на применении только прогестагена (таблетки, содержащие только прогестаген, инъекции, имплант) или внутриматочной системы с прогестагена (ВМС)

Женщина может начать прием препарата Мидиана в любой день после прекращения приема таблеток, содержащих только прогестаген (в случае импланта или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместре беременности

Прием препарата следует начать немедленно в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

В случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Необходимо начинать прием препарата Мидиана с 21-28-го дня после родов или аборта во II триместре беременности. Если женщина позже начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК необходимо исключить возможную беременность или дождаться первой менструации.

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Если опоздание в приеме любой таблетки не превышает 12:00, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 12:00, контрацепции может уменьшиться.

В случае пропуска приема таблетки необходимо руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями:

1-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

2-я неделя

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более одной таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-я неделя

Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительная из-за предстоящей перерыв приема таблеток в 7 дней. Однако при соблюдении нижеприведенных схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости применять дополнительные контрацептивные средства при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит о пропуске, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Таблетки из новой упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между приемом таблеток с обеих упаковок. Маловероятно, что начнется менструальноподобное кровотечение до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Можно также посоветовать прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять до 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей новой упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого привычной перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата, в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3-4 часов после приема таблетки возникла рвота, необходимо как можно быстрее принять новую таблетку, заменяет предыдущую. Новую таблетку, если возможно, необходимо принять в течение 12:00 после привычного времени приема. Если прошло больше 12:00, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанных в разделе «Что делать в случае пропуска приема таблетки». Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную (ые) таблетку (и) из другой упаковки.

Как изменить время возникновения кровотечения отмены

Чтобы задержать день начала менструации, следует продолжать принимать таблетки Мидиана из новой упаковки и не делать перерыва в приеме препарата. При желании срок приема можно продолжить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие кровянистые выделения. Обычный прием препарата Мидиана восстанавливается после семидневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений в течение приема таблеток из второй упаковки (как в случае задержки наступления кровотечения отмены).

Отдельные категории пациентов

Пациентки пожилого возраста

Не применять. Препарат Мидиана не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с нарушениями функции печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

Препарат Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).

Дети.

Препарат Мидиана показан для применения только после наступления первой менструации. На основе эпидемиологических данных, собранных более чем в 2000 подростков в возрасте до 18 лет, нет данных, показывающих разницу в безопасности и эффективности применения этой группе пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 18 лет.

До сих пор нет никаких данных о комбинированном передозировки дроспиренона и этинилэстрадиола.

На основании общих данных о применении КПК выделяют симптомы, которые могут наблюдаться в таком случае: тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может возникнуть даже у девушек перед наступлением первой менструации, если они случайно приняли лекарственное средство. Никаких антидотов не существует, дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Серьезные побочные эффекты, связанные с применением КПК, описанные в разделе «Особенности применения».

Во время применения препарата Мидиана сообщали о следующих побочных реакциях.

В таблице ниже приведены побочные реакции по классам систем органов MedDRA (КСО) и частотой в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Описание отдельных нежелательных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития артериальных или венозных тромботических / тромбоэмболических осложнений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных ишемических атак, венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии. Более подробная информация представлена в разделе «Особенности применения».

Нижеприведенные серьезные побочные реакции были зарегистрированы у женщин, применяющих КПК, также описаны в разделе «Особенности применения»:

- венозные тромбоэмболические расстройства;

- артериальные тромбоэмболические расстройства;

- артериальная гипертензия;

- опухоли печени;

- появление или обострение заболеваний, связь которых с приемом пероральных контрацептивов не выяснен окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха

- хлоазма;

- острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены применения КПК к нормализации показателей функции печени

- экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Частота диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих КОК, несколько повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КПК, является незначительным по уровню общего риска рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КПК неизвестен. Подробную информацию см. в разделах "Противопоказания" и "Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и / или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Сообщение о подозреваемых побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза / риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочные реакции.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 таблетке в блистере, по 1 или по 3 блистера вместе с картонным футляром для хранения блистера в пачке.

По рецепту.

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

Адрес

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.