Эльпатро таблетки по 25 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

действующее вещество: эльтромбопаг (eltrombopag);

1 таблетка содержит 25 мг или 50 мг или 75 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (421), крахмалгликолят натрия (тип А), повидон, магния стеарат; пленочная оболочка: Instacoat Universal Yellow A05E04419 (гипромелоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид [Е 171], железа оксид желтый [Е 172]).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

25 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «5» и «5» с обеих сторон от риски с одной стороны и «EH» с другой;

50 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Е56» с одной стороны и «H» с другой;

75 мг: желтые, круглой формы со скошенными краями двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «Е57» с одной стороны и «H» с другой.

Антигеморрагические средства, системные гемостатики.

Код ATX V02V H05.

Фармакодинамика

Механизм действия

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в костей.

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследование с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП).

Два рандомизированных двойно слепых плацебоконтролированных исследования фазы ІІІ RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения эльтромбопага взрослым пациентам с предварительно.

Клиническое исследование, сравнивающее лечение эльтромбопагом с другими вариантами лечения (например спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть

вопросы долгосрочной безопасности эльтромбопага.

Дети (возрастом 1-17 лет).

Безопасность и эффективность применения эльтромбопага детям изучали в двух исследованиях.

TRA115450 (ПЕТИТ2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших эльтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл в течение по меньшей мере 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-й неделе во время двойной слип. Участники имели подтвержденную хроническую ИТР в течение как минимум 1 года и не дали ответа по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТР по медицинской причине и имели количество тромбоцитов 30000. Девяносто два пациента были рандомизированы по трем возрастным группам в соотношении (2:1) для получения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29). Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигла первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% доверительный интервал (ДИ): 2,3; 140,9], p 

Таблица 1

Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТР по возрасту

ДВ – данные отсутствуют.

Статистически меньшее количество пациентов, получавших эльтромбопаг, нуждалось в экстренной терапии во время рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p = 0,032).

На начальном уровне 71% человек в группе эльтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1-4-й степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших эльтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, уменьшилась до половины начального уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении.

Участникам было разрешено уменьшить объем начальной терапии ИТР только в течение открытой фазы исследования, а 53% (8/15) пациентов могли уменьшить объем начальной терапии ИТР (n = 1) или прекратить (n = 7) такую терапию, преимущественно кортикостероидами, без необходимости экстренной терапии.

TRA108062 (ПЕТИТ): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл по меньшей мере один раз в период между первой и шестой неделей рандомизированного периода. Пациенты не ответили по меньшей мере на один предыдущий курс терапии ИТР или у них произошел рецидив во время такой терапии и количество тромбоцитов было (n = 67). Во время рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения эльтромбопага (n = 45) и плацебо (n = 22) и стратифицированы до трех начальных групп. Дозу эльтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента.

В целом значительно большая доля пациентов, получавших эльтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигла первоначальной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Устойчивый ответ был отмечен у 50% тех, кто дал начальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT.

Исследование с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С.

Эффективность и безопасность эльтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с вирусным гепатитом С (ВГС) оценивали в двух рандомизированных двойно слепых плацебоконтролированных исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а + рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 – пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусные средства прямого действия.

Тяжелая апластическая анемия.

Эльтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после по меньшей мере одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤ 30000/м.

Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие должного ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У остальных 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предварительное лечение. Все 10 получили по меньшей мере 2 предыдущие схемы ИСТ, а 50% - по меньшей мере 3 предыдущие схемы ИПТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥ 50%, были исключены из исследования. На начальном уровне медиана количество тромбоцитов составляло 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АКН — 0,58×10.9/л, а абсолютное количество ретикулоцитов - 24,3×109/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили по меньшей мере 2 предыдущих курса ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на начальном уровне.

Первоначальной конечной точкой был гематологический ответ по оценке через 12 недель лечения эльтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20000/мкл от начального уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение, по крайней мере, 8 недель; повышение уровня гемоглобина на > 1,5 г/дл или уменьшение на ≥ 4 единицы переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до 100% или увеличение АКН > 0,5×109/л.

Частота гематологического ответа составила 40% (17 из 43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответа по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение эльтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Ответившие пациенты продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения эльтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения – 20,6 месяца, диапазон – от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое - из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения эльтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длинный период независимости от переливаний тромбоцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 27 дням (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших был равен 287 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для тех, кто не дал ответа, был равен 29 дням (медиана). Самый длинный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших был равен 266 дням (медиана).

Более 50 % ответивших и зависевших от переливаний на начальном уровне достигли снижения на > 80 % потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с начальным уровнем.

Предварительные данные подтвердительного исследования (ELT116826), нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной тяжелой апластической анемией (ТАА), продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), следующие: при применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73/кон, (AUC) - 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении для лечения взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) таковы: при применении в дозе 50 мг 1 раз в сутки максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в сутки Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВХС выше его экспозиции при лечении больных ИТР.

Абсорбция и биодоступность.

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки существенно снижает концентрацию эльтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение эльтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC(0–¥), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, установлено, что пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет примерно 52%.

Деление.

Эльтромбопаг во многом связывается с белками плазмы крови человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности к раку молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм.

Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также обнаружены. Учитывая данные исследования, применение человеку меченого радиоактивного эльтромбопага считается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного препарата.

Элиминация.

Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Эльтромбопаг выводится преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы крови составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия.

Основываясь на результатах исследований с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию эльтромбопага. Эльтромбопаг был ингибитором некоторых ферментов UGT in vitro. Клинически значимое медикаментозное взаимодействие с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием энзимов UGT на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

Приблизительно 21% дозы эльтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление эльтромбопага. Исследование в пробирка да живой показали, что эльтромбопаг не является ингибитором энзимов CYP.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP – breast cancer resistance protein); Эльтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании взаимодействия лекарственных средств. В клинических исследованиях с применением эльтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина снижало Cmax и AUCinf эльтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Эльтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов OATP1B1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). Отдельные группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у пациентов с легкой почечной недостаточностью, на 36% - у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и на 60% - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью и при постоянном наблюдении, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность эльтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, на 80% у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа данных 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациента с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 – умеренное нарушение функции печени и 2 – тяжелое нарушение функции печени. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111 % (95 % ДІ: від 45 % до 283 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали на 183 % (95 % ДІ: від 90 % до 459 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазме крови по сравнению с подходящим показателем у здоровых добровольцев.

Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (шкала Чайлда-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет преобладать над риском тромбоза портальных вен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТР и легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Расовая принадлежность.

Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 человек восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТР (18 человек восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточноазиатского происхождения с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Влияние восточно-юго-восточно-азиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВХС (145 - восточноазиатского происхождения) происхождение). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с таковыми у пациентов других рас, главным образом у представителей европеоидной расы (см. Способ применения).

Стать.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТР (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТР значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без корректировки по массе тела.

Влияние пола на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВХС значения AUC эльтромбопага оказались примерно на 41% выше, чем у мужчин.

Возраст.

Влияние возраста на фармакокинетику эльтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациента с ВХС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики эльтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) значение AUC эльтромбопага в плазме крови было на 41% выше по сравнению с младшими пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет).

По данным клинических исследований, выведение эльтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики эльтромбопага у детей и взрослых пациентов одинаково. Значения AUC эльтромбопага у пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC эльтромбопага у пациенток с ИТР были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола.

Параметры фармакокинетики эльтромбопага у детей с ИТР приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние значения плазменных параметров фармакокинетики эльтромбопага в равновесном состоянии детей с ИТР (50 мг 1 раз в сутки).

Лечение взрослых пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Лечение детей от одного года с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой с продолжительностью заболевания 6 месяцев или дольше с момента установления диагноза, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами).

Для лечения тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС), если степень тромбоцитопении является главным фактором, мешающим начать или ограничивает возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона.

Для лечения взрослых пациентов с приобретенной апластической анемией тяжелой степени (ТАА), которые не подвергались предварительной иммуносупрессивной терапии или тяжело подвергались предварительному лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или к любому другому компоненту лекарственного средства.

Воздействие эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы.

Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Прием эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привело к увеличению Cmax розувастатина плазмы крови на 103% (90% доверительный интервал [ДИ]: 8 55% (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP.

Использовать эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (у

дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применять совместно с телом или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг тела проверки каждые 8 часов не изменяет концентрации тела проверки в плазме крови.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин.

Исследование in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности к раку молочной железы. Снижение влияния эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопагу на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало Cmax и AUC0- эльтромбопага на 39% и 24% соответственно. Корректировка дозы эльтромбопага во время лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать, по крайней мере, раз в неделю в течение 2–3 недель после назначения одновременного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное соединение).

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного сочетания.

Лопинавир/ритонавир.

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC0- эльтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8.

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрацию эльтромбопага в плазме крови; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВХС.

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или тела проверки 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме крови клинически значимой.

Лекарственные средства для лечения ИТР.

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТР, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТР следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать его в пределах рекомендуемого диапазона (см. «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с едой.

Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC0-∞ и Сmax. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после еды с высоким или низким содержанием кальция (

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%.

Прием однократной дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе со среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC0-∞ эльтромбопага на 75% и средний Cmax на 7. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 ч до еды с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC0-∞ уменьшилось на 20%, а среднее значение Cmax - на 14%).

Продукты питания с низким содержанием кальция (

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих пациентов.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия.

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности.

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени и оказывать серьезное токсическое влияние на печень, что может быть опасно для жизни (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3–5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥3×ВМН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥3×начального уровня или >5×ВМН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при:

- прогрессировании процесса;

- персистенция процесса ≥ 4 недель;

- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

– появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В двух контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11%), чем в группе. Пациенты с низким уровнем альбумина (³ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с пациентом базовым уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Эльтромбопаг следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. эльтромбопагу следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили из-за печеночной недостаточности.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группе плацебо развин. Эти тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; Эльтромбопаг следует назначать таким пациентам только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков.

Установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТР, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацепцию вмешательство/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста более необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риска/пользы при лечении пациентов с риском возникновения ТЭУ любой этиологии.

В клинических испытаниях при рефрактерной ООО не было обнаружено ни одного случая ТЭУ, однако риск развития этих явлений не следует исключать в этой популяции пациентов из-за ограниченного количества пациентов, получавших лечение. Поскольку пациентам с показанием ООО назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сут) и из-за характера реакции, развитие ТЭУ можно ожидать в этой популяции пациентов.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превосходить риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТР и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом.

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТР может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения эльтромбопагом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, просмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщали о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза.

Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (TPO-R), еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки эльтромбопага ежемесячно следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окрашивание мазка для определения фиброза.

Прогрессирование существующего миелодиспластического синдрома (МДС).

Относительно агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые влекут за собой развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продуцирование тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности миелоидных клеток.

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Диагноз ИТР или ООО у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или какой-либо другой причины тромбоцитопении.

Цитогенетические дефекты и прогрессирование МДС/ГМЛ у пациентов с ООО.

Известно, что у пациентов с ООО возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли эльтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ООО. В клиническом испытании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1% взрослых пациентов [7/4 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6% взрослых пациентов 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на начальном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на третьем месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на шестом месяце лечения.

В клинических испытаниях эльтромбопага с участием пациентов с ООО 4% пациентов (5/133) был поставлен диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составляла 3 месяца от начала лечения эльтромбопагом.

Для пациентов с ООО, не подвергавшихся или тяжело подвергавшихся предварительной иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием эльтромбопага, а затем на третьем и на шестом месяце лечения. Если выявятся новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения эльтромбопагом.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составляли 8% в группе эльтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc.

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТР и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом.

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Дети.

Указанные особенности применения эльтромбопага для лечения ИТР необходимо учитывать при назначении препарата детям.

Воздействие на показатели лабораторных анализов.

Эльтромбопаг сильно окрашен, следовательно, может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших эльтромбопаг, наблюдалось изменение цвета сыворотки крови и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно провести повторные анализы с использованием другого метода.

Содержимое натрия.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т.е. практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Эльпатро не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Эльпатро не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользующихся средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения лекарственным средством, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сравнимых с дозами эльтромбопага для человека, не испытала влияния. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, при оценке способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозировки должен быть индивидуальным в зависимости от количества тромбоцитов у пациента. Цель лечения эльтромбопагом не должна заключаться в нормализации количества тромбоцитов.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Корректировка дозы основана на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1–2 нед после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1–2 нед после прекращения применения препарата.

Взрослые пациенты и дети от 6 до 17 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно-юго-восточного азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Дети от 1 до 5 лет

Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозировки.

После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как приведено в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, необходимо проводить 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови производится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 3

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТР

* Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через сутки, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки.

** Для пациентов, получивших терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через сутки.

Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТР. Согласно клиническому состоянию следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТР во избежание чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом.

Перед каждой новой корректировкой дозы следует подождать не менее 2 недель после предварительной корректировки дозы, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение.

Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг/сут.

Прекращение лечения.

Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Периодически следует проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС.

При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 нед после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержание количества тромбоцитов на уровне, предупреждающем риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровни тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, которая необходима для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основан на восстановлении количества тромбоцитов.

Начальная дозировка.

Начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не следует изменять дозу пациентам восточно-юго-восточно-азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени.

Мониторинг и коррекция дозы.

Дозу эльтромбопага увеличивать на 25 мг каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может снизиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 4).

В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, поскольку уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем каждый месяц необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови.

Следует рассмотреть возможность ежесуточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недели следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы.

Не следует превышать дозу 100 мг/сут.

Таблица 4

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии.

* В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует.

** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновлять лечение в дозе 25 мг через сутки.

Прекращение лечения.

Если после двухнедельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить.

Терапию эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также нуждаются в прекращении лечения.

Апластическая анемия тяжелой степени.

Начальная дозировка.

Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно-юго-восточно-азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если у пациентов установлены цитогенетические дефекты хромосомы 7.

Мониторинг и коррекция дозы.

Гематологический ответ требует титрования дозы обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать шагом 50 мг каждые 2 недели для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а затем уже увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг/сут не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5.

Таблица 5

Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с апластической анемией тяжелой степени

Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов).

Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, длится по крайней мере 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50%.

Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при пониженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до гемоглобин до 9/л, прием эльтромбопага может быть восстановлен в предыдущей эффективной дозе.

Прекращение лечения.

Если ни один гематологический ответ не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если не обнаружено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать принимать эльтромбопаг (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 5) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормы.

особые популяции.

Почечная недостаточность.

Менять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи (см. раздел Фармакокинетика).

Печеночная недостаточность.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТР и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет превышать определенный риск портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»).

Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≤ 6) дозу изменять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с апластической анемией тяжелой степени и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недели после начала терапии.

Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности.

Пациенты пожилого возраста.

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ИТР в возрасте от 65 лет ограничены и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТР в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенная разница в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлена. По данным других клинических наблюдений, не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и младшими пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Данные по применению эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты восточно-юго-восточно-азиатского происхождения.

Для детей и взрослых пациентов из стран восточной и юго-восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Необходимо контролировать количество тромбоцитов и следовать стандартным критериям для дальнейшей модификации доз.

Способ ввода.

Пероральное применение.

Таблетки следует принимать по меньшей мере за два часа до или через четыре часа после употребления любых продуктов, таких как антациды, молочные продукты (или другие продукты, содержащие кальций) или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк) (см. средствами и другими видами взаимодействий»).

Дети.

Лекарственное средство не рекомендуется для лечения детей до 1 года с хронической ИТР в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата.

Данных относительно эффективности и безопасности эльтромбопага для детей и подростков (. Данные отсутствуют.

Симптоми. Во время клинических исследований с участием больных ИТР наблюдался один

случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщения о побочной реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеряемый между вторым и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхнего предела нормы для АСТ, в 3,9 раза – для АЛТ и в 2,4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составило 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составил 929 000/мкл. Все побочные реакции прошли после лечения без осложнений.

Лечение.

В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принимать перорально препараты металлов, содержащих катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом можно в соответствии с указанными рекомендациями (см. «Способ применения и дозы»).

Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и во многом связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТР и детей

Безопасность применения эльтромбопага оценивали у взрослых пациентов (n = 763) в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA100773A и B, TRA102537 (RAISE) и TRA113765, в которых 403 пациентов получали. плацебо, кроме данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) и TRA112940. Пациенты получали изучаемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине.

Безопасность применения эльтромбопага детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТР была продемонстрирована в двух исследованиях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) представляло собой двойное слепое, открытое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения эльтромбопага (n = 63) или плацебо (n = 29) в течение 13 недель в рандомизированный период исследования. PETIT (TRA108062) представляло собой открытое и двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 к группе применения эльтромбопага (n = 44) или плацебо (n = 21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сравним с наблюдавшимся у взрослых с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченными знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТР в возрасте от 1 года (≥ 3% и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боли в желудке, боли в ротоглотке, зубная боль и ринорея.

Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 лечились эльтромбопагом) и ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) представляли собой рандомизированные двойно слепые плацебоконтролированные многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности пациентов. связанной с вирусом гепатита C, которые, в противном случае, имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита С популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойно слепом периоде части 2 исследования ENABLE 1 (лечение эльтромбопагом n = 450, лечение плацебо n = 232) и исследования ENABLE 2 (лечение n = 252). Состояние пациентов анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, эльтромбопаг n=955, плацебо n=484).

Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными при исследованиях терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными по крайней мере 10% пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТР или ВГС были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, гипер, заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов.

Безопасность эльтромбопага при апластической анемии тяжелой степени оценивали во время проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26%) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 7 пациентов (16%) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникающие по крайней мере у 10% пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, увеличенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгиу, артралгию, артралгию, фебрильную нейтропению и пирексию.

Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациента младенческого возраста с ИТР, 1520 пациентов с ВХС, 43 пациентов с ООО и в послерегистрационных отчетах, перечислены ниже согласно терминологии MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности] по частоте возникновения. В пределах каждой системы органов побочные реакции на лекарственное средство приведены по частоте, где на первом месте идут наиболее часто возникающие побочные реакции. Частота возникновения побочных реакций указана с применением такого условного деления (CIOMS III): очень часто (1/10), часто (1/100 и 1/10), нечасто (1/1000 и 1/100), редко (1/10000 и 1/100) неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТР.

♦ Дополнительные побочные реакции, которые наблюдаются во время педиатрических исследований (у детей от 1 до 17 лет).

† Увеличение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой.

‡ Сгруппированное по преимущественным срокам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

†Сгруппированная по преимущественным срокам олигурия, почечная недостаточность и нарушение функции почек.

Популяция исследования ООО.

Описание неких побочных реакций.

Тромбоэмболические осложнения.

В трех контролируемых и двух неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных с ИТР, которые лечились эльтромбопагом, у 17 пациентов возникло в общей сложности 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (n = 6), легкий миокарда (n = 2), церебральный инфаркт (n = 2), эмболию (n = 1) (см. раздел «Особенности применения»). лечились эльтромбопагом, возникло

7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен и у 2 из 145 (1%) пациентов с плацебо-группы возникло 3 тромбоэмболических осложнений.

За исключением количества тромбоцитов ≥ 200000/мкл, не были определены другие специфические факторы риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС,

получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4%), получавших эльтромбопаг, и 6 из 484 (1%) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭУ). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном).

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС признаки печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) наблюдали чаще в группе эльтромбопага (11%), 16%. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя по шкале МELD ≥ 10 был зафиксирован в три раза больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных осложнений по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательной оценки ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности.

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТР с применением эльтромбопага наблюдалось увеличение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина (см. «Особенности применения»).

Эти нарушения были легкими (степень 1–2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, свидетельствующими о нарушении функции печени. Среди участников трех плацебоконтролированных исследований лечения ИТР у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебоконтролируемых исследованиях лечение детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хроническим ИТР уровнем АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у больных с ВХС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибофлавином связано с косвенной гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5×ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Во время несравнимого исследования фазы II монотерапии рефрактерной ООО уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, и общего (косвенного) билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 5% пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза выше ВМН, наблюдались у 14% пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения.

По данным трех контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения у 8% пациентов группы эльтромбопага и 8% группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Увеличение уровня ретикулина в костном мозге.

По данным клинических исследований, не были выявлены признаки клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты.

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сут (с повышением дозы каждые 2 недели до максимальной дозы 150 мг/сут) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ООО возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % у 4 взрослых хромосоме 7). Медиана времени до появления цитогенетической патологии равнялась 2,9 месяца.

В клиническом исследовании фазы II (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ООО при применении эльтромбопага в дозе 150 мг/сут (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % у 3 взрослых хромосоме 7). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на начальном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на третьем месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на шестом месяце лечения.

В ходе неконтролируемого открытого исследования ООО пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19%) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, которые имели изменения в хромосоме. Гематологические злокачественные новообразования.

По данным неконтролируемого открытого исследования ООО у 3 (7%) пациентов было диагностировано МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов было диагностировано МДС и ГМ.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр Минздрава Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС – Формулейшн СЭЗ, С.А. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - СЕС, S. Nos 439, 440, 44 Мандал, штат Телангана, 509301, Индия.