Дифенда таблетки 0,02 мг + 3 мг №28 (блистер)

Действующие вещества дроспиренон; этинилэстрадиол;

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг и дроспиренона 3 мг;

Другие составляющие лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; повидон; натрия кроскармелоза; полисорбат 80; магния стеарат;

Пленочная оболочка Опадрай II Розовый, содержащий спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172);

1 таблетка белого плацебо содержит

Другие составляющие лактоза безводная, повидон, магния стеарат;

Пленочная оболочка Опадрай II белый, содержащий спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Основные физико-химические свойства таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, и таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета (плацебо)

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы Гормональные контрацептивы для системного использования Прогестагены и эстрогены, фиксированные композиции Дроспиренон и этинилэстрадиол Код ATX G03А A12

Фармакодинамика

Индекс Перл контрацептивных неудач 0,41 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал 0,85)

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток) 0,80 (верхний двусторонний 95% доверительный интервал 1,30)

Противозачаточное действие препарата Дифенда базируется на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются угнетение овуляции и изменение цервикальной секреции

В процессе трициклового клинического исследования угнетение овуляции сравнения комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режиме, 24-дневный режим ассоциировался с большей супрессией развития фолликулов После преднамеренных ошибок в дозировке в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии в течение цикла после терапии у 91,8% женщин с 24-дневным режимом

Дифенда – это комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства Он не обладает эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью Следовательно, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с естественным прогестероном

Согласно данным клинических исследований, умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Дифенда приводят к умеренному антиминералокортикоидному воздействию

Были проведены два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата Дифенда женщинам с acne vulgaris средней степени После 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо препарат продемонстрировал статистически значимый эффект снижения на 15,6% (49,3% по сравнению с 33,7%) количества воспалительных элементов, 18,5% (40,6% по сравнению с 22,1%) %) количества невоспалительных элементов и 16,5 % (44,6 % по сравнению с 28,1 %) общего количества высыпаний Также больший процент субъектов, 11,8% (18,6% по сравнению с 6,8%), был с чистой и почти чистой кожей, которые оценивались по шкале ISGA (Investigator's Stated Global Assessment)

Фармакокинетика

Дроспиренон

Всасывание Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается Максимальная концентрация в сыворотке крови составляет 38 нг/мл, достигается примерно через 1-2 часа после однократного перорального применения Биодоступность составляет 76-85% Одновременное употребление пищи не влияет на биодоступность дроспиренона

Деление После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часов Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, при этом не соединяясь с половыми стероидами (ГССС) и кортико-связывающим глобулином (ГОК) Только 3-5% его общего количества в сыворотке крови есть в свободном состоянии Вызванное этинилэстрадиолом повышение ГСС не влияет на связывание дроспиренона с протеинами сыворотки крови Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг

Метаболизм Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения Главными метаболитами в плазме являются кислотные формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются путем гидратации с последующим сульфатированием Дроспиренон также является объектом окислительного метаболизма, катализируемого CYP3A4 In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4

Выведение из организма Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет около 1,5±0,2 мл/мин/кг Дроспиренон выделяется в неизмененной форме только в очень незначительном количестве Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4 Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет около 40 часов

Состояние равновесия В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови, которая составляет примерно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения Уровни дроспиренона в крови кумулировали в 3 раза вследствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушениями функции почек Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) была сравнима с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин) Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) по сравнению с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек Применение дроспиренона показало хорошую переносимость во всех группах пациенток Показано, что прием дроспиренона не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию калия в сыворотке крови

Женщины с нарушениями функции печени

В исследовании применения разовой дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался примерно на 50% у лиц с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц с умеренной печеночной недостаточностью не приводило к каким-либо явным различиям в концентрации калия в сыворотке крови Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышение концентрации калия в сыворотке крови выше верхнего предела нормы Следовательно, дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью)

Этнические группы Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев

Этинилэстрадиол

Всасывание При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пкг/мл, достигается в течение 1-2 ч после однократного перорального применения Абсолютная биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет около 60% Одновременное употребление пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% испытуемых

Деление Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, примерно равен 24 часа Этинилэстрадиол прочно, однако неспецифически, связывается с альбуминами сыворотки (приблизительно 98,5%) и индуцирует увеличение концентрации ГСС и КСО в сыворотке крови Кажущийся объем распределения составляет примерно 5 л/кг

Метаболизм Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень Этинилэстрадиол метаболизируется главным образом путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и в качестве конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет примерно 5 мл/мин/кг

In vitro этинилэстрадиол является обратным ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также на основе механизма действия – ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2

Выведение из организма Этинилэстрадиол почти не выводится в неизмененной форме Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4 6 Период полувыведения метаболитов составляет около 1 суток

Состояние равновесия Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 2,0-2,3 раза

Доклинические данные по безопасности

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены ассоциировавшимися с известным фармакологическим действием В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического воздействия При экспозиции, превышающей такую у пользователей препарата Дифенда, у некоторых видов животных наблюдалось влияние на половую дифференциацию

Пероральная контрацепция

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний В случае если любое из этих состояний возникает впервые при применении КГК, прием препарата следует немедленно прекратить

· наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

o ВТЭ в настоящее время, в частности вследствие терапии антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЕЛА));

Известная наследственная или приобретенная склонность к ВТЭ, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

o большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см раздел «Особенности применения»);

o высокий риск ВТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см раздел «Особенности применения»)

· наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

o наличие АТЕ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);

o нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));

o известная наследственная или приобретенная склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);

o мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

o высокий риск АТЭ из-за наличия множественных факторов риска (см раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия

· наличие тяжелого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы

· почечная недостаточность тяжелой степени или острая почечная недостаточность

· наличие опухолей печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественных или злокачественных)

· известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), зависимые от половых гормонов

· Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии

· Повышенная чувствительность к действующим веществам или к компонентам препарата

· Дифенда противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пибрентасвир (см разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Следует ознакомиться с информацией относительно применяемого лекарственного средства для выявления потенциальных взаимодействий

• Воздействие других лекарственных средств на препарат Дифенда

Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что приводит к изменению характера менструального кровотечения и/или потере эффективности контрацептива

Терапия

Индукция ферментов может быть обнаружена спустя несколько дней лечения Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель После отмены лечения индукция ферментов может занять около 4 недель

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие индуцирующие ферменты лекарственные средства, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву (КОК) Барьерный метод следует использовать в течение всего срока лечения подходящим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения его применения Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предварительного без обычного интервала без применения таблеток

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой подходящий негормональный метод контрацепции

Нижеследующие взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК из-за индукции ферментов), например

Барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perfiratum)

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови Совокупное влияние таких изменений может оказаться клинически значимым в некоторых случаях

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения одновременной ВИЧ/ВХС В случае наличия сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина или обоих компонентов

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилестрадиол

(0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применявшегося одновременно, в течение 10 дней увеличивалось значение AUC(0-24h) дроспиренона и этинилэстрадиола в

2,7 и 1,4 раза соответственно

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4-1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола

• Влияние препарата Дифенда на другие лекарственные средства

КОК могут оказывать влияние на метаболизм некоторых действующих веществ Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин)

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, применявших омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве субстратов-маркеров, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, индуцируемыми цитохромом Р450, маловероятно

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что вызывает слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций

Другие формы взаимодействия

У пациентов с нормальной почечной функцией одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови Однако одновременное применение препарата Дифенда и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не исследовалось В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см также раздел «Особенности применения»)

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с или без рибавирина, или глекапревир/пибрентасвир может увеличить риск повышения уровня АЛТ (см разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») Следовательно, пациенты должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например только контрацепцию прогестагеном или негормональные методы) перед началом терапии этим комбинированным режимом лечения Препарат Дифенда можно восстановить через 2 нед после завершения лечения этим комбинированным режимом лечения

Решение о назначении препарата Дифенда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска существующей на данный момент женщины, в том числе факторов риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Дифенда, по сравнению с другими КГК (см разделы « Противопоказания» и «Особенности применения»)

Предупреждение

При наличии каких-либо состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дифенда

В случае обострения или при первых проявлениях любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Дифенда

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КГК Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины)

Циркуляторные расстройства

Риск развития ВТЭ

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у применяющих их женщин по сравнению с теми, которые их не применяют

Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норетистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ Применение других лекарственных средств, таких как Дифенда, может приводить к повышению риска вдвое Решение о применении препаратов, кроме имеющих самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением препарата Дифенда, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при восстановлении КГК после перерыва в 4 недели или дольше

У двух из 10 000 женщин, не принимающих КГК и не являющихся беременными, развивается ВТЭ в течение года Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см ниже)

Установлено ¹ , что у 10 000 женщин, применяющих КГК, содержащих дроспиренон, у 9-12 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года Это сравнивается с показателем 6 ² у женщин, применяющих КГК, содержащих левоноргестрел

В обоих случаях количество случаев ВТЭ за год было меньше, чем обычно ожидается в течение беременности или в послеродовом периоде

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1-2% случаев

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин в год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КГК по сравнению с применением КГК, содержащих левоноргестрел

² В среднем 5-7 случаев на 10 000 женщин-лет на основе расчета относительного риска применения КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3-3,6 случая)

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см таблицу 2)

Применение препарата Дифенда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см «Противопоказания») Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК (см раздел «Противопоказания»)

Таблица 2

Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения по поводу возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о периоде беременности или кормлении грудью см в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА))

Женщинам следует посоветовать при появлении нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК

Симптомами ТГВ могут быть односторонний отек ноги и/или ступни или участки вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, что может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге

Симптомами ТЭЛА могут быть внезапная одышка невыясненной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в грудной клетке; предобморочное состояние или головокружение; быстрое или нерегулярное сердцебиение

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) неспецифичны или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжелые явления (например, как инфекции дыхательных путей)

Другие проявления васкулярной окклюзии могут включать в себя внезапную боль, отек, острый живот и незначительное посинение конечности

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечеткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно

Риск развития АТЕ

По данным эпидемиологических исследований применение каких-либо КГК ассоциируется с повышенным риском АТЭ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (ТИА, инсульт) Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальное последствие

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см таблицу 3) Применение препарата Дифенда противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см «Противопоказания») Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше суммы рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск Если соотношение польза/риск неблагоприятное, не следует назначать КГК (см раздел «Противопоказания»)

Таблица 3

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК

Симптомами цереброваскулярного расстройства могут быть внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; внезапная, сильная или длительная головная боль без определенной причины; потеря сознания или обморока с судорогами или без них

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТИА

Симптомами инфаркта миокарда могут быть боль, дискомфорт, ощущение сжатия или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфортное чувство, отдающее в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушья; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка; быстрое или нерегулярное сердцебиение

Опухоли

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например половое поведение, и другие факторы, например папилломавирусную инфекцию человека

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ВР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после применения КОК Поскольку рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих ныне или недавно применявших КОК, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, никогда не принимавших КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КОК

В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральном участке, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность опухоли печени при применении КОК

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников Остается подтвердить, могут ли эти данные касаться и низкодозовых КОК

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Дифенда является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами В большинстве случаев применение не ожидается повышения уровня калия В процессе клинических исследований у некоторых пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств уровень калия в сыворотке крови несколько, но не существенно повышался при применении дроспиренона Поэтому рекомендуется контроль уровня калия во время первого цикла лечения пациенткам с почечной недостаточностью Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата удерживать уровень калия сыворотки крови не выше верхнего предела нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий)

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом по поводу этого нарушения составляют группу риска развития панкреатита при применении КОК

Хотя сообщалось о незначительном повышении АД у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение АД наблюдается в единичных случаях Немедленное прекращение приема КОК необходимо только в этих редких случаях При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение При необходимости применения КОК можно восстановить после достижения нормотонии с помощью антигипертензивной терапии

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, но их взаимосвязь с применением эстрогенов/прогестинов не окончательно выяснена желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усугублять симптомы ангионевротического отека

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК будет исключена

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, ранее возникавшими в период беременности или предварительного приема половых гормонов, применение КОК следует прекратить

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, которые принимают низкодозированные КОК (

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе Женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения при применении КОК

1 таблетка розового цвета содержит 44 мг лактозы, 1 таблетка белого цвета содержит 22 мг лактозы При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при нахождении на безлактозной диете следует учитывать указанное количество лактозы

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или восстановлением приема препарата Дифенда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность Необходимо измерить АД и провести медицинское обследование, учитывая противопоказания (см раздел «Противопоказания») и особенности применения (см раздел «Особенности применения») Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в том числе на риск, связанный с применением препарата Дифенда, по сравнению с таковым при применении других КГК, относительно симптомов ВТЭ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрения на тромбоз

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины

Пациенткам следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и каким-либо другим заболеванием, передающимся половым путем

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приема таблетки (см раздел «Способ применения и дозы»), расстройств желудочно-кишечного тракта (см раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»)

Нарушение цикла

При приеме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев Если после трех менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, то их следует считать серьезными

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование, с целью исключения опухолей и беременности К диагностическим мерам можно включить кюретаж

У некоторых женщин может не наступить кровотечение отмены во время перерыва в приеме препарата При приеме КОК в соответствии с указаниями раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна Однако если прием КОК происходил нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических испытаний на пациентах, лечившихся от инфекций вируса гепатита С (ВГС) с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, повышение уровня трансаминазы (АЛТ), что превышало верхнюю границу нормы (ВМН) , произошло значительно чаще у женщин, использующих этинилэстрадиолсодержащие лекарства, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (ГХК) Кроме того, также у пациентов, получавших глекапревир/пибрентасвир, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, применявших этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как КГК (см разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Беременность Препарат противопоказан для применения в период беременности

В случае беременности во время применения препарата Дифенда его прием необходимо прекратить немедленно Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, равно как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КОК в течение беременности

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов в течение беременности и кормления грудью (см раздел «Фармакологические свойства») На основе этих исследований на животных нельзя исключать нежелательные эффекты в результате гормонального действия действующих веществ Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о существующем нежелательном влиянии у человека

Имеющиеся данные о приеме препарата в период беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы о негативном влиянии препарата Дифенда на течение беременности, здоровье плода и новорожденного До сих пор нет соответствующих эпидемиологических данных

При восстановлении применения препарата Дифенда следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»)

Период кормления грудью КОК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав Ввиду этого КОК не рекомендуется принимать в период кормления грудью Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или метаболиты могут проникать в грудное молоко во время применения КОК и могут повлиять на ребенка

Фертильность Препарат Дифенда показан для предотвращения беременности Информацию о восстановлении фертильности см в разделе "Фармакологические свойства"

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводилось В отношении женщин, принимающих КОК, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами

Применяют перорально

Дозировка

Как применять препарат Дифенда

Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на блистере, примерно в одно и то же время, запивая при необходимости небольшим количеством жидкости Таблетки применять непрерывно Препарат принимать по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд Прием таблеток из каждой последующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предварительной упаковки Обычно кровотечение отмены начинается на 2-3 день после начала применения таблеток плацебо (последний ряд) и может не закончиться до начала приема таблеток из последующей упаковки

Начало применения препарата Дифенда

Гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла (т е в 1-й день менструального кровотечения)

Переход из другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря

Желательно начать прием препарата Дифенда на следующий день после приема последней гормоносодержащей таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Дифенда в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо последующее применение этих препаратов

Переход с метода, основанного на применении только прогестогена (мини-пили, инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Дифенда в любой день после прекращения приема мини-пили (в случае импланта или внутриматочной системы – в день их удаления, в случае инъекции – вместо последующей инъекции) Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата

После аборта в первом триместре беременности

Можно начинать прием препарата Дифенда сразу же В таком случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции

После родов или аборта во втором триместре

Рекомендуется начинать прием препарата Дифенда с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток Однако, если половой акт уже состоялся, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации

В случае кормления грудью см См раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»

Что делать в случае пропуска приема таблетки

Пропуском в приеме таблеток плацебо из последнего (4-го) ряда можно пренебречь Однако их следует извлечь из упаковки во избежание непреднамеренного удлинения фазы применения плацебо Нижеследующие указания касаются только пропущенных активных таблеток, содержащих действующие вещества

Если опоздание в приеме таблетки не превышает 24 ч, противозачаточное действие препарата не снижается Пропущенную таблетку следует принять сразу, как только это выяснилось Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время

Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами

1 рекомендуется перерыв в приеме гормоносодержащих таблеток, который длится 4 дня, перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 7 дней;

2 адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться следующими рекомендациями

· День 1-7

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно После этого продолжать принимать таблетки в обычное время Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например, презерватив В случае если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности Чем больше таблеток пропущено и чем более близкий период применения таблеток плацебо, тем больше риск беременности

· День 8-14

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно После этого продолжать принимать таблетки в обычное время При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства Если это не так или пропущена более 1 таблетки, рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней

· День 15-24

Риск понижения надежности возрастает при приближении периода применения таблеток плацебо Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты Если придерживаться одного из нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства при правильном приеме таблеток в течение 7 дней до пропуска Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы предосторожности в течение следующих 7 дней

1 Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно После этого продолжать принимать таблетки в обычное время до окончания применения активных таблеток 4 таблетками плацебо из последнего ряда необходимо пренебречь Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после применения последней активной таблетки Маловероятно, что кровотечение отмены начнется до окончания приема всех активных таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут наблюдаться кровомазание или прорывное кровотечение

2 Можно также прекратить прием активных таблеток из текущей упаковки Затем следует принимать таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки

Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого нормального перерыва в приеме препарата, то возможна беременность

Рекомендации по расстройствам со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае тяжелых расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема активной таблетки, то как можно быстрее необходимо принять новую (заместительную) таблетку Следующую таблетку, по возможности, следует принять в течение 24 часов в рамках режима обычного приема таблетки Если прошло более 24 часов, приемлема рекомендация, приведенная выше в разделе «Способ применения и дозы» подпункт «Что делать в случае пропуска приема таблетки» Если женщина не хочет изменять свой график применения таблеток, ее необходимо принять дополнительную таблетку из следующей упаковки

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы задержать период наступления кровотечения отмены, следует продолжать принимать таблетки дифенда из новой упаковки и не принимать таблетки плацебо из текущей упаковки Если есть желание, срок приема можно продлить до окончания активных таблеток из второй упаковки При этом могут наблюдаться прорывное кровотечение или кровомазание Обычно прием препарата Дифенда восстанавливают после приема таблеток плацебо

Чтобы сместить время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток плацебо на столько дней, сколько желательно Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и появление прорывного кровотечения или кровомазания в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления кровотечения менструации отмены)

Дети

Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления постоянных менструаций

До сих пор нет никаких данных клинических исследований по передозировке таблеток препарата Дифенда На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота, у молодых девушек – влагалищное кровотечение Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим

Относительно серьезных побочных реакций у пациенток с КОК см См также раздел «Особенности применения» Нижеследующие побочные реакции наблюдались при применении препарата Дифенда (см таблицу 4)

В таблице 4 приведены побочные реакции согласно классам и системам органов MedDRA Частота приведена на базе клинических данных Наиболее приемлемые термины MedDRA использованы для описания определенных реакций и их синонимов и связанных состояний

Таблица 4

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в процессе клинических исследований препарата Дифенда как орального контрацептива и для лечения нетяжелой формы акне согласно терминам классов систем органов MedDRA

*нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КГК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических явлений, в том числе инфаркта миокарда, инсульта, ТИА, венозного тромбоза и ТЭЛА, подробнее описанных в разделе «Особенности применения»

Нижеследующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих КОК, также описанных в разделе «Особенности применения»

Венозные тромбоэмболические расстройства; артериальные тромбоэмболические расстройства; артериальная гипертензия; опухоли печени; развитие или обострение заболеваний, для которых связь с приемом КОК не выяснена окончательно болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденхама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха; хлоазма; острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК, пока показатели функции печени не вернутся в норму; у женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызвать или усугублять симптомы ангионевротического отека

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, применяющих КОК Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих ныне или недавно применявших КОК, незначительно относительно уровня общего риска рака молочной железы Взаимосвязь с применением КОК неизвестна См раздел См также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях

3 года

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте

По 28 таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в блистере (24 таблетки розового и 4 таблетки плацебо белого цвета); по 1 блистеру вместе со стикером с нанесенными днями недели в картонной пачке

По рецепту

Зентива, л с

Местонахождение заявителя и адрес места его деятельности

Прага-10 Долни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика

Лабораториос Леон Фарма С А

Адрес

С/Ла Валлина с/н, Полигоно Индастриал Наватеджера, Виллаквиламбре, 24008-Леон, Испания

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или при отсутствии терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел /факс +38 044 517-75-00 , электронный адрес PV-Ukraine@zentiva com