Вотриент

Действующее вещество: пазопанниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба (в форме пазопаниба гидрохлорида);

Другие составляющие: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмальгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G (для таблетки 400 мг): гипромелоза, макрогол 400, полисорбат 80, диоксид титана (Е 171); Оболочка Opadry Pink YS-1-14762-A (для таблетки 200 мг): гипромелоза, железа оксид красный (E 172), макрогол 400, полисорбат 80, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 400 мг: белая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсуловидной формы с маркировкой GS UHL с одной стороны;

Таблетки по 200 мг: розовая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, капсуловидной формы с маркировкой GS JT с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, другие ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01E X03.

Фармакодинамика

Вотриент ^ТМ является средством для перорального применения, мощным многомишеневым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов. PDGFR]-α и -β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 препарата составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное аутофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В ходе исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2 фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, который назначили как монотерапию или совместно с другими препаратами, у 19% пациентов с HLA-B*57:01 аллелем и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз за верхний предел нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели HLA-B*57:01 аллель (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0-11,9 часов), а значение AUC(0- ∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием препарата приводит к росту AUC(0-T) в 1,23-4 раза. При увеличении дозы ^УТТ более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует.

Системное всасывание пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с едой. Применение Вотриента ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому вотриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC(0-72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 ч по сравнению с приемом целой таблетки препарата. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при приеме внутрь возрастают после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки препарата. В связи с этим, принимая во внимание столь возможное увеличение всасывания препарата, таблетки ^УТТ не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составило более 99% вне зависимости от концентрации препарата в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопанб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].

Метаболизм

Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 с незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8.

Элиминация

Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация препарата происходит преимущественно с калом, при этом выведение препарата почками составляет

Лечение местно-распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномы (НКК).

Лечение пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, оказывающие ингибирующее или индуцирующее действие на ферменты цитохрома P450 3A4.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP.

В результате одновременного применения пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным CYP3A4 и P-gp ингибитором кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд увеличиваются средние значения AUC(0-24) и Сmax пазопаниба на 66%. 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) отдельно. AUC и Сmax пазопаниба увеличиваются в меньшей степени пропорционально увеличению дозы в пределах от 50 до 2000 мг. Поэтому в результате уменьшения дозы пазопаниба до 400 мг 1 раз в сутки в присутствии сильного CYP3A4 ингибитора у большинства пациентов системная экспозиция пазопаниба будет подобна наблюдающейся после применения 800 мг пазопаниба 1 раз в сутки отдельно. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба будет выше той, что наблюдается при применении 800 мг пазопаниба отдельно.

Одновременное применение с вотриентом ^ТМ других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, ^BCRP и P-gp вместе с 800 мг Вотриента ^ТМ обусловило повышение уровней AUC(0-24) и Cmax пазопаниба примерно на 50-60 % по сравнению с применением только 800 . Одновременное применение УТТ и ингибитора CYP3A4, переносчиков ^BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови.

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, следует снижать дозу пазопаниба до 400 мг/сут во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением препарата, следует снижать дозу препарата.

Комбинаций препарата с сильными ингибиторами P-gp или BCRP следует избегать или в таких случаях рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4 , P-gp, BCRP

Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства – с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

Влияние Вотриента ^ТМ на другие лекарственные средства

Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора [Pregnane X Receptor, PXR] человека было продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие препарата на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых Уотриент ^ТМ назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что Уотриент ^ТМ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2P2C9) онкологических пациентов. Вотриент ^ТМ обуславливает увеличение среднего AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33-64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (Y). Комбинированное применение Уотриента ^ТМ по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м ² 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное воздействие на эти белки.

Исследования in vitro также продемонстрировали, что пазопаниб является потенциальным ингибитором транспортных белков UGT1A1 и OATP1B1. Пазопаниб может увеличивать концентрацию лекарственных средств, преимущественно элиминируемых благодаря UGT1A1 и OATP1B1.

Совместное применение отриента ^ТМ и симвастатина.

Совместное применение вотриента ^ТМ и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии Уотриентом ^ТМ увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше ВМН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), сопутствующих симвастатину. Если у больного, который как сопутствующий препарат принимает симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке Уотриента ^ТМ и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять вотриент ^ТМ с другими статинами, поскольку данных об оценке риска для таких комбинаций недостаточно.

Влияние пищи на вотриент ^ТМ

Применение Вотриента ^ТМ вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому Утриент ^ТМ должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка

Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. При необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопаниба принимать без пищи хотя бы за 2 ч до или через 10 ч после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 ч до или через 2 ч после приема короткодействующих антацидов.

Воздействие на печень.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальной) на фоне применения Уотриента ^ТМ . В клинических исследованиях с Утриентом ^ТМ на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск умеренного (АЛТ > 3 ВМН) или значительного (АЛТ > 8 ВМН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями HLA-B*57:01 аллеля, также имеют больший риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением Вотриента ^ТМ . Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение вотриентом ^ТМ независимо от их генотипа или возраста.

Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов перед началом лечения вотриентом ^ТМ и на 3, 5, 7 и 9 неделе лечения препаратом. Затем контроль следует проводить на 3-м и 4-м месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала лечения препаратом) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций.

Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 и 8 ВМН могут продолжать лечение Утриентом ^ТМ при еженедельном контроле состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню.

Пациенты с АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием Вотриента ^ТМ до тех пор, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения Вотриента ^ТМ расценены как преобладающие риск гепатотоксичности препарата, можно снова начать лечение Вотриентом ^ТМ в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел "Способ применения и дозы"). Если после повторного назначения вотриента ^ТМ снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует окончательно отменить препарат.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВМН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВМН, нужно окончательно отменить вотриент ^ТМ . У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильберта на фоне приема препарата может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями, приводимыми для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение вотриента ^ТМ и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, что пациентам с незначительными изменениями печеночных проб (определяется как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг вотриента ^ТМ 1 раз в день и больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает в 1,5-3 раза ВМН независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, дальнейшие рекомендации по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения Вотриентом ^ТМ ) и затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечение Утриентом ^ТМ в соответствии с клиническим состоянием больного (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст) на фоне лечения Вотриентом ^ТМ развивается в ранние сроки (приблизительно в 40% случаев она развивается до 9 суток, в примерно 90% случаев – в первые 18 недель ). Вотриент ^ТМ необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирующая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы Вотриента ^ТМ .

Синдром задней обратной энцефалопатии/ задней обратной лейкоэнцефалопатии.

При применении Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях синдрома задней обратной энцефалопатии/задней обратной лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими нарушениями зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальное последствие. В случае возникновения этого синдрома лечение ^{Вотриентом} следует прекратить навсегда.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит

Относительно ИЗЛ, которое может быть со смертельным исходом, было сообщение о развитии ИЗЛ, что связано с пазопанибом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами в отношении ИЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца/сердечная недостаточность

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью или у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались.

В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточной карцином пазопанибом по сравнению с суннитинибом, у пациентов, которые имели контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушения функции миокарда наблюдали у 13% (47/362) пациентов группы сравнения из 11% (42/369) пациентов группы суннитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%) в ходе клинических исследований ІІІ фазы больных саркомой мягких тканей. В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, проходивших измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11% (15/140) в группе, получавшей Вотриент ^ТМ , по сравнению с 3% (1/39) в группе, получавшей плацебо.

Факторы риска

13 из 15 субъектов в группе пазопаниба во время исследования фазы III при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения сердечной постнагрузки. 99% пациентов (243/246), принимавших участие в исследовании фазы ІІІ при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклин. Предварительная терапия антрациклинами может являться фактором риска сердечной дисфункции.

Результаты

4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5% от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5% ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а в остальных 5 субъектах данные наблюдения были недоступны.

Лечение

У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, которые имели удлинение интервала QT в анамнезе, которые принимают противоаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут являться потенциальной причиной удлинения интервала QT или имеют значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении Уотриента ^ТМ рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и повторять ее периодически в течение терапии и поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском тромботических явлений или имеющими такие явления в анамнезе. Пазопаниб не изучали для лечения пациентов с тромботическими явлениями за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения этим препаратом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента.

Венозная тромбоэмболия.

В ходе клинических исследований действия Утриента ^ТМ наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечноклеточной карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения Утриента ^ТМ как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение отриентом ^ТМ следует прекратить навсегда. После прекращения лечения вотриентом ^ТМ наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Утриент ^ТМ не предназначен для лечения в комбинации с другими лекарственными средствами.

Геморрагические осложнения.

По данным клинических исследований, изучение Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях появления геморрагических осложнений на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Утриент ^ТМ не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим существенный риск геморрагических явлений.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно рассмотреть у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Вотриент ^ТМ следует применять с осторожностью пациентам, имеющим риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования по изучению влияния Уотриента ^ТМ на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут усугублять процесс заживления ран, терапию вотриентом ^ТМ следует прекратить по крайней мере за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о восстановлении терапии Уотриентом ^ТМ должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживлении операционной раны. Утриент ^ТМ необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоиз.

Во время клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ были случаи развития гипотиреоиза на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (предупреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

По данным клинических исследований изучения Уотриента ^ТМ сообщалось о случаях появления протеинурии на фоне приема препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже существующей протеинурии. Утриент ^ТМ следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Возникновение СЛП, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. «Побочные реакции»). Пациенты с повышенным риском развития СЛП – это пациенты с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения Утриента ^ТМ следует рассмотреть меры предосторожности, такие как лечение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями.

Пневмотораксы.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции.

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных.

Комбинация с другими системными противоопухолевыми препаратами.

Клинические исследования действия Утриента ^ТМ (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены ранее из-за оговорок относительно превышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих препаратов установить не удалось. Утриент ^ТМ не предназначен для применения в комбинации с этими препаратами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия, вотриент ^ТМ может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому вотриент ^ТМ нельзя назначать детям до 2 лет.

Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Если ^УТТ применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время лечения этим препаратом, необходимо информировать пациентку о потенциальной опасности препарата для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел « Применение в период беременности или кормления грудью »).

Взаимодействие.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, Р-gp или BCRP .

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии.

С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопониб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом.

Содержание натрия

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, т. е. практически свободно от натрия.

Фертильность.

Утриент ^ТМ может нарушать фертильность у мужчин и женщин. При исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола.

Беременность.

До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению у Вотриента ^ТМ беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных показали репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск препарата для человека пока остается неизвестным. Утриент ^ТМ не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения преобладает риск. Если ^УТТ применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема данного препарата, необходимо объяснить пациентке о потенциальной опасности препарата для плода.

С целью предотвращения беременности при терапии пазопанибом женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции при применении пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного влияния препарата на партнеров – беременных женщин репродуктивного возраста.

Период кормления грудью.

На сегодняшний день безопасность применения Вотриента ^ТМ в период кормления грудью не исследована. Не известно, экскретируется ли пазопониб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения вотриентом ^ТМ необходимо прекратить кормление грудью.

До сих пор не проводилось исследований по влиянию Уотриента ^ТМ на способность управлять автомобилем или возможность работать с различными механизмами. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. При оценке способности пациента решать задачи, требующие принятия решений, уровня его моторных и когнитивных навыков, должен учитываться клинический статус больного и профиль побочных реакций у Вотриента ^ТМ .

Лечение Вотриентом ^ТМ назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Рекомендованная доза Вотриента ^ТМ для лечения почечно-клеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Вотриент ^ТМ следует принимать вне приема пищи (по крайней мере, за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вотриент ^ТМ следует принимать не разжевывая и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием препарата пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля за побочными реакциями и повышенной индивидуальной чувствительности к препарату возможна модификация дозы. Изменения дозирования – как при увеличении, так и при уменьшении дозы – выполняются поэтапно, с «шагом» в 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость препарата, чтобы обеспечить надлежащее наблюдение за побочными реакциями. Доза вотриента ^ТМ не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

До сих пор отсутствует опыт применения ^УТТ пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, получающим перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение ^УТТ таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов через почки, корректировка дозы препарата при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин (см.

Печеночная недостаточность.

Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с существующей печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы по поводу нарушения функции печени перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными изменениями печеночных проб, определяемых как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ, доза препарата составляет 800 мг 1 раз в день.

У пациентов с умеренной дисфункцией печени (общий билирубин в 1,5-3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) дозу Вотриента ^ТМ необходимо снизить до 200 мг/сут. До сих пор недостаточно данных о применении препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение Вотриента ^ТМ таким пациентам не рекомендуется.

Больные пожилого возраста.

Пациенты старше 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Утриента ^ТМ у детей до сих пор не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях изучались дозы Вотриента ^ТМ до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших препарат в дозах 2000 мг и 1000 мг/сут, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно.

Симптомы и признаки.

До сих пор опыт передозировки Уотриента ^ТМ ограничен.

Лечение.

Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Используются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку этот препарат существенно не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n=290), расширенном исследовании (VEG107769, n=71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n=225) и рандомизированном III (VEG108844, n=557), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n=1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n=369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n=142), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости паза. популяция для оценки сохранности n=382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и фистулы в ШКТ пируэт» и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали в

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких/кровохарканье, отклонение показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и СМТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, усталость анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, уменьшение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Ниже приведены побочные реакции в соответствии с терминологией «система-орган-класс» MedDRA. Для классификации по частоте были использованы следующие условные обозначения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались послерегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопаниба и спонтанных сообщений. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные реакции с аналогичной частотой представлены в порядке уменьшения серьезности.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с НКК (n=1149) или во время послерегистрационного применения

Нейтропения, тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с СМТ (n=382)

У пациентов восточноазиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях

Отчет о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему отчетности (автоматизированная информационная система по фармаконадзора).

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в непрозрачном флаконе из полиэтилена высокой плотности белого цвета с полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от детей. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания/

Glaxo Operations UK Limited, Великобритания.

Глаксо Веллком С. А., Испания/

Glaxo Wellcome SA, Испания.