Пазопаниб-Виста таблетки по 400 мг №30 (3 блистера х 10 таблеток)

действующее вещество: пазопанниб;

1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба, что эквивалентно пазопанибу гидрохлорида 216,7 мг или 433,4 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмальгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b);

оболочка: гипромелоза (E464), титана диоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), железа оксид красный (Е 172)*, полисорбат 80 (Е 433).

*Не содержится в дозировке 400 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 200 мг: капсуловидные розовые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «200» с одной стороны;

таблетки по 400 мг: капсуловидные белые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с тиснением «400» с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, другие ингибиторы протеинкиназы. Код ATX L01E X03.

Фармакодинамика.

Пазопаниб-Виста является средством для перорального применения, мощным многомишеневым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] α и β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC50 составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. Во время доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лигандиндуцированное автофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В ходе исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное VEGFR-2-фосфорилирование в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных.

Фармакогеномика.

В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, который назначили как монотерапию или совместно с другими лекарственными средствами, у 19% пациентов с аллелем HLA-B*57:01 и у 10% пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), у выше верхней границы нормы (ВМН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов указанных выше клинических исследований имели аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями Cmax примерно 19 ± 13 мкг/мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0–11,9 часа), а значение AUC(0– ∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч/мл. Ежедневный прием пазопаниба обуславливает рост AUC(0–T) в 1,23–4 раза. При увеличении дозы пазопаниба более 800 мг соответствующий рост AUC и Cmax отсутствует. Системное всасывание пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с едой. Применение пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому пазопаниб следует назначать по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение одной измельченной таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC(0–72) на 46% и Cmax примерно в 2 раза и уменьшало tmax примерно на 2 ч по сравнению с приемом целой таблетки пазопаниба. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при приеме внутрь возрастают после применения измельченной таблетки по сравнению с приемом целой таблетки пазопаниба. В связи с этим, учитывая возможное увеличение всасывания пазопаниба, таблетки не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Деление. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составило более 99% вне зависимости от концентрации пазопаниба в крови в пределах диапазона концентраций 10-100 мкг/мл. Исследования in vitro показали, что пазопанб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Метаболизм. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 с незначительным участием CYP1A2 и CYP2C8. Элиминация. Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 ч после приема рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация пазопаниба происходит преимущественно с калом, при этом выведение почками составляет

• для лечения местно распространенной и/или метастатической почечноклеточной карциномы (НКК).
• Для лечения пациентов с распространенной саркомой мягких тканей, предварительно получавших химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Гиперчувствительность к компонентам лекарственного средства.

Воздействие других лекарственных средств на пазопаниб.

По данным исследований in vitro было сделано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.

Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд привело к увеличению среднего значения AUC (0-24) и Cmax пазопаниба на 66% и 45%. , соответственно, относительно применения только пазопаниба (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров Cmax пазопаниба (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг/мл) и AUC(0‑24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг*ч/мл) после введения пазопаниба 800 мг и после введения пазопаниба 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (средняя Cmax 59,2 мкг/мл, средняя AUC(0‑24)1300 мкг*ч/мл) указывает на то, что при наличии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp дозу следует уменьшить до 400 мг пазопаниба однократно ежедневно у большинства пациентов приведет к системной экспозиции, подобной той, которая наблюдалась после применения 800 мг пазопаниба один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может быть больше, чем наблюдается после применения только 800 мг пазопаниба.

Одновременное применение с пазопанибом других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может увеличивать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови.

Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp вместе с 800 мг пазопаниба, обусловило повышение уровней AUC(0–24) и Cmax пазопаниба примерно на 50–60% по сравнению с применением только 800 мг. Одновременное применение пазопаниба и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может также изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в центральной нервной системе (ЦНС).

Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, необходимо снижать дозу пазопаниба до 400 мг в сутки во время их совместного применения (см. раздел «Особенности применения»). В случае появления побочных реакций, связанных с применением пазопаниба, следует снижать дозу лекарственного средства.

Комбинации пазопаниба с сильными ингибиторами P-gp или BCRP рекомендуется избегать или в таких случаях подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства - с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP.

Индукторы CYP3A4, P-GP, BCRP. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент.

Воздействие пазопаниба на другие лекарственные средства. Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора человека было продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие пазопаниба на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых пазопанниб назначался по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2P2C9) пациентов . Пазопаниб обуславливает увеличение средней AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30%, а также повышение на 33–64% соотношение концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (Y). Комбинированное применение пазопанибоу по 800 мг 1 раз в сутки и паклитакселу (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26% и 31% соответственно.

Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибиторное воздействие на эти белки.

На основании значений IC50 in vitro и Cmax в плазме in vivo метаболиты пазопаниба GSK1268992 и GSK1268997 могут способствовать суммарному ингибирующему эффекту пазопаниба по отношению к BCRP. Кроме того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp пазопанибом в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp.

In vitro пазопаниб ингибировал полипептид, транспортирующий органические анионы человека (OATP1B1). Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику субстратов OATP1B1 (например, статинов, см. «Влияние одновременного применения пазопаниба и симвастатина» ниже).

Пазопаниб является ингибитором фермента уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Одновременное применение пазопаниба в дозе 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом в дозе 250 мг/м2и иринотеканом в дозе 150 мг/м2 привело к увеличению системной экспозиции SN-38 примерно на 20%. Пазопаниб может оказать большее влияние на диспозицию SN-38 у субъектов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с субъектами с аллелем дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда был предсказуем для влияния пазопаниба на диспозицию SN-38. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с субстратами UGT1A1. Совместимо применение пазопаниба и симвастатина. Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии пазопанибом увеличение уровня АЛТ в 3 раза выше ВМН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14%), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27%), сопутствующих симвастатину (р = 0,038). . Если у больного, одновременно принимающего симвастатин, возникнет увеличение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозировке пазопаниба и прекратить применение симвастатина (см. «Особенности применения»). Необходимо с осторожностью применять пазопаниб с другими статинами, поскольку данных для оценки риска таких комбинаций недостаточно. Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина).

Воздействие пищи на пазопаниб. Применение пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому пазопониб должен назначаться по крайней мере за 1 час до еды или через 2 часа после него (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные средства, влияющие на рН желудка. Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40% (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. При необходимости совместного применения с ингибитором протонного насоса рекомендуется дозу пазопаниба принимать 1 раз в день без еды вечером вместе с ингибитором протонного насоса. В случае необходимости совместного применения с антагонистом Н2-рецептора рекомендуется дозу пазопаниба принимать без пищи хотя бы за 2 ч до или через 10 ч после приема антагониста Н2-рецептора. Пазопаниб следует принимать хотя бы за 1 ч до или через 2 ч после приема короткодействующих антацидов. Рекомендации по совместному применению ингибитором протонного насоса и антагонистов H2-рецепторов основаны на физиологических рассуждениях.

Воздействие на печень

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальной) на фоне применения пазопаниба. В клинических исследованиях с пазопанибом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном увеличении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет больше риск умеренного (АЛТ > 3 ВМН) или значительного (АЛТ > 8 ВМН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями аллеля HLA-B*57:01, также имеют больший риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением пазопаниба. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение пазопанибом независимо от их генотипа или возраста. Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и на 3, 5, 7 и 9 неделе применения лекарственного средства. Затем контроль следует проводить на 3-м и 4-м месяцах лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов, учитывая клинические показания.

Для пациентов с исходными (до начала применения пазопаниба) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВМН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВМН следует придерживаться следующих рекомендаций. Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 и 8 ВМН могут продолжать лечение пазопанибом при еженедельном контроле состояния печеночной функции, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Пациенты с АЛТ > 8 ВМН должны прекратить прием пазопаниба, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения лекарственного средства расценены как преобладающие риск гепатотоксичности пазопаниба, можно снова начать лечение пазопанибом в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел « Способ применения и дозы. Если после повторного назначения пазопаниба снова наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВМН, следует окончательно отменить это лекарственное средство.

Если повышение уровня АЛТ > 3 ВМН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВМН, нужно окончательно отменить пазопониб. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне приема пазопаниба может развиться легкая косвенная (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую косвенную гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение АЛТ > 3 ВМН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями для случаев изолированного повышения уровня АЛТ.

Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно производиться осторожно и с тщательным наблюдением.

Кроме рекомендаций, что пациентам с незначительными отклонениями печеночных проб (повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или повышение уровня билирубина в 1,5 раза от ВМН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг пазопаниба 1 раз в день и больным с умеренной печеночной уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза независимо от уровня АЛТ) следует уменьшать начальную дозу до 200 мг в день, другие рекомендации по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработаны. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия.

Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов нужно контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения пазопанибом), а затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля за артериальным давлением крови, и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении пазопанибом в соответствии с клиническим состоянием больного (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст) на фоне лечения пазопанибом развивается в ранние сроки (приблизительно в 40% случаев она развивается до 9 суток, примерно в 90% случаев - в первые 18 недель). Пазопаниб необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирующая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы пазопаниба. Синдром задней обратимой энцефалопатии/задней обратимой лейкоэнцефалопатии.

При применении пазопаниба сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии/задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой, другими нарушениями зрения и неврологическими нарушениями и может иметь летальное последствие. В случае возникновения этого синдрома лечение пазопанибом следует прекратить навсегда. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит.

В связи с применением пазопаниба сообщалось о развитии ИЗЛ, которое может иметь смертельное последствие (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами ИЗЛ/пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита.

Нарушение функции сердца/сердечная недостаточность.

Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе нарушение функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью и у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались. В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и уменьшение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечноклеточной карциной пазопанибом по сравнению с суннитинибом у пациентов, которые имели контроль за фракцией выброса левого желудочка с начала и в течение исследования, нарушения функции миокарда наблюдали у 13% (47/362) пациентов группы пазопани 11% (42/369) пациентов группы суннитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5% пациентов в каждой группе пациентов. В ходе клинических исследований III фазы больных саркомой мягких тканей (СМТ) застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1%). В этом исследовании уменьшение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11% (15/140) в группе, получавшей пазопанб, по сравнению с 3% (1/39) у группе, получавшей плацебо.

Факторы риска. 13 из 15 субъектов в группе пазопаниба во время исследования фазы ІІІ при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения сердечной постнагрузки. 99% пациентов (243/246), принимавших участие в исследовании фазы ІІІ при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклин. Предварительная терапия антрациклинами может являться фактором риска сердечной дисфункции.Результаты. 4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5% от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5% ниже исходного уровня). Один субъект не поправился, а в отношении остальных 5 субъектов данные наблюдения были недоступны.

Лечение. У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями.

Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes).

В ходе клинических исследований изучения пазопаниба были зафиксированы случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes (см. раздел «Побочные реакции»). Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим удлинение интервала QT в анамнезе, принимающих противоаритмические или другие лекарственные средства, которые могут являться потенциальной причиной удлинения интервала QT, или имеющие значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении пазопаниба рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и делать ее периодически в течение терапии, а также поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей.

Артериальный тромбоз.

Во время клинических исследований изучения пазопаниба наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском тромботических явлений или имеющими такие явления в анамнезе. Применение пазопаниба не изучалось для лечения пациентов, которые имели тромботические явления за предыдущие 6 месяцев. Решение о назначении лечения пазопанибом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента. Венозная тромбоэмболия.

В ходе клинических исследований действия пазопаниба наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5%), чем в группе с почечно-клеточной карциномой (2%).

Тромботическая микроангиопатия.

Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения пазопаниба как монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение пазопанибом следует прекратить навсегда. После прекращения лечения наблюдалось обратное развитие эффекта от тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с другими лекарственными средствами. Геморрагические осложнения.

Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления геморрагических осложнений на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Пазопаниб не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение 6 месяцев. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам с риском геморрагических явлений. Аневризмы и расслоение артерий.

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно взвесить для пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Во время клинических исследований пазопаниба были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема лекарственного средства (см. «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфорации. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам с риском возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ.

Заживление ран.

Исследования влияния пазопаниба на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут усугублять процесс заживления ран, терапию пазопанибом следует прекратить по крайней мере за 7 дней до хирургического вмешательства. Решение о восстановлении терапии пазопанибом должно основываться на клинической оценке, которая будет свидетельствовать об адекватном заживлении операционной раны. Пазопаниб необходимо отменить пациентам с открытыми ранами.

Гипотиреоз.

Во время клинических исследований пазопаниба были случаи развития гипотиреоза на фоне приема лекарственного средства (см. «Побочные реакции»). Рекомендуемый проактивный (предупреждающий) мониторинг функции щитовидной железы.

Протеинурия.

Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления протеинурии на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже имеющейся протеинурии. Пазопаниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром лизиса опухолей (СЛП).

Возникновение СЛП, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. «Побочные реакции»). Повышенный риск развития СЛП имеют пациенты с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения пазопаниба следует рассмотреть меры предосторожности, такие как снижение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями.

Пневмоторакс.

В клинических исследованиях с привлечением пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать наличие признаков и симптомов пневмоторакса.

Инфекции

Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летально. Комбинация с другими системными противоопухолевыми лекарственными средствами.

Клинические исследования действия пазопаниба (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены ранее из-за угрозы превышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих лекарственных средств установить не удалось. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с этими лекарственными средствами.

Ювенильная токсичность у животных.

Учитывая механизм действия пазопаниб, может сильно влиять на развитие органов и созревания в раннем постнатальном периоде, поэтому его нельзя назначать детям до 2 лет. Беременность.

Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность пазопаниба. Если лекарственное средство применяется во время беременности или если пациентка забеременела при применении пазопаниба, необходимо информировать пациентку о его потенциальной опасности для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие.

Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, Р-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибиции CYP3A4, Р-gp или BCRP.

Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии. С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопониб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуется избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом. Важная информация о вспомогательных веществах.

Одна таблетка лекарственного средства содержит 26,2 мг натрия (таблетка по 200 мг) или 52,4 мг натрия (таблетка по 400 мг). Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся натриевой диеты.

Применение в период беременности или кормления грудью.

фертильность. Пазопаниб может нарушать фертильность у мужчин и женщин. В ходе исследований на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола. Беременность. До сих пор отсутствуют убедительные доказательные данные по применению пазопаниба беременным женщинам. Экспериментальные исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность пазопаниба. Потенциальный риск для человека пока остается неизвестным. Пазопаниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения преобладает над риском. Если пазопониб применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема этого лекарственного средства, необходимо проинформировать пациентку о потенциальной опасности пазопаниба для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции при применении пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба.

Пациенты мужского пола (в том числе те, кому проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение по крайней мере 2 недель после приема последней дозы пазопаниба во избежание возможного влияния пазопаниба на беременных женщин или женщин репродуктивного возраста. Период грудного вскармливания. На сегодняшний день безопасность применения пазопаниба в период грудного кормления не исследована. Не известно, экскретируется ли пазопониб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения пазопонибом женщине необходимо прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

До сих пор не проводилось исследований по влиянию пазопаниба на скорость реакции. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, его неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем или возможность работать с различными механизмами маловероятно. При оценке способности пациента к такой деятельности следует учитывать клинический статус больного и профиль побочных реакций пазопаниба.

Лечение назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых средств. Рекомендуемая доза пазопаниба для лечения почечно-клеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пазопаниб-виста следует принимать вне приема пищи (по крайней мере, за один час до еды или через два часа после нее) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетки Пазопаниб-Виста следует принимать не разжевывая и запивать водой, убедившись в том, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Если очередной прием пазопаниба пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приема.

Модификации дозы.

С целью контроля побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к пазопанибу возможна модификация дозы. Изменения дозирования - как при увеличении, так и при уменьшении дозы - проводятся поэтапно, с шагом 200 мг, учитывая индивидуальную переносимость пазопаниба, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза пазопаниба не должна превышать 800 мг.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность. До сих пор отсутствует опыт применения пазопаниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, которым применяют перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов почками, корректировка дозы пазопаниба при этом не требуется больным с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин (см.

Печеночная недостаточность. Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью до сих пор изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»).

Всем пациентам следует сделать печеночные пробы перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также тщательный контроль переносимости.

Для больных с незначительными отклонениями печеночных проб, определяемых как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ, доза пазопаниба составляет 800 мг 1 раз в день. Для пациентов с умеренной дисфункцией печени (уровень общего билирубина в 1,5–3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ) дозу пазопаниба необходимо снизить до 200 мг/сут. До сих пор недостаточно данных о применении пазопаниба пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВМН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты в возрасте от 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приема пазопаниба.

Дети. Безопасность и эффективность применения пазопаниба у детей до сих пор не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы. В клинических исследованиях изучались дозы пазопаниба до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших его в дозах 2000 мг и 1000 мг/сут, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно. До сих пор опыт передозировки пазопаниба ограничен.

Лечение. Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Используются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку он почти не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Сводные данные, полученные в основном исследовании у пациентов с НКК (VEG105192, n = 290), расширенном исследовании (VEG107769, n = 71), вспомогательном исследовании фазы II (VEG102616, n = 225) фазы III (VEG108844, n=557), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости пазопаниба (всего n=1149) у лиц с НКК.

Сводные данные, полученные в базовом исследовании у пациентов с саркомой мягких клеток (СМТ) (VEG110727, n = 369) и вспомогательном исследовании фазы II (VEG20002, n = 142), были проанализированы в пределах общей оценки безопасности и переносимости популяция для оценки безопасности n=382) у лиц с СМТ.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями, идентифицированными в исследованиях у пациентов с НКК или СМТ, были транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и инфаркт мозга, сердечная дисфункция, перфорация и фистулы в ШКТ пируэт» и кровоизлияние в легких, ЖКТ и головном мозге. Все нежелательные реакции возникали в

Смертельные явления, которые считались возможно связанными с пазопанибом, включали кровоизлияние в ЖКТ, кровоизлияние в легких/кровохарканье, отклонение показателей функции печени, перфорацию кишечника и ишемический инсульт.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (возникли по меньшей мере у 10% пациентов) любой степени, которые были зарегистрированы в испытаниях у пациентов с НКК и СМТ: диарея, изменение цвета волос, гипопигментация кожи, эксфолиативная сыпь, гипертензия, тошнота, головная боль, усталость анорексия, рвота, дисгевзия, стоматит, уменьшение массы тела, боль, повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Ниже приведены побочные реакции по системам органов согласно MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. Для классификации по частоте были использованы следующие термины: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Категории определены на основании абсолютной частоты побочных реакций по данным клинических исследований. Также оценивались послерегистрационные данные по безопасности и переносимости во всех клинических исследованиях пазопаниба и спонтанных сообщений. В пределах каждой системы органов нежелательные реакции с аналогичной частотой представлены в порядке уменьшения серьезности.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с НКК (n = 1149) или во время послерегистрационного применения

Нейтропения, тромбоцитопения и ладонно-подошвенный синдром чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.

Нежелательные реакции, связанные с лечением, зарегистрированными в исследованиях у пациентов с СМТ (n = 382).

У пациентов восточноазиатского происхождения чаще наблюдали нейтропению, тромбоцитопению и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке из картона.

По рецепту.

РЕМЕДИКА ЛТД

или

ФАРОС МТ Лимитед

ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр

или

Hf62x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта