Трайкор

Действующее вещество: фенофибрат;

1 таблетка содержит 145 мг фенофибрата;

Другие составляющие: гипромелоза, натрия докузат, сахароза, натрия лаурилсульфат, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная, кросповидон, магния стеарат, Опадри ^® OY-B-28920 (спирт поливиниловый, титане1 диоксид ).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета, овальные, покрытые плёночной оболочкой таблетки с маркировкой «145» с одной стороны и логотипом компании «Фурнье» – с другой.

Гиполипидемические средства. Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Фибраты. Код АТХ С10А В05.

Фармакодинамика

Дислипидемия

Фенофибрат является производным веществом фиброевой кислоты, липидомодифицирующие эффекты которой у человека опосредованы активацией рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа альфа (PPARα).

Через активацию PPARα фенофибрат усиливает липолиз и выведение из плазмы атерогенных частиц, богатых триглицеридом, путем активации липопротеинлипазы и уменьшения образования апопротеина CIII. Активация PPAR также вызывает повышение синтеза апопротеинов AI и AII.

Вышеупомянутые эффекты фенофибрата на липопротеины приводят к уменьшению фракции липопротеинов очень низкой и низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП), содержащих апопротеин В, и к увеличению фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), содержащим апопротеины AI и AII.

Кроме того, путем модуляции синтеза и катаболизма фракций ЛПОНП фенофибрат усиливает клиренс ЛПНП и уменьшает количество мелких плотных ЛПНП, уровень которых повышен у лиц с атерогенным липопротеиновым фенотипом, часто встречающимся у пациентов с риском развития ишемической болезни сердца.

В клинических исследованиях при применении фенофибрата уровень общего холестерина снижался на 20–25%, триглицеридов – на 40–55%, а уровень холестерина ЛПВП рос на 10–30%.

У пациентов с гиперхолестеринемией, уровни холестерина ЛПНП у которых снижены на 20–35%, общее влияние на уровень холестерина приводит к уменьшению соотношения общий холестерин/холестерин ЛПВП, холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП или апопротеи.

Существует доказательство того, что лечение фибратами может снизить частоту событий при ишемической болезни сердца, но фибраты не продемонстрировали уменьшения общей смертности при первичной или вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование ACCORD lipid было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которых лечили фенофибратом в дополнение к симвастатину. Терапия фенофибратом вместе с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином не показала значительных отличий влияния на комбинированную первичную конечную точку – нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-сосудистую смерть (отношение рисков [ВР] 0,92-0,92 1,08, р = 0,32;снижение абсолютного риска: 0,74%). В предварительно отобранной подгруппе пациентов с дислипидемией, имеющих самый низкий тертель ХС-ЛПВП (≤34 мг/дл или 0,88 ммоль/л) и самый высокий тертель ТГ (≥204 мг/дл или 2,3 ммоль/л) до начала лечения, комбинированная терапия фенофибратом с симвастатином по сравнению с монотерапией симвастатином продемонстрировала 31% относительное снижение риска комбинированной первичной конечной точки (отношение рисков [ВР] 0,69, 95% ДИ 0,49-0,97, р = 0,03; снижение абсолютного : 4,95%). Анализ другой предварительно отобранной подгруппы выявил статистически значимую взаимосвязь между лечением и полом (р = 0,01), что указывает на возможную пользу от комбинированной терапии у мужчин (р = 0,037), но потенциально более высокий риск первичной конечной точки у женщин, получавших комбинированную терапию по сравнению с монотерапией симвастатином (р=0,069). Это явление не наблюдалось в вышеупомянутой подгруппе пациентов с дислипидемией, но также не было четких доказательств преимущества для женщин с дислипидемией, получавших фенофибрат вместе с симвастатином, и возможный вредный эффект в этой подгруппе не может быть исключен.

Экстраваскулярные отложения холестерина (сухожильные и туберозные ксантомы) могут значительно уменьшаться или полностью исчезать во время лечения фенофибратом.

У пациентов с повышенным уровнем фибриногена, лечившихся фенофибратом, отмечалось значительное снижение этого показателя, равно как и у пациентов с повышенными уровнями липопротеина (а). Фенофибрат снижает уровни других маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок.

Урикозурическое действие фенофибрата, которое приводит к снижению уровня мочевой кислоты примерно на 25%, следует считать дополнительным благоприятным эффектом препарата у пациентов с дислипидемией и гиперурикемией.

Антиагрегантное влияние фенофибрата на тромбоциты было выявлено в исследованиях на животных и клиническом исследовании, которые продемонстрировали уменьшение агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, арахидоновой кислотой и адреналином.

Диабетическая ретинопатия

Несколько механизмов предложено для объяснения эффектов фенофибрата у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией (ПДД) и диабетическим макулярным отеком (ДМН) in vitro и на моделях грызунов . Показано, что фенофибрат снижает ретинальную экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), который является основным ангиогенным фактором при ПДД, снижает проницаемость сосудов и апоптоз пигментного эпителия сетчатки, способствующих развитию ДМН.

Исследование FIELD было мультинациональным рандомизированным исследованием с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Отобранные пациенты были рандомизированы у группы лечения фенофибратом 200 мг/сут (n = 4895) или приема плацебо (n = 4900). В офтальмологическом субисследовании с участием 1012 пациентов были сделаны стандартизированные фотографии сетчатки, которые оценивались по критериям ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) для определения кумулятивной частоты развития диабетической ретинопатии и отдельных ее проявлений. Анализы проводились у всех пациентов, начавших получать лечение. В офтальмологическом субисследовании первичная конечная точка, 2-ступенчатое прогрессирование стадии ретинопатии значительно не отличалась в двух группах в целом (46 [9,6%] пациентов в группе фенофибрата против 57 [12,3%] в группе плацебо, р = 0, 19) или в подгруппе пациентов без ранее существующей ретинопатии (43 [11,4%] против 43 [11,7%], р=0,87). Напротив, в группе пациентов с уже существующей ретинопатией 2-ступенчатое прогрессирование наблюдалось у значительно меньшего количества пациентов при приеме фенофибрата, чем в группе плацебо (3 [3,1%] против 14 [14,6%] пациентов, р = 0,004).

Информация о лазерном лечении диабетической ретинопатии, являющейся заранее установленной третичной конечной точкой в основном исследовании, собиралась при каждом визите пациента в клинику. Потребность в проведении первого лазерного лечения всех ретинопатий была значительно ниже при лечении фенофибратом по сравнению с плацебо (164 [3,4%] пациентов в группе фенофибрата против 238 [4,9%] в группе плацебо; отношение рисков [ВР] 0,69, 95% ДИ 0,56-0,84, р = 0,0002;снижение абсолютного риска 1,5% [0,7-2,3]). Необходимость такого лечения не зависит от концентрации липидов в плазме крови.

В подгруппе из 2856 участников исследования ACCORD (ACCORD Eye) оценивалось влияние трех стратегий лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии: интенсивное или стандартное лечение гликемии (целевой уровень HbA1c 140 мм рт. ст.). Прогресс диабетической ретинопатии определяли через 4 года по увеличению значения по шкале ETDRS на 3 и более пункта (исходя из оценки стереоскопических фотографий семи полей глазного дна) или по развитию диабетической ретинопатии, которая требовала лазерной фотокоагуляции или витректомии.

Частота прогрессирования диабетической ретинопатии составила 6,5% в группе интенсивной терапии дислипидемии с применением фенофибрата по сравнению с 10,2% в группе плацебо (скорректированное отношение шансов 0,60; 95% ДИ 0,42-0,87, р = 0,006) . Заключен, что интенсивная комбинированная терапия дислипидемии снижала частоту прогрессирования диабетической ретинопатии.

Был проведен интегрированный анализ индивидуальных данных пациентов по исследованию FIELD и опубликованной информации по исследованию ACCORD Eye. Комбинированная первичная конечная точка исследования ACCORD Eye была применена к исследованию FIELD, т. е. Оба исследования были однородными (применена модель фиксированного эффекта) и показали общее 60% снижение прогрессирования диабетической ретинопатии (отношение шансов: 0,40, 95% ДИ 0,26-0,61).

Прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с ДР в начале исследования: комплексный анализ исследований FIELD PSP-DR и ACCORD Eye с использованием первичной конечной точки исследования ACCORD Eye.

Фармакокинетика

Всасывание.

Максимальная концентрация препарата в плазме крови (Cmax) достигается через 2–4 ч после перорального применения. Концентрация в плазме крови остается стабильной при длительном применении у всех пациентов.

В отличие от предыдущих препаратов фенофибрата, при применении препарата ^{Трайкор} 145 мг ^в форме наночастиц его максимальная концентрация в плазме и общая экспозиция не зависят от приема пищи, поэтому Трайкор 145 мг можно принимать независимо от приема пищи.

В исследовании влияния пищи на всасывание препарата после применения новой формы таблеток по 145 мг фенофибрата здоровым мужчинам и женщинам натощак и с богатой жирами пищей было показано, что прием пищи не влияет на экспозицию (AUC и Cmax) фенофиброевой кислоты.

Деление.

Фенофиброевая кислота в значительной степени связывается с альбумином плазмы крови (более 99%).

Метаболизм и выведение .

После перорального применения фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами к активному метаболиту – фенофиброевой кислоте. Неизмененный фенофибрат в плазме крови не определяется. Фенофибрат не является субстратом для CYP 3A4 и не участвует в печеночном микросомальном метаболизме.

Препарат выводится преимущественно с мочой. Практически полностью препарат выводится через 6 суток. Фенофибрат выводится преимущественно в виде фенофиброевой кислоты и ее глюкуронидного конъюгата. У пациентов пожилого возраста явный общий клиренс фенофиброевой кислоты из плазмы крови не меняется.

Исследования кинетики после применения разовой дозы и длительного лечения показали, что препарат не скапливается в организме. Фенофиброевая кислота не выводится с помощью гемодиализа.

Период полувыведения фенофиброевой кислоты составляет около 20 часов.

^{Трайкор} 145 мг показан как дополнение к диете и другим немедикаментозным методам лечения (например физическим упражнениям, снижению массы тела) при следующих состояниях:

- тяжелая гипертриглицеридемия с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности или без него;

- смешанная гиперлипидемия в случаях, когда применение статинов противопоказано или имеется непереносимость статинов;

- смешанная гиперлипидемия у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, в дополнение к терапии статином, когда уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности адекватно не контролируется.

Диабетическая ретинопатия: ^{Трайкор} 145 мг показан для уменьшения прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и существующей диабетической ретинопатией.

Печеночная недостаточность (включая билиарный цирроз печени и невыясненные персистирующие нарушения функции печени).

Установлены заболевания желчного пузыря.

Тяжелые хронические заболевания почек.

Хронический или острый панкреатит, кроме случаев острого панкреатита, вызванного тяжелой гипертриглицеридемией.

Установлена фотоаллергия или фототоксические реакции в период лечения фибратами или кетопрофеном.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав».

Также ^{Трайкор} 145 мг не следует применять пациентам с аллергией на арахис, арахисовое масло или соевый лецитин, или подобные продукты из-за риска возникновения реакций гиперчувствительности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты.

Фенофибрат усиливает действие пероральных антикоагулянтов и может повышать риск кровотечения. Рекомендуется снизить дозу антикоагулянтов примерно на 1/3 в начале лечения и в дальнейшем постепенно корректировать ее в соответствии с МЧС (международное нормализованное соотношение).

Циклоспорин.

На фоне сопутствующего применения фенофибрата и циклоспорина было отмечено несколько тяжелых случаев обратимого нарушения функции почек. Следовательно, следует тщательно контролировать функцию почек у пациентов, применяющих такую комбинацию, и при тяжелых изменениях лабораторных показателей прекратить применение фенофибрата.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и другие фибраты.

Риск серьезного токсического воздействия на мышцы повышается при одновременном применении фибрата с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или другими фибратами. Следует с осторожностью применять такую комбинированную терапию и тщательно наблюдать за пациентами по признаку токсического воздействия на мышцы (см. раздел «Особенности применения»).

Глитазоны.

При сопутствующем применении фенофибрата и глитазонов отмечались случаи обратного парадоксального понижения уровня холестерина ЛПВП. Поэтому рекомендуется контролировать уровни холестерина ЛПВП при применении комбинации этих препаратов и прекратить их применение, если уровень холестерина ЛПВП становится слишком низким.

Ферменты цитохрома P450.

Исследования in vitro с применением микросом печени человека показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоформ цитохрома (CYP) P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. Они в терапевтических концентрациях являются слабыми ингибиторами CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9.

За пациентами, одновременно применяющими фенофибрат и препараты, метаболизируемые CYP2C19, CYP2A6 и особенно CYP2C9 и имеющие узкий терапевтический индекс, следует тщательно наблюдать и в случае необходимости откорректировать дозу этих препаратов.

Вторичная гиперлипидемия.

Перед началом терапии фенофибратом следует провести необходимое лечение соответствующих состояний, которые являются причиной вторичной гиперхолестеринемии, таких как неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивная болезнь печени или алкоголизм. Вторичная гиперхолестеринемия, связанная с фармакологическим лечением, может наблюдаться у пациентов, принимающих диуретики, b-блокаторы, эстрогены, прогестогены, комбинированные пероральные контрацептивы, иммуносупрессоры и ингибиторы протеаз. В таких случаях следует установить, какова гиперлипидемия: первичной или вторичной (возможно повышение уровня липидов, вызванное вышеперечисленными терапевтическими средствами).

Функция печени.

Как и при применении других липидоснижающих препаратов, у некоторых пациентов зарегистрировано повышение уровней трансаминаз. В большинстве случаев этот рост был временным, незначительным и бессимптомным. Рекомендуется проверять уровни трансаминаз каждые 3 месяца в течение первых 12 месяцев и периодически в дальнейшем. Следует уделить внимание пациентам, у которых возрастают уровни трансаминаз, и прекратить лечение, если уровни АСТ и АЛТ более чем в 3 раза превышают верхний предел нормы. При появлении симптомов гепатита (например желтухи, зуда) и подтверждения диагноза результатами лабораторных анализов применение фенофибрата следует прекратить.

Поджелудочная железа.

У пациентов, принимавших фенофибрат, сообщалось о возникновении панкреатита (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Это может быть следствием недостаточной эффективности лечения пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, прямым влиянием препарата или вторичным явлением, опосредованным камнями в желчных путях или формированием слажа с обструкцией общего желчного протока.

Мышцы.

При применении фибратов и других липидоснижающих препаратов сообщалось о токсическом влиянии на мышцы, в том числе о редких случаях рабдомиолиза с почечной недостаточностью или без нее. Частота этого нарушения возрастает при гипоальбуминемии и наличии в анамнезе почечной недостаточности. Пациентам с факторами, провоцирующими развитие миопатии и/или рабдомиолиза, в числе которых от 70 лет, наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных расстройств, нарушение функции почек, гипотиреоз и злоупотребление алкоголем, может угрожать повышенный риск развития рабдомиолиза. Таким пациентам следует тщательно оценить пользу и риск лечения фенофибратом.

Токсическое влияние на мышцы следует заподозрить у пациентов с диффузной миалгией, миозитом, мышечными судорогами и слабостью и/или выраженным повышением уровня КФК (в 5 раз выше верхнего предела нормы). В таких случаях лечение фенофибратом следует прекратить.

Риск токсического воздействия на мышцы может повышаться, если препарат применять вместе с другим фибратом или ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, особенно при наличии заболевания мышц. Поэтому одновременное применение фенофибрата с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или с другим фибратом следует назначать как резервную терапию пациентам с тяжелой комбинированной дислипидемией и высоким сердечно-сосудистым риском без какого-либо анамнеза заболеваний мышц и при тщательном мониторинге. .

Функция почек.

Если уровень креатинина повышается более чем на 50% ВМН (верхний предел нормы), лечение фенофибратом следует прекратить. Рекомендуется проверять уровни креатинина в течение первых 3 месяцев после начала лечения и периодически в дальнейшем (дозировка см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Лекарственное средство содержит сахарозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы или недостаточность сахаразы-изомальтазы, не следует принимать этот препарат.

Беременность. Нет достаточных данных по применению фенофибрата беременным женщинам. В исследованиях на животных не выявлено никакого тератогенного эффекта. Эмбриотоксические эффекты наблюдались при применении препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому ^{Трайкор} 145 мг в период беременности следует применять только после тщательной оценки пользы/риска.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникают ли фенофибрат и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключать риск для грудных детей, поэтому фенофибрат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность. Оборотное влияние на фертильность наблюдалось в исследованиях на животных. Клинических данных о влиянии на фертильность при применении препарата ^{Трайкор} 145 мг нет.

^{Трайкор} 145 мг не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

^{Трайкор} 145 мг можно принимать в любое время в течение суток независимо от приема пищи (см. «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Диетотерапию, начатую до назначения препарата, необходимо продолжить.

Во время лечения гиперлипидемии эффективность лечения следует контролировать путем определения уровней липидов в сыворотке крови. Если через несколько месяцев (например, через 3 месяца) не достигается адекватный ответ на лечение, следует рассматривать дополнительные или другие терапевтические мероприятия.

Взрослым

Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку, содержащую 145 мг фенофибрата, 1 раз в сутки. Пациентам, принимающим 1 капсулу, содержащую 200 мг фенофибрата, или 1 таблетку, содержащую 160 мг фенофибрата, можно заменить их на 1 таблетку препарата ^{Трайкор} 145 мг без дополнительного подбора дозы.

Если пациенту необходимо применять фенофибрат при двух показаниях (гиперлипидемия и диабетическая ретинопатия), следует принимать только одну таблетку препарата ^{Трайкор} 145 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста без нарушения почек рекомендуется обычная доза для взрослых.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек необходимо снизить дозу. При хронических заболеваниях почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) применение фенофибрата в имеющейся дозировке 145 мг не рекомендуется.

Пациентам с тяжелыми хроническими заболеваниями почек (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Т ^райкор 145 мг не рекомендуется применять пациентам с нарушениями функции печени из-за отсутствия данных.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фенофибрата детям и подросткам (до 18 лет) не установлены и соответствующие данные отсутствуют. Поэтому фенофибрат не рекомендуется применять детям и подросткам (младше 18 лет).

Сообщалось лишь об частных случаях передозировки фенофибрата. В большинстве случаев никаких симптомов передозировки не было указано.

Специфический антидот неизвестен. При подозрении на передозировку необходимо проводить симптоматическое лечение и принять надлежащие поддерживающие меры при необходимости. Фенофибрат не выводится с помощью гемодиализа.

Чаще отмечены нежелательные реакции в течение терапии фенофибратом – это нарушения пищеварения, нарушения со стороны желудка или кишечника.

Следующие нежелательные явления наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (n=2344) с указанной частотой:

* В исследовании FIELD – рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 9795 больных сахарным диабетом 2 типа, – у пациентов, принимавших фенофибрат, наблюдался статистически значимый рост частоты возникновения панкреатита по сравнению с пациентами группы приема плацебо (0,8 0,5% соответственно р = 0,031).

** Отмечался статистически значимый рост частоты эмболии легких (0,7 % в группе приема плацебо и 1,1 % в группе приема фенофибрата; р = 0,022) и статистически незначимый рост частоты тромбоза глубоких вен (1,0 % в группе приема плацебо 48/4900 пациентов] и 1,4% в группе приема фенофибрата [67/4895 пациентов], p = 0,074).

*** Среднее повышение уровня гомоцистеина в крови у пациентов, принимавших фенофибрат, составило 6,5 мкмоль/л и было обратимым после прекращения терапии фенофибратом. Повышенный риск появления тромботических венозных явлений может быть связан с повышенным уровнем гомоцистеина. Клиническая значимость этого не выяснена.

Кроме явлений, отмеченных в клинических исследованиях, в постмаркетинговый период применения препарата ^{Трайкор} 145 мг были получены спонтанные сообщения о побочных действиях, перечисленных ниже; точная их частота по имеющимся данным установить невозможно, поэтому она классифицирована как «неизвестная».

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: интерстициальная болезнь легких.

Со стороны скелетной мускулатуры, соединительной ткани и костей: рабдомиолиз.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, осложнение желчнокаменной болезни (например холецистит, холангит, желчная колика).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые кожные реакции (например, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны нервной системы: утомляемость.

В случае возникновения побочных реакций при применении препарата или претензий на качество препарата просим сообщать в компанию ООО «Абботт Украина» по телефону: +38 044-498-60-80 или e-mail: pv.ukraine@abbott.com .

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка . По 10 таблеток в блистере, по 2 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Ирландские Лаборатории Фурнье Лимитед, Ирландия/ Fournier Laboratories Ireland Limited, Ireland.

Рецифарм Фонтен, Франция/ Recipharm Fontaine, France.

Местонахождение производителей и адреса места их деятельности. Аннгров, Карригтвохилл, Ко. Корк, Ирландия/ Anngrove, Carrigtwohill, Co. Корк, Ирландия.

Рю де Пре Поте, 21121 Фонтен ле Дижон, Франция/ Rue des Pres Potets, 21121 Fontaine les Dijon, Франция.