Актилизе

Действующее вещество: альтеплаза;

1 флакон лиофилизата для раствора для инфузий содержит альтеплазу 50 мг;

1 флакон растворителя содержит стерильную воду для инъекций 50 мл;

Альтеплаза производится с помощью рекомбинантной ДНК-технологии с использованием овариальных клеток китайского хомячка. Специфическая активность стандарта альтеплазы компании-производителя составляет 580 000 МЕ/мг, что было подтверждено по сравнению со вторым международным стандартом ВОЗ для t-PA. Специфическая активность альтеплазы составляет 522 000 - 696 000 МЕ/мг.

Другие составляющие: L-аргинин, кислота фосфорная, полисорбат 80.

Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: печеный порошок от белого до палево-желтого цвета с почти неощутимым запахом.

Антитромботические средства.

Код ATX B01A D02.

Фармакодинамика

Механизм действия

Действующим веществом лекарственного средства Актилизе является альтеплаза, рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При введении альтеплаза остается относительно неактивным веществом в кровеносной системе. После связывания с фибрином альтеплаза активируется, вызывая превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринового сгустка.

Фармакодинамические эффекты

Из-за относительной специфичности к фибрину альтеплаза в дозе 100 мг вызывает незначительное снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно до 60% в течение 4 часов, который за 24 часа обычно восстанавливается на более чем 80%. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются соответственно до 20% и 35% через 4 часа, а через 24 часа снова возрастают до более чем 80%. Лишь у нескольких пациентов наблюдалось значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании с участием более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда (GUSTO) введение 100 мг альтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина способствовало снижению смертности через 30 дней (6,3%) по сравнению с введением 1,5 миллиона минут и подкожным/внутривенным введением гепарина (7,3%). У пациентов, получавших лечение препаратом АКТИЛИЗЕ, отмечали более высокую проходимость сосудов на 60-й и 90-й минутах после тромболизиса, чем при лечении стрептокиназой. Различия в показателях проходимости не были зафиксированы на 180 минут и позже. У пациентов, получавших АКТИЛИЗЕ, смертность в течение 30 дней снижалась по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитическую терапию.

Пациенты от 80 лет.

Для оценки соотношения польза/риск применения альтеплазы для пациентов в возрасте от 80 лет были сделаны мета-анализы на основе индивидуальных данных относительно 6 756 пациентов, в том числе пациентов старше 80 лет, принявших участие в девяти основных рандомизированных исследованиях: плацебо- контролируемое исследование или открытое исследование альтеплазы. Для всех возрастов вероятность хорошего результата лечения инсульта (показатель по модифицированной шкале Ренкина (mRS) 0-1 на 90-й/180-й день) росла и ассоциировалась с большей эффективностью при раннем лечении и не зависела от возраста (p-значение для взаимодействия 0,0203).

Эффект лечения альтеплазой был сходен у пациентов в возрасте 80 лет или до 80 лет [средняя задержка лечения 4,1 ч: 990/2512 (39%) пациентов, получавших альтеплазу, против 853/2515 (34%) пациентов, получавших контрольное лечение, добились хорошего результата лечения инсульта на 90-й/180-й день; отношение рисков (ВР) 1,25, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,10-1,42] и у пациентов старше 80 лет [средняя задержка лечения 3,7 ч: 155/879 (18 %) пациентов, которые получали альтеплазу, против 112/850 (13%) пациентов, получавших контрольное лечение, добились хорошего результата лечения инсульта; ВР 1,56, 95% ДИ 1,17-2,08].

Среди пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу через 3 часа или раньше, хороший результат лечения инсульта был достигнут у 55/302 (18,2%) пациентов против 30/264 (11,4%) пациентов в контрольной группе (ВР). 1,86, 95% ДИ 1,11-3,13), а у тех, кто получил альтеплазу через 3-4,5 ч, хорошего результата лечения инсульта достигли 58/342 (17,0%) пациентов против 50/364 (13,7%) в контрольной группе (ВР 1,36, 95% ДИ 0,87-2,14).

Паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8%) из 3391 пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 44 (1,3%) из 3365 пациентов, рандомизированных в контрольную группу (ВР 5, 55, 95 % ДИ 4,01-7,70).

Смертельное паренхиматозное кровоизлияние 2-го типа в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7%) пациента, рандомизированных в группу альтеплазы, по сравнению с 13 (0,4%) пациентами, рандомизированными в контрольную группу (ВР 7,14, 95% ДИ 3,98-12,79).

У пациентов в возрасте от 80 лет, получивших альтеплазу, смертельное паренхиматозное кровоизлияние в течение 7 дней наблюдалось у 32/879 (3.6%) пациентов по сравнению с 4/850 (0,5%) в контрольной группе (ВР 7,95, 95%) ДИ 2,79-22,60).

Среди 8658 пациентов реестра SITS-ISTR в возрасте от 80 лет, получивших лечение менее чем через 4,5 часа после начала инсульта, сравнили данные 2157 пациентов, получивших лечение через 3-4,5 ч от начала инсульта, с данными 6501 пациента, получивших лечение в период до 3 часов от начала инсульта.

Трехмесячная функциональная независимость (показатель по модифицированной шкале Ренкина = 0 ─ 2) составила 36 против 37% (скорректированное ВР 0,79, 95% ДИ 0,68-0,92, p = 0,002), смертность - 29,0% против 29 ,6 % (скорректированное ВР 1,10, 95 % ДИ 0,95-1,28, p = 0,20), а симптоматическое внутричерепное кровоизлияние (СВЧК) (по определению SITS-MOST) - 2,7 % против 1, 6% (скорректированное ВР 1,62, 95% ДИ 1,12-2,34, p = 0,01).

Популяция пациентов младенческого возраста

Наблюдаемые нерандомизированные и несравнимые данные относительно подтвержденного лечения альтеплазой пациентов в возрасте 16-17 лет с инсультом были получены из реестра SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register, независимый международный реестр). В период с 2003 года по конец 2017 года в реестре SITS были собраны подтвержденные данные по 25 пациентам в возрасте 16-17 лет, которым применяли альтеплазу. Медианная доза альтеплазы в этой возрастной группе составила 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83-0,99 мг/кг).

У 23 из 25 пациентов лечение началось в течение 4,5 ч после начала инсульта (у 19 - через 3 ч, у 4 - через 3-4,5 ч, у 1 - через 5-5,5 ч, в одном случае время не был указан). Масса тела пациентов составляла от 56 до 90 кг. На исходном уровне большинство пациентов имели инсульт средней степени тяжести со средним показателем 9,0 (диапазон 1-30) по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья (NIHSS).

Показатели mRS на 90-й день были определены у 21/25 пациентов. На 90-й день у 14/21 пациента показатель mRS был равен 0-1 (отсутствие симптоматики или отсутствие значительной инвалидности), еще у 5 пациентов mRS равнялся 2 (легкая форма инвалидности). Это означает, что согласно mRS 19/21 (более 90%) пациента получили благоприятный результат на 90-й день. У остальных пациентов была зафиксирована средняя тяжесть инвалидности (mRS = 4; n = 1) или смерть (mRS = 6) в течение 7 дней (n = 1).

У четырех пациентов показатель mRS на 90-й день не был определен. Согласно последней имеющейся информации на 7 день 2/4 пациентов имели показатель mRS 2, а 2/4 пациентов сообщили о явном общем улучшении.

В реестре также содержались данные о таких нежелательных явлениях, как кровоизлияние и отек. Из 25 пациентов в возрастной категории 16-17 лет никто не имел симптоматического внутричерепного кровоизлияния (СВЧК, ВЧК типа PH2). В 5 случаях после лечения альтеплазой развился отек мозга. У 4/5 пациентов с отеком головного мозга был определен показатель mRS от 0 до 2 на 90-й день или общее улучшение на 7-й день после лечения. У одного пациента показатель mRS был равен 4 (средняя тяжесть инвалидности) на 90-й день. Ни один из этих случаев не имел смертельного исхода.

Таким образом, в реестре SITS было обнаружено 25 сообщений, касающихся пациентов в возрасте от 16 до 17 лет с острым ишемическим инсультом, получавших альтеплазу в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов. Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволяет проводить статистический анализ, общие результаты указывают на положительную тенденцию при применении соответствующих взрослых доз этими пациентами. Данные не свидетельствуют о повышении риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния или отека по сравнению со взрослыми.

Фармакокинетика

Актилиз быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется главным образом печенью (клиренс плазмы 550-680 мл/мин). Подходящий период полувыведения из плазмы t1/2 альфа составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут менее 10% исходного количества остается в плазме. Относительно остаточного количества в глубоких структурах был установлен 40-минутный период полувыведения.

Тромболитическое лечение при остром инфаркте миокарда

90-минутный (ускоренный) режим введения (см. способ применения и дозы) для пациентов, лечение которых можно начать в течение первых 6 часов после возникновения симптомов;

3-часовой режим введения (см. раздел «Способ применения и дозы») для пациентов, лечение которых можно начать в течение 6-12 часов после симптомов, при условии, что диагноз был четко подтвержден.

Тромболитическое лечение при острой распространенной тромбоэмболии легочной артерии с гемодинамической нестабильностью

По возможности диагноз должен быть подтвержден такими объективными средствами, как легочная ангиография, или таким неинвазивным вмешательством, как сканирование легких.

Тромболитическое лечение острого ишемического инсульта

Лечение необходимо начинать как можно раньше, в течение первых 4,5 часов после возникновения симптомов инсульта и после исключения внутричерепного кровоизлияния с помощью методов, предусматривающих визуальное наблюдение (таких как компьютерная томография или другой метод диагностики с визуализацией, позволяющий выявить наличие кровоизлияния). . Эффект лечения зависит от времени, прошедшего после возникновения симптомов инсульта до начала лечения; поэтому своевременное лечение увеличивает вероятность благоприятного исхода лечения.

В общем случае при применении по показаниям АКТИЛИЗЕ не назначают больным, имеющим гиперчувствительность к действующему веществу (альтеплазу), гентамицину (который используют при производстве препарата и может оставаться в следовом количестве) или какому-либо вспомогательному веществу.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой массивной легочной эмболии и остром ишемическом инсульте:

- значительные нарушения свертывания крови на данный момент или за последние полгода;

- известный геморрагический диатез;

- одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например натрия варфарина (см. раздел «Особенности применения»);

- выраженное или недавно перенесенное тяжелое или опасное кровотечение;

- наличие в анамнезе любого заболевания центральной нервной системы (такого как новообразование, аневризма, внутричерепное или спинномозговое хирургическое вмешательство);

- наличие в анамнезе или подозреваемое внутричерепное кровоизлияние;

- подозреваемое субарахноидальное кровоизлияние или состояние после субарахноидального кровоизлияния на фоне аневризмы;

- тяжелая форма неконтролируемой артериальной гипертензии;

- недавно перенесенные (менее 10 дней) травматический наружный массаж сердца при реанимации, роды, недавняя пункция кровеносных сосудов, которые не могут быть сдавлены (например пункция подключичной или яремной вены);

- тяжелые формы нарушений функций печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальную гипертензию (варикозное расширение вен пищевода) и гепатит в активной стадии;

– бактериальный эндокардит, перикардит;

- острый панкреатит;

- подтверждены язвенные желудочно-кишечные заболевания в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризма артерий, пороки развития артерий и вен;

- новообразование с повышенным риском кровотечения;

– значительная хирургическая операция или значительная травма за последние 3 месяца.

Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда :

– геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних четырех с половиной часов.

Дополнительные противопоказания при острой массивной легочной эмболии:

– геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения в анамнезе;

- ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака (TIA) в течение последних 6 месяцев, за исключением острого ишемического инсульта, произошедшего в течение последних четырех с половиной часов.

Дополнительные противопоказания при остром ишемическом инсульте :

- симптомы острой ишемии начались более чем за 4,5 часа до начала инфузии или время начала возникновения симптомов неизвестно или, возможно, более 4,5 часов (см. раздел «Фармакодинамика»);

- незначительный неврологический дефицит или быстрое облегчение симптомов в начале инфузии;

- тяжелый инсульт по клиническим оценкам (например, шкала тяжести инсультов NIHSS > 25) и/или определен с помощью надлежащих методов визуализации;

- судороги в начале инсульта;

- наличие предварительного инсульта за последние 3 месяца;

- сведения о внутричерепном кровотечении (ВЧК) по результатам компьютерной томографии;

- симптомы, имеющие отношение к субарахноидальному кровоизлиянию, даже если результаты компьютерной томографии находятся в пределах нормы;

- перенесенный инсульт в анамнезе на фоне сахарного диабета;

- введение гепарина в течение последних 48 часов, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) превышает верхний предел нормы в соответствии с лабораторными показателями;

- количество тромбоцитов составляет менее 100 000 / мм ^3;

- систолическое АД > 185 мм рт. ст. или диастолическое АД > 110 мм рт. ст., или активное медикаментозное вмешательство (внутривенное), необходимое для снижения артериального давления до этих пределов;

– уровень глюкозы в крови 400 мг/дл (> 22,2 ммоль).

Применение детям

Средство Актилизе противопоказано для лечения острого ишемического инсульта у детей до 16 лет (о применении детям в возрасте от 16 лет см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий

Официальные исследования по взаимодействию Актилизе с другими лекарственными средствами, которые обычно назначаются больным острым инфарктом миокарда, не проводились.

Препараты, влияющие на коагуляцию / функцию тромбоцитов

Риск кровоизлияния увеличивается при одновременном применении производных кумарина, пероральных антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов, нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов или действующих веществ, влияющих на коагуляцию (за 24 часа до, в течение или в первые 24 часа). Противопоказания»).

Ингибиторы АПФ

Сопутствующая терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) может увеличить риск развития анафилактической реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Отслеживаемость

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных препаратов торговое название и номер серии введенного продукта должны четко указываться в истории болезни.

Тромболитическое/фибринолитическое лечение требует надлежащего мониторинга. Актилиз должны назначать только врачи, имеющие опыт применения тромболитической терапии и имеющие необходимые средства для мониторинга проведения такой терапии. Как и во всех тромболитиках, при назначении Актилизе рекомендуется при любых обстоятельствах убедиться в наличии стандартной реанимационной аппаратуры и медикаментов.

Гиперчувствительность

Иммуноопосредованные реакции гиперчувствительности, ассоциированные с применением средства Актилизе, могут быть вызваны действующим веществом альтеплазой, гентамицином (остаточным количеством после процесса производства), любым из вспомогательных веществ или натуральным каучуком (производным латекса) из которого сделана пробка стеклянная. После лечения не наблюдалось образование стойких антител к рекомбинантному человеческому активатору плазминогена тканевого типа. Системный опыт повторного применения в Актилизе отсутствует.

Существует также риск развития реакций гиперчувствительности, опосредованных неиммунологическим механизмом.

Ангионевротический отек представляет собой наиболее распространенную реакцию гиперчувствительности, зарегистрированную при лечении средством Актилизе. Риск возникновения этой реакции может повышаться при применении по показанию острого ишемического инсульта и/или при одновременном применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты, получающие средство по любому зарегистрированному показанию, должны находиться под наблюдением развития ангионевротического отека в течение 24 часов после инфузии.

В случае тяжелой реакции гиперчувствительности (например ангионевротического отека) инфузию следует прекратить и немедленно начать соответствующее лечение. Оно может включать интубацию.

Кровоизлияния

Наиболее распространенным осложнением, возникающим во время терапии Актилизе, является кровотечение. Сопутствующая антикоагуляционная терапия с применением гепарина может способствовать кровотечению. Поскольку фибрин лизируется во время терапии Актилизом, могут возникнуть кровотечения в недавних местах введения. Таким образом, тромболитическая терапия требует особого контроля всех возможных мест кровотечения (в том числе после введения катетера, артериальной и венозной веносекции и введения иглы). Во время терапии Актилиз следует избегать применения негибких катетеров, внутримышечных инъекций и лишних процедур.

В случае развития потенциально опасного кровотечения, в частности, церебральной геморрагии, следует немедленно прекратить фибринолитическую терапию и сопутствующее применение гепарина. Обычно нет необходимости в замене факторов свертывания крови через короткий период полувыведения и минимальное влияние на системные факторы свертывания крови. Большинство пациентов, у которых отмечаются кровотечения, могут потребовать прекращения терапии тромболитическими и антикоагулянтными средствами, внутривенной инфузии и ручной регулировки давления, применяемого к пораженным сосудам. Следует рассмотреть возможность назначения протамина, если гепарин вводился в течение 4 ч до начала кровотечения. В исключительных случаях, когда пациент не реагирует на эти консервативные методы, возможно применение препаратов для переливания крови. Переливание криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов требует проведения повторных клинических и лабораторных оценок после каждого введения. При применении инфузии криопреципитата желательно добиться уровня фибриногена 1 г/л. Следует также рассмотреть возможность использования антифибринолитических препаратов.

Риск внутричерепного кровоизлияния повышается у пациентов пожилого возраста, поэтому для этих пациентов следует тщательно проводить оценку пользы/риска.

Как и в отношении всех тромболитиков, следует хорошо учесть необходимость применения терапии Актилизе с целью сбалансирования потенциального риска возникновения кровотечения и ожидаемой пользы в следующих условиях:

- недавняя внутримышечная инъекция или незначительные травмы, такие как биопсия, пункция магистральных сосудов (за исключением тех, которые не могут быть сдавлены, см. раздел «Противопоказания»), внешний массаж сердца при реанимации;

- состояния с повышенным риском кровоизлияния, не указанных в противопоказаниях.

Следует избегать применения негибких катетеров.

Пациенты, получающие пероральную терапию антикоагулянтами

Следует рассмотреть возможность лечения препаратом АКТИЛИЗЕ, если доза или время после приема последней дозы антикоагулянта обеспечивает маловероятную остаточную эффективность, что подтверждено результатами соответствующего(ых) теста(ов) антикоагуляционной активности указанного(ых) препарата(ов) и свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния на свертывающую систему крови (например, МНВ ≤ 1,3 для антагонистов витамина K или результаты другого(-ых) соответствующего(-ых) теста(-ов) для других пероральных антикоагулянтов находятся в пределах соответствующего верхнего предела нормы).

Детская популяция

В настоящее время данные по применению Актилизе детям ограничены.

Когда рассматривается возможность лечения острого ишемического инсульта АКТИЛИЗЕ в тщательно подобранной подгруппе детей в возрасте от 16 лет, следует тщательно взвесить пользу и риски для каждого отдельного пациента и обсудить возможность лечения с пациентом и его отцом/опекуном. Детей старше 16 лет следует лечить в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов после обследования с использованием соответствующих методов, чтобы исключить имитацию инсульта и подтвердить наличие артериальной окклюзии, соответствующей неврологическому дефициту (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром инфаркте миокарда и острой массивной тромбоэмболии легочной артерии

Не следует назначать АКТИЛИЗ в дозе выше 100 мг, поскольку это связано с усилением риска внутричерепного кровотечения.

Поэтому следует принимать особые меры, чтобы убедиться в том, что доза альтеплазы введена так, как указано в разделе «Способ применения и дозы».

Ожидаемый терапевтический эффект должен быть тщательно взвешен в отношении возможного риска для каждого конкретного пациента, особенно для пациентов, систолическое АД которых составляет > 160 мм рт. ст. (см. раздел «Противопоказания»), а также для пациентов пожилого возраста, когда риск внутримозгового кровоизлияния может увеличиваться. Учитывая, что терапевтическая польза у пациентов пожилого возраста также положительна, следует проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска.

Антагонисты гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa

Одновременное применение антагонистов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечений.

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром инфаркте миокарда

Аритмии. Коронарный тромболизис может привести к аритмии, связанной с реперфузией. Аритмии в результате реперфузии могут привести к остановке сердца и быть опасными для жизни и потребовать применения стандартных противоаритмических видов терапии.

Тромбоэмболия

Применение тромболитиков может повышать риск тромбоэмболических явлений у пациентов с тромбом левого отдела сердца, например митральным стенозом или фибрилляцией предсердий.

Дополнительные особенности применения и оговорки при остром ишемическом инсульте

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии. Для подтверждения показания к лечению в зависимости от обстоятельств могут быть рассмотрены дистанционные диагностические мероприятия (см. раздел «Показания»).

Внутримышечное кровоизлияние является важной побочной реакцией при лечении острого ишемического инсульта (до 15% пациентов без какого-либо увеличения общей смертности и без какого-либо соответствующего увеличения общей смертности и тяжелой инвалидности в сочетании, т. е. показатель по модифицированной шкале Ренкина [mRS] 5 ).

Пациенты с острым ишемическим инсультом, принимавшие АКТИЛИЗ, подвергаются значительно большему риску внутричерепного кровоизлияния, чем пациенты с другими показаниями, поскольку кровотечение возникает в основном в зоне инфаркта. Это, в частности, касается следующих случаев:

Все случаи, указанные в разделе «Противопоказания», и все состояния с высоким риском кровоизлияния; незначительные бессимптомные аневризмы церебральных сосудов.

Если время с момента развития симптомов инсульта увеличивается, то чистая клиническая польза снижается. Поэтому АКТИЛИЗ следует применять как можно раньше.

Пациенты, предварительно получавшие терапию ацетилсалициловой кислотой (АСК), относятся к группе более высокого риска возникновения внутримозгового кровоизлияния, особенно когда задерживается терапия АКТИЛИЗЕ.

По сравнению с младшими пациентами пациенты пожилого возраста (от 80 лет) могут иметь несколько хуже результат независимо от лечения. Кроме того, они чаще испытывают более тяжелые инсульты, которые связаны с более высоким абсолютным риском внутричерепного кровоизлияния после тромболизиса, по сравнению с пациентами с инсультом более легкой степени независимо от проведения тромболизиса. Хотя имеющиеся данные указывают на то, что чистая польза от использования АКТИЛИЗЕ у пациентов в возрасте от 80 лет меньше по сравнению с младшими пациентами, АКТИЛИЗЕ можно применять пациентам старше 80 лет с учетом индивидуальной оценки соотношения польза/риск (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует очень осторожно подходить к лечению пациентов пожилого возраста, учитывая как общее состояние здоровья, так и неврологический статус.

У пациентов, ранее перенесших инсульт (также см. раздел «Противопоказания») или имеющих неконтролируемый сахарный диабет, терапевтическая польза уменьшается, поэтому у этих пациентов соотношение польза/риск считается менее благоприятным, но все еще положительным.

У пациентов с инсультом легкой степени риски преобладают ожидаемую пользу (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с тяжелым инсультом относятся к группе большего риска внутричерепного кровоизлияния и смерти и не должны получать лечение средством АКТИЛИЗЕ (см. «Противопоказания»).

Пациенты с массивными инфарктами имеют больший риск осложнений, включая тяжелое кровоизлияние и смерть. У таких пациентов следует тщательно взвешивать соотношение польза/риск.

При инсульте вероятность положительного результата лечения снижается с увеличением времени от возникновения симптомов до начала терапии, возрастом, увеличением степени тяжести инсульта и повышением уровня глюкозы в крови при госпитализации, тогда как вероятность серьезной инвалидности и смерти или внутричерепных кровотечений увеличивается независимо от лечения.

Лечение следует начинать не позднее чем через 4.5 часа после возникновения симптомов из-за неблагоприятного соотношения пользы и риска преимущественно на основе следующих соображений:

· вероятность положительного результата лечения снижается со временем;

· показатели смертности увеличиваются, в частности, среди пациентов, ранее получавших терапию ацетилсалициловой кислотой;

· повышается риск симптоматического кровоизлияния.

Мониторинг АД

Необходим мониторинг артериального давления (АД) при проведении терапии и в течение ближайших 24 часов; рекомендуется внутривенная антигипертензивная терапия, если систолическое АД > 180 мм рт. ст. или диастолическое АД > 105 мм рт. ст.

Другие особые оговорки

Реперфузия ишемического участка может вызвать отек мозга в зоне инфаркта.

Из-за повышенного риска кровоизлияния ингибиторами агрегации тромбоцитов не следует начинать в течение первых 24 часов после тромболизиса с помощью альтеплазы.

Беременность . Количество данных о применении Актилизе в период беременности ограничено. Доклинические исследования применения альтеплазы в дозах выше, чем применены человеку, показывали влияние на плод и/или эмбриотоксичность, вторичную к известной фармакологической активности препарата. Альтеплаза не считается тератогенной. В случае острых заболеваний, угрожающих жизни, следует оценить пользу в отношении потенциального риска.

Кормление грудью . Неизвестно, проникает ли альтеплаза в грудное молоко.

Фертильность . Клинические данные о влиянии АКТИЛИЗА на фертильность отсутствуют. Доклинические исследования показали отсутствие нежелательного влияния на фертильность.

Данные отсутствуют.

Актилиз следует применять как можно раньше после возникновения симптомов заболевания. Соблюдают следующие рекомендации по дозировке.

Острый инфаркт миокарда

Дозировка

А) 90-минутный (ускоренный) режим введения больных с острым инфарктом миокарда, лечение которых можно начать в течение 6 часов после возникновения симптомов.

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг

Для пациентов с массой тела

b) 3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых может начаться в течение 6–12 ч после симптомов.

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг

Пациенты с массой тела

Вспомогательная терапия.

Антитромботическая сопутствующая терапия рекомендуется в соответствии с действующими международными рекомендациями по лечению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента SТ.

Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе Инструкции по применению.

Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии

Дозировка

Пациенты с массой тела ≥ 65 кг

Общую дозу 100 мг следует ввести в течение 2 часов. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме:

У пациентов с массой тела 65 кг

Вспомогательная терапия.

После применения Актилизе следует начать (или продолжить) лечение гепарином, когда значение АЧТВ является меньше двойного верхнего предела нормы. Инфузию следует регулировать в соответствии с АЧТВ в пределах 50-70 секунд (в 1,5-2,5 раза больше исходного уровня).

Восстановленный раствор немедленно вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе Инструкции по применению.

Острый ишемический инсульт

Терапию может проводить только врач, прошедший специальную подготовку и имеющий опыт работы в неврологии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Терапию следует начать как можно раньше в течение первых 4,5 (четырех с половиной) часов после симптомов (см. Особенности применения). Спустя более 4,5 часов после развития симптомов инсульта существует негативное соотношение польза/риск, связанное с приемом АКТИЛИЗЕ, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дозировка

Рекомендованная доза составляет 0,9 мг альтеплазы/кг МТ (максимум 90 мг). Сначала вводят 10% от общей дозы в форме внутривенного болюса, далее остальная общая доза ─ немедленно в форме внутривенной инфузии в течение 60 мин.

ТАБЛИЦА ДОЗ ПРИ ОСТРОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

*Вводится в концентрации 1 мг/мл в течение 60 мин как внутривенная непрерывная инфузия.

Вспомогательная терапия.

Безопасность и эффективность приведенного выше режима с сопутствующим применением гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты в первые 24 ч после возникновения симптомов, в достаточной степени не исследовались. Поэтому в первые 24 ч после терапии Актилизе при ишемическом инсульте следует избегать назначения гепарина или ингибиторов агрегации тромбоцитов, например ацетилсалициловой кислоты внутривенно, из-за повышенного риска кровотечения. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например, для предотвращения тромбоза глубоких вен), доза не должна превышать 10 000 МЕ/сут подкожно.

Восстановленный немедленный раствор вводят внутривенно.

Флаконы альтеплазы по 2 мг не используются при этом показании. Инструкции по восстановлению/вводу см. в разделе Инструкции по применению.

Инструкции по применению.

Правила приготовления раствора приведены ниже.

Для разбавления с получением раствора с конечной концентрацией 1 мг альтеплазы на 1 мл необходимо ввести полное содержание добавляемого растворителя во флакон с порошком АКТИЛИЗЕ.

Для разведения с получением окончательной концентрации 2 мг альтеплазы на 1 мл необходимо использовать только половину содержания растворителя (см. таблицу ниже).

В этих случаях для переноса необходимого количества растворителя во флакон с порошком АКТИЛИЗ следует всегда использовать шприц.

В асептических условиях содержимое флакона с порошком для инфузий (50 мг) растворить в воде для инъекций до достижения концентрации 1 мг альтеплазы/мл или 2 мг альтеплазы/мл согласно таблице.

Полученный раствор следует вводить внутривенно. Полученный раствор с концентрацией

1 мг/мл можно в дальнейшем развести в стерильном физиологическом растворе 0,9% (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы/мл, поскольку помутнение восстановленного раствора не может быть исключено. Последующее разведение восстановленного раствора 1 мг/мл стерильной водой для инъекций или использование инфузионных углеводных растворов, например декстрозы, не рекомендуется из-за увеличения помутнения восстановленного раствора. АКТИЛИЗ не следует смешивать с другими лекарственными средствами в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).

Дополнительные практические инструкции по приготовлению и применению см. в разделе "Несовместимость".

Разбавленный раствор предназначен для одноразового применения. Любой неиспользованный раствор следует уничтожить.

При приготовлении препарата из соответствующего количества порошка и растворителя смесь необходимо слегка перемешать до полного растворения. Чтобы предотвратить образование пены, следует избегать интенсивного перемешивания.

Готовый препарат имеет вид прозрачного бесцветного или бледно-желтого раствора. Перед введением препарат необходимо визуально проверить на наличие частиц и цветовых изменений.

Дети .

Опыт применения лекарственного средства Актилизе детям ограничен. АКТИЛИЗЕ противопоказан для лечения острого ишемического инсульта у детей младше 16 лет (см. раздел «Противопоказания»). Доза для лечения острого ишемического инсульта у детей 16-17 лет соответствует дозе для взрослых (см. раздел «Особенности применения» для получения рекомендаций по методам предварительной визуализации). По другим показаниям применение препарата детям (до 18 лет) противопоказано.

Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии

Клинические данные по применению АКТИЛИЗЕ детям при лечении острой массивной тромбоэмболии легочной артерии отсутствуют.

Инфаркт миокарда

Клинические данные по применению Актилизе детям при лечении инфаркта миокарда отсутствуют.

Симптомы

При превышении максимальной рекомендуемой дозы увеличивается риск внутричерепного кровотечения.

Несмотря на относительную фибриновую специфичность после передозировки возможно клинически достоверное снижение фибриногена и других компонентов коагуляции крови.

Лечение

В большинстве случаев достаточно дождаться физиологической регенерации этих факторов после завершения терапии Актилизом. Однако, если возникает тяжелое кровотечение, рекомендуется инфузия свежезамороженной плазмы, а при необходимости можно назначить синтетические антифибринолитики.

Приведенные ниже побочные реакции классифицируются по частоте возникновения (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Кроме внутричерепного кровоизлияния как побочной реакции при инсульте и реперфузионной аритмии как побочной реакции при инфаркте миокарда, нет клинических оснований предусматривать качественные и количественные отличия в спектре побочных реакций препарата АКТИЛИЗЕ в случае его применения при легочной эмболии и остром.

Побочные реакции при остром инфаркте миокарда, острой массивной тромбоэмболии легочной артерии и остром ишемическом инсульте.

*См. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

**Как и в случае применения других тромболитических средств, нижеперечисленные реакции отмечались как следствие инфаркта миокарда и/или приема тромболитических средств.

Эти заболевания сердца могут привести к опасным для жизни больного последствиям, а также к смерти.

***Эти побочные реакции наблюдались во время постмаркетингового применения лекарственного средства. С вероятностью 95% их частота не превышает «редко», но может быть ниже. Точная оценка частоты невозможна так как не было побочной реакции на лекарственное средство в базе данных клинического испытания с участием 8299 пациентов.

Смерть и необратимая потеря трудоспособности наблюдались у пациентов, у которых отмечался инсульт (включая внутричерепное кровоизлияние) и другие серьезные случаи кровотечения.

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Очень важно сообщать о подозрении на побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность постоянного мониторинга соотношения пользы/риска применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о каких-либо подозрениях на побочные реакции через национальную систему отчетности.

3 года.

Готовый раствор может храниться при 2-8 С в течение 24 ч или в течение 8 ч при температуре не выше 25 С.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Полученный раствор можно в дальнейшем развести в стерильном физиологическом растворе 0,9% (9 мг/мл) для инъекций до получения минимальной концентрации 0,2 мг альтеплазы на 1 мл.

Полученный раствор не рекомендуется разводить в воде для инъекций или в растворах для инфузий на основе углеводов, например декстрозы, из-за возможной мутности разбавленного раствора.

АКТИЛИЗ не следует смешивать с другими лекарственными средствами ни во флаконе для инфузий, ни в общей системе для внутривенного введения (даже с гепарином).

Лиофилизат для раствора для инфузий, по 50 мг во флаконе №1 в комплекте с растворителем по 50 мл во флаконе №1.

По рецепту.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия.

Адрес

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия.